身份不明的发言人
Chen Schor（总裁兼首席执行官）
身份不明的参会者
Emily Bodnar（H.C. Wainwright & Co., LLC）
大家好。感谢大家参加HC Wainwright第27届年度全球投资会议。我叫Emily Bodnar，是H.C. Wainwright的股票研究分析师。我很高兴介绍我们的下一位演讲者，Ken Shore，他是Adicet Bio的总裁兼首席执行官。
感谢Wainwright团队的邀请。我是Ken Shore，Adiset的总裁兼首席执行官，很高兴今天能和大家在一起。Adisat被认为是开发用于自身免疫性疾病和癌症的现成γδ1 CAR-T细胞疗法的领导者。这是我们的前瞻性声明。我想你们过去已经见过类似的声明了。我将跳到下一张幻灯片。我们的平台已经过临床验证。在肿瘤学的临床研究中，从非霍奇金淋巴瘤（NHL）开始，我们已经展示了明确的概念验证，具有相当高的完全缓解（CR）率和总体缓解率。
我们的平台是完全现成的。没有移植物抗宿主病。我们看到的暴露量很强劲，在安全性方面与自体CAR-T非常一致，γδ1 CAR-T细胞与αβ策略（如αβ T细胞）甚至B细胞特异性疗法相比，具有更有利的安全性，因为它们的细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）更少，且严重程度更低。关于γδ T细胞的一个独特之处——我们专注于γδ1 T细胞——是这些细胞具有组织归巢性，即它们会迁移到组织中，正如我们所知，这在自身免疫性疾病领域非常重要，稍后在演示中我们会看到。
我们的主要项目是ADI001，我们正在为六种不同的自身免疫性适应症开发ADI001。目前处于1期阶段。我们预计在今年下半年报告临床数据。鉴于我们在肿瘤学方面的临床经验——我们看到了CD19阳性B细胞的完全耗竭，无论是在血液中，更重要的是在淋巴结中——我们对这个项目的潜力感到非常鼓舞。并且我们看到了有利的安全性。我们的下一个项目是实体瘤领域，针对PSMA（前列腺特异性膜抗原）。我们在这个项目中添加了基因编辑以及增强技术。
我们将在不久的将来能够更多地谈论这个项目。但你们将会看到的是针对前列腺癌患者的增强效力和提供多种抗肿瘤活性机制的能力。这是我们管线的概览。我们大约在一年前开始入组患者。我们首先入组的是狼疮性肾炎患者，然后是系统性红斑狼疮（SLE）患者，最近我们开始少量入组系统性硬化症患者，并且试验正在为其他适应症（如肌炎、僵人综合征以及ANCA相关性血管炎）开放入组。今天我们将重点关注狼疮性肾炎，因为在我们开始这项研究时入组的大多数患者是狼疮性肾炎患者，然后是一些系统性红斑狼疮患者。
由于我们的临床数据将在今年下半年公布，将注意力集中在狼疮性肾炎上可能是合理的。我很幸运能有一个优秀的高管团队。我们每个人在各自的职能领域都有十多年甚至数十年的经验，并且我们合作得非常、非常好。很好。这是我们从ADI001在NHL患者中的临床研究中获得的一些关键经验总结。在药代动力学（PK）方面，我们看到了相当强劲的PK暴露量，与我之前提到的自体αβ CAR-T相当，完全耗竭。尽管ADI001靶向CD20，但我们实际上一直在测量血液和淋巴结中的CD19，并且我们看到血液和淋巴结中的CD19 B细胞都被完全耗竭。还有文献表明，像奥滨尤妥珠单抗这样的CD20策略会完全耗竭外周血中的B细胞谱系，包括浆母细胞，现成可用，无移植物抗宿主病，无需白细胞分离术，与类似情况下的自体细胞疗法相比，具有非常有利的安全性。
因此，鉴于这种安全性，其潜力在于最终能够进入社区医疗环境，为更多自身免疫性疾病患者提供这种疗法。这可能是本次演示中最重要的两张幻灯片之一。我快速讲一下左侧的第一张图，我们看到的是CAR-T和抗体策略在血液中的差异。顺便说一下，无论是靶向CD19还是CD20，CAR-T和抗体都会完全耗竭血液中的CD19或CD20。差异在于组织中。我们知道抗体疗法尚未报告无治疗缓解，你们可以看到在这个案例中（利妥昔单抗），我相信其他抗体疗法也显示出，它们并没有真正耗竭淋巴结中的CD19阳性B细胞或CD20阳性B细胞。
CAR-T会耗竭淋巴结中的CD19阳性B细胞，并与相当强劲的活性相关。因此，真正重要的似乎是淋巴结中B细胞谱系的耗竭。中间你可以看到γδ1 T细胞的优势。这里我们比较了axi-cel在淋巴结中的CAR-T暴露量（20,000至60,000个细胞/百万），而ADI001在淋巴结中的暴露量在250,000至近500,000个细胞/百万之间。
因此，我们的CAR-T细胞向淋巴结的迁移非常强劲。第三张图，你可以看到淋巴结中的实际耗竭情况。有一个筛选活检，你可以看到绿色的CD19阳性B细胞，而在第10天的活检中，淋巴结中的CD19 B细胞完全耗竭。因此，我们知道这对于CAR-T在自身免疫性疾病患者中显示临床活性甚至持久临床活性至关重要。自身免疫性疾病的未满足医疗需求巨大。患者正在服用免疫抑制剂，有时是高剂量类固醇。但无治疗缓解非常、非常罕见。
疾病 flare 很常见，反映了患者持续的疾病活动度，本质上是对他们器官的持续损害，这导致早期死亡。狼疮性肾炎或系统性红斑狼疮患者的平均死亡年龄约为55岁。他们主要死于肾脏疾病（如果是狼疮性肾炎患者，约占患者的40%），或心血管疾病（由于心血管系统的持续损害），或感染。根据你阅读的文献，5%至25%的死亡率是由感染引起的。因为他们有时已经服用免疫抑制剂和类固醇二十年甚至三十年了。
因此，未满足的医疗需求非常显著。这些慢性疗法的副作用相当严重。无论是感染、患者因类固醇导致的骨折、糖尿病，都会严重影响生活质量。许多患者无法工作。他们经历疲劳、焦虑、疼痛以及许多其他生活质量问题，不幸的是，他们深受其苦。因此，未满足的医疗需求非常高。如果有一种具有良好安全性的一次性疗法能够带来无治疗缓解，那对这些患者来说将是非常了不起的。
那么，我们希望从ADI001看到的目标产品特性是什么？在狼疮性肾炎和系统性红斑狼疮的疗效方面，我们希望看到与公司赞助的自体CD19 αβ CAR-T所观察到的疗效相似。在安全性方面，希望比αβ T细胞更好。我们在肿瘤学中已经看到了这一点。我们希望这也能转化到自身免疫性疾病中，因为这样我们就可以在门诊环境中给药，并让更多患者获得这种治疗。非常简单的给药方式，现成可用，无需白细胞分离术，一次性治疗。在免疫重置方面，我们希望看到与自体CD19 CAR-T相似的免疫重置，从根本上让这些患者摆脱这些免疫抑制剂，并将类固醇剂量减少到药理学水平以下或完全停用。
这是我们希望看到的αβ T细胞与ADI001之间的差异总结。我已经提到了大部分内容，所以我可能会跳过。我只想提一下安全性方面，一些自体细胞疗法观察到的主要是3级及以上的ICANS，这确实需要在医院进行管理。你永远不知道哪个患者可能会出现高级别ICANS。因此，如果不在医院给药，你最好离医院很近。而γδ1 T细胞，我们看到了更好的安全性，因此有可能在门诊使用。
我们的临床研究设计相当标准。有四个组。一个组是狼疮性肾炎和系统性红斑狼疮，第二个组是系统性硬化症，然后是肌炎、僵人综合征和ANCA相关性血管炎组。我们开始使用与其他自身免疫性疾病领域的自体细胞治疗公司一致的标准预处理，然后观察28天的剂量限制性毒性（DLT）窗口，并随时间报告疗效。主要终点本质上是疗效，然后是次要和探索性终点。左侧是药效学终点，包括B细胞耗竭的动态变化、B细胞的重建。
我们是否看到免疫重置以及其他一些药效学指标。但我认为这些是最重要的，然后疗效取决于疾病。因此，在狼疮性肾炎中是完全缓解（CR）或部分缓解（PR），在系统性红斑狼疮中是SLEDAI评分。基于我们对竞争格局的理解，这是我们希望在研究中看到的结果。所以，这可能是本演示文稿中最重要的幻灯片之一。第一，良好的安全性，希望没有3级及以上的CRS或ICANS，这意味着我们可以在门诊环境中给药并使其可用。
这将是第一点。第二，我们希望实现疾病缓解或阻止疾病进展，表现为SLEDAI评分的持续下降。第三，我们希望看到狼疮性肾炎患者的肾功能得到维持或改善。最近几家报告数据的公司定义了疗效阈值。监管机构在狼疮性肾炎中希望看到的实际上相当明确。我将简要描述一项狼疮性肾炎患者的单臂临床研究设计，终点是6个月时的完全缓解率（CR），如果达到40%或以上，将满足监管机构的阈值。
因此，希望我们能看到40%及以上的CR率。如果我们能做到，那听起来就足以满足监管机构对单臂小型临床研究的要求。我们将分析治疗后的药效学，希望看到支持ADI001作为一次性疗法的免疫重置。我们将监测患者在接受ADI001后服用的药物。我们希望看到慢性免疫抑制剂的停用，以及皮质类固醇的停用或减少到药理学水平以下，最后一点显然是现成可用，无需白细胞分离术。
但如果我们能够实现这一点，那么我们就有可能在门诊环境中给药。无需白细胞分离术，耐受性良好，疗效达到单臂小型临床研究的标准。监管机构定义的狼疮性肾炎终点本质上是狼疮性肾炎的完全缓解。完全缓解的定义包括两个关键组成部分。一个是尿蛋白/肌酐比值（UPCR）低于0.5或0.5及以下，以及正常或稳定的估算肾小球滤过率（eGFR）。狼疮性肾炎终点的好处是高度客观。在系统性红斑狼疮中，我描述的这两个终点是监管机构普遍同意的单臂关键临床研究的终点，无论是狼疮性肾炎的完全缓解率至少40%，还是系统性红斑狼疮的DORIS缓解。
DORIS缓解由四个关键组成部分构成。其中之一是SLEDAI-2K，这相当主观。另一个是医生整体评估，这高度主观。如你所见，低剂量类固醇（5mg或以下）和稳定剂量的免疫抑制剂。当我们查看其他公司的数据时，我们通常关注公司赞助的数据，而不一定是研究者发起的试验（ISTs）或单中心IND，因为特别是对于DORIS和SLEDAI，这些会高度主观。因此，让我们看看几家高度可信的公司报告的数据。这些是在最近的会议上报告的。
在左侧，我们可以看到BMS的数据。你可以看到SLEDAI评分有相当不错的下降。有三名患者的SLEDAI评分降至8或4。这些患者患有狼疮性肾炎，并且有持续性蛋白尿。通常，蛋白尿需要更长时间才能解决，因为肾脏中有渗漏的肾单位。你要么能解决它，要么不能，但解决它需要更多时间。诺华（Novartis）拥有最全面的数据集，有21名患者。其中大多数是狼疮性肾炎患者，你可以看到SLEDAI评分随时间有非常好的下降。
Autolus也报告了6名患者的数据。他们在这些患者中看到了50%的CR率。Autolus在6名患者后进入了一项针对30名狼疮性肾炎（LN）患者的单臂关键研究，他们需要达到40%的CR率，我们希望他们能成功。BMS基于这些数据也进入了一项针对90名系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎患者的关键研究，终点我认为是6个月时的DORIS缓解。Ovaries基于这些数据也进入了狼疮性肾炎的临床研究。Caballata也有相关数据。
诺华实际上将数据分为狼疮性肾炎患者和系统性红斑狼疮患者。你可以看到蓝色的是系统性红斑狼疮患者，SLEDAI评分有很好的下降。绿色的是狼疮性肾炎患者，他们的蛋白尿更持续，随着时间缓慢解决。在右侧，你可以看到开始时有约75%的患者有蛋白尿，6个月后约为50%，12个月后约为37%。因此，在6至12个月期间，蛋白尿减少了30%至50%。
这就是为什么有多个数据点支持狼疮性肾炎40%的CR率，以支持单臂研究。（技术问题）能把幻灯片往上移一下吗？好的，完美。这是已报告数据的总结。实际上，诺华和BMS没有披露具体的完全缓解率。Autolus报告了50%，Caballata只有3名患者，其中1名有效。归根结底，对于监管机构来说，40%的CR率足以支持单臂研究。一些自体细胞疗法的关键问题是CRS和ICANS。一些公司经历了3级及以上的ICANS，这确实需要住院治疗。希望我们能看到更有利的安全性，这将有助于在门诊环境中给药。
因此，如果我们能够展示更好的安全性、无需白细胞分离术、现成的疗法、完全的B细胞耗竭和免疫重置，导致狼疮性肾炎患者至少40%的CR率，那么你可以看到我们开始时的潜力是相当显著的。40%的系统性红斑狼疮患者患有狼疮性肾炎。我们从那里开始。我们现在正在收集系统性红斑狼疮的数据。我们预计在第一次数据发布中会有一些系统性红斑狼疮患者。我们开始给系统性硬化症患者给药。我们预计明年可能会有系统性硬化症的更新。
然后我们会慢慢给其他患者群体给药。因此，我们对这种疗法在美美国和美国以外患者中的潜力感到非常乐观。这是我们未来里程碑的概览。我们确实期望在今年下半年很快有关于狼疮性肾炎和系统性红斑狼疮项目的重要更新。然后在2026年，会有针对不同适应症（狼疮性肾炎和系统性红斑狼疮、系统性硬化症，可能还有其他）的多个更新。我们今天没有重点介绍前列腺癌的肿瘤学项目，但我们对这个项目感到非常、非常兴奋。
我们预计在明年初提交IND并开始临床开发，并预计在明年下半年某个时候获得该项目的临床数据。再次感谢大家的关注，我们很乐意回答任何问题。
谢谢大家。谢谢Ken。感谢你的时间，祝会议其余部分顺利。感谢你的精彩演讲。CAR-T用于实体瘤的瓶颈是所谓的“冷肿瘤”。因此，淋巴细胞——无论你在上面放置什么受体，即使是最好的受体——如果它不能穿透肿瘤，就毫无用处。你计划如何将你出色的CAR-T与必要的“开门器”结合起来？否则，你就像在街上部署了很多警察，但他们无法穿透恐怖分子所在的摩天大楼。
是的，这个类比很棒。这是一个很好的问题，必须说。四年来，我们一直专注于如何增强γδ1 T细胞在实体瘤中的活性。我提到过，我们在肾细胞癌（RCC）项目中取得了合理的数据。20%的总体缓解率，肿瘤内良好的穿透性，非常好的安全性。但我们决定将投资更集中在我们的下一个产品上。原因有几个。其中一个原因正是你提到的。因此，一旦我们分享更多关于PSMA项目的数据，你会看到目标之一。
两个关键目标之一正是为了解决你提到的担忧。我们通过引入到细胞中的某种附加技术实现了这一点。