身份不明的发言人
Sabeen Mekan（高级副总裁，临床开发）
身份不明的参会者
Li Watsek（Cantor）
Sam。大家早上好。欢迎参加我们与Zymeworks的会议。我是Lee Watsek，是Kinter的生物技术分析师。今天非常荣幸邀请到Sabine与我们交流公司情况。那么，也许我会把话筒交给您，给我们一个快速的概述。
当然。首先，感谢邀请我来到这里。很高兴今天在纽约与大家相聚。就概述而言，我想我可以先介绍一下我的背景。我在Zymeworks已经工作了五到六个月，在这里真的很令人兴奋。我非常喜欢公司的节奏和产品管线。我认为作为一家小型生物技术公司，我们处于一个独特的位置，拥有两个非常不同的平台，用于ADC以及多特异性抗体，我们喜欢称之为多特异性。
我们专注于抗体，但可以以多种不同方式使用它们，例如用于T细胞接合剂。但我们也有双特异性双位点抗体，我们将其用作抗体本身，如zanidatamab。我们在ADC中使用了它们作为我们T细胞接合剂平台的基础。所以，在Zymeworks的时光非常非常令人兴奋。公司资金充足。希望我们预计将从我们的资产zanidatamab的三期试验中获得一些近期结果，该资产已授权给Jazz，但我们仍保留其财务利益，并且与管理层一起。
我喜欢管理层的经验和背景。所以，我对加入Zymeworks感到非常兴奋。
好的，太好了。当然，令人兴奋的是我们即将在今年晚些时候迎来大型三期试验。我们稍后会详细讨论。也许只是提一下本周早些时候的消息，你们停止了ZW171。那是间皮素T细胞接合剂。想知道您是否能分享一些背景信息。
正如您所提到的，ZW171是一种间皮素T细胞接合剂。它是一种靶向间皮素的药物，历史上这是一个相当具有挑战性的靶点。我认为这也很令人兴奋，因为间皮素在多种实体瘤中表达非常高，包括一些冷肿瘤，这些是T细胞接合剂高度关注的领域，特别是在实体瘤中。但作为挑战，我认为那里有几个挑战。我作为科学家和临床医生，意思是间皮素在正常组织中有相当多的表达，靶向肿瘤 versus 正常组织一直是一个挑战，不仅对我们，对我们之前的许多竞争对手也是如此。
采用我们的格式，我们采用了一种2x1格式进行T细胞接合，我们采用了低亲和力CD3，更倾向于靶向肿瘤组织而非正常组织。对于T细胞接合剂，我认为我们能够完成几个剂量递增周期。所以我们在那里学到了很多东西。只是当我们完成剂量递增时，我们看到了一些与间皮素作为靶点相关的毒性，这是我们预期的。但不幸的是，它比我们预期的要高一些。
我仍然认为这是可以管理的。在某种程度上是可以管理的，尽管需要管理。另一件事是， internally 我们对每种药物都设定了非常高的目标标准。原因是我们的产品管线相当广泛，我们真的希望优先考虑具有最佳潜力的资产。鉴于在那些递增结束时，我们认为作为单药，ZW171没有达到那个目标。因此，这是一个艰难的决定，也是一个不幸的决定，因为我们在某种程度上仍然相信间皮素，可以在不同的患者群体和不同的方式中推进，可能通过组合疗法。
但我认为在这一点上，我们认为这不是我们要做的事情。我们宁愿将我们的资本和资源用于我们更感兴趣的其他事情。我们感兴趣的事情之一是将我们的三特异性T细胞接合剂推进到临床。我们计划按照我们的指导在明年初这样做。所以这是我们非常关注的事情。它是一个DLL3靶点，这是一个更干净的靶点。我会说，在小细胞肺癌中已经相当成熟。并且它也验证了我们的三特异性T细胞平台。
我的意思是，我们。所以我认为从ZW171项目中学到了很多东西。首先，作为T细胞接合剂，我们能够在不到一年的时间内完成剂量递增，我认为这很棒，因为一些公司花费的时间要长得多。我们在制剂方面进行了皮下注射与静脉注射的工作，阶梯式给药，并且我们在这些肿瘤类型上获得了许多研究者的兴趣，这些可以轻松转化为我们正在开发的其他T细胞接合剂或ADC。所以总的来说，我的意思是，我们希望有更好的结果，但我们很高兴能快速决定我们的产品组合并继续前进。
是的，我认为你们拥有一个可以生成很多分子的伟大平台，这很棒。而且我认为，你们对产品组合采取非常自律的方法，当然设定了非常高的标准，这也是非常积极的。所以这很好。也许回到Zanny的三期数据，将在今年晚些时候公布。这当然是许多投资者最关心的事情。正如Cole，你们分享了一些更新的数据，看起来当然非常引人注目。但是，当我们考虑从一个小型的二期试验转化到一个大型的全球三期试验时，我们应该如何考虑PFS，它应该看起来如何，也许谈谈二期和三期之间的差异？是什么让您相信PFS会朝着正确的方向发展？
所以，我的意思是，首先，Jazz在ASCO上公布的二期数据非常令人兴奋。我的意思是，我们在该试验中观察到的HER2阳性患者的PFS非常令人兴奋。它接近15个月左右。这远高于我们在这种情况下看到的其他药物。所以这给了我们很大的信心，因为它不仅仅是比标准护理多一点。这是一个显著的飞跃。我认为这本身，即使三期试验由于人群的多样性而略有不同，仍然让我们相信该试验很可能能够击败标准护理。
虽然显然我们还不知道结果。我的意思是，回顾标准护理的PFS，从toga试验到keynote 811，在这个领域有很多先例。所以我们很清楚标准护理PFS在中位数和Kaplan Meier曲线方面应该能提供什么。有了这些结果，我们相当有信心我们应该能够为Xany取得很好的结果。显然。我想补充的另一件事是，在那个二期试验中，人群较小，但我们仍在学习如何联合使用Xanadatamab，特别是在腹泻管理方面。
我认为进入三期，许多研究者有机会学习并受益，并且那些措施，如预防性用药，已经被采用。
好的，所以我猜您的意思是，在三期试验中，鉴于可能更好地管理腹泻，我们应该能够让患者使用zany更长时间，也许剂量暴露应该更好。
这正是我们所希望和预测的。显然，数据必须展现出来。
所以我知道关于这个PFS数据读出的时间，我认为Jazz可能推迟了很多，也许一年左右。您对此有何看法？我认为，一种观点是这当然是积极的，只是鉴于我们对对照PFS应该是什么有很好的理解，鉴于您刚刚提到的一些研究，以及事件率可能比最初预测的要慢一点的事实，这对... 这是正确的看法吗？
那是我们所希望的，也是我们所认为的。但显然我们不知道这里到底发生了什么，因为就像jazz一样，我们对事件的发生是盲态的。但是知道了，知道了PFS的情况，就像您说的，并且也知道这个试验在过去18个月已经完全入组，所以我们在等待事件率，我认为我们相当有信心，这很有可能是来自于事件没有发生，患者情况良好。
好的。所以我假设在这一点上，Jazz应该对事件率有很好的了解。所以第四季度的预测应该相当可靠。
我的意思是，我希望如此。而且事实是，我们几乎就在第四季度了，所以他们应该非常接近了。所以我认为我们应该期待数据在今年年底前很快公布。
好的。所以我知道三期试验包括了无论PD-L1状态如何的患者。但是，鉴于在一线治疗中，我认为，化疗加PD1在PD-L1阳性的情况下被批准。所以当您考虑这个数据读出时，您认为需要展示什么才能获得一个全面的商业标签？
所以，我的意思是，这个试验无论PD-L1表达如何，我认为这个试验主要是在HER2阳性人群中。我们相信HER2是HER2阳性人群的驱动因素，无论PD-L1表达如何。我认为数据将证明这一点。现在，话虽如此，我确实认为有些患者将从添加检查点抑制剂中受益。现在，具体是哪些患者，我认为试验数据将显示。这就是为什么我认为即使除了顶线数据之外，数据的进一步分析也将很重要，从某种意义上说，我认为对于GI社区，特别是对于胃食管癌。
这个试验设计的结构非常有效，因为它给了他们，给了你HER2背景下所有PD-L1表达的广度。这是我们在临床试验环境中没有见过的。所以我认为监管机构和所有其他人，一旦我们看到数据，我们应该能够看到在两个治疗组中通过各种截断值PD-L1阳性的患者数量，并能够定性地看到差异，然后看看哪些患者从添加检查点抑制剂中受益。
好的，所以显然Xany现在在jazz手中，但你们仍然持有，你知道，这个分子的重大经济利益。也许给我们介绍一下，你知道，如果这个试验是积极的，那对zymeworks会产生什么样的经济影响？
所以在zymeworks，我们正在研究这个模型，首先，甚至在GEA数据读出之前，我认为我们有相当健康的现金跑道可以支撑到2027年。随着GEA数据的读出，假设它是阳性的，我们预计从Jazz以及从B1获得可观的版权费。我们不要忘记这一点。但对Jazz更重要的是，我们有监管里程碑，我们有商业里程碑，以及我们内置的基于销售额百分比的版权费。我们没有就每个适应症的具体金额给出指导，但对于GEA数据，我们有相当大一部分监管里程碑。
原因是这个。那是因为这个试验在JAZ交易时已经开始了。但总的来说，就监管和所有里程碑而言，正如你所见，Zani正在成为Jazz的一项伟大资产，他们正在GEA和其他几个适应症中开发它。所以我认为这对我们来说也真的很有帮助，因为我们看到我们在这个资产中的财务利益以及Zymeworks作为一家公司的进一步发展。我的意思是，我们在部署现金的地方非常自律。无论如何，我们一直如此。
我们的计划是未来继续这样做。我认为通过这个模型以及我们将从其他分子（如J&J的klk）可能获得的其他版权费，我们将继续这种自律的方法，我们将把资产开发到我们能达到的最佳点，直到我们能与其他公司建立合作伙伴关系，这些公司实际上可以帮助我们比我们自己更快、更远地推进这些资产。
好的。我认为令人鼓舞的是，看到Jazz也在进行，例如，乳腺癌试验。所以那对Zani来说也可能是巨大的机会。也许继续讨论产品管线。正如您提到的，你们有一个伟大的，你知道，建立在抗体工程基础上的平台。但我们现在看到的，当然，对于许多投资者来说，只是试图了解来自中国的竞争。我们看到很多公司，有些在开发ADC，双特异性，多特异性，你知道，抗体。
所以对我们和投资者来说，理解差异化和如何保持竞争力是具有挑战性的？
嗯，首先，我的意思是，我们必须始终保持竞争力，因为我们总是希望开发对患者有意义、能为患者带来价值的资产。然后如果那发生了，我们也能为我们的公司和股东带来价值。所以来自IBC的竞争是健康的，因为它。我认为它让我们保持警觉，思考得更深入，更加差异化，更具竞争力。如果你看看我们所有的资产，我们总是不得不。我们总是有一些 twist，比如Zanidatamab。每个人都认为它只是另一种HER2抗体。
但它的差异化在于它在人们没有预料到它会起效的环境中起了作用。它作为单药效果很好。它在GEA中联合用药效果很好。它在治疗后也起了作用，并且有望在乳腺癌的post-NHER2 setting中起作用。所以这些也是我们在即将推出的产品管线中关注的事情。对于ZW6e，我们想确保抗体是双位点的。对于我们的其他ADC和T细胞接合剂，我们试图在每一个资产中，与我们之外的其他产品差异化，不仅仅是一种方式，而是多种方式，这样我们就有规则，所以如果某些东西不起作用，我们仍然有，对于我们许多资产，我们仍然是差异化的。
同时我们遵循非常自律的方法。所以如果我们认为某些东西不起作用，我们真的试图尽早处理那些资产并继续前进，这样我们可以继续处理我们认为对患者更有利、更差异化的资产。所以从这个意义上说，我认为来自中国或其他地方的竞争是一件好事。另一件事，我们作为一家小型生物技术公司正在尝试做的，实际上当我从大型制药公司来时感到惊讶的是，在Zymeworks，我们在全球进行一期试验。
例如，对于ZW191，我们在日本、新加坡、澳大利亚设有站点。所以对于一家生物技术公司来说，我们有一个相当全球化的足迹。这有几个优点。一是它给了我们多样化的患者池。它也有助于更快地入组。另一件事是，当我们考虑一期之后的发展时，它实际上给了我们在这些国家更快发展的机会。例如，在日本，我们不必像我们或未来的潜在合作伙伴那样做那些桥接研究来进入三期。
这些是我们已经提前很久就在考虑的事情。
所以也许回到差异化方面，我认为看看ZW191。所以那是叶酸受体α ADC，你知道，有很多公司在这个靶点上工作。但您相信您，您真正拥有一个差异化的，你知道，资产我猜。您能谈谈支持这种信心的证据吗？
所以我们，是的，我们确实相信我们有望成为叶酸受体ADC中的best-in-class。为了支持这一点，我认为我们的临床前概况相当好。我们有一个，我们进入妇科肿瘤，这些肿瘤的叶酸表达非常高。我们的抗体是非常高内化抗体。如果你看我们的临床前PK概况，我们有非常高的内化，循环中非常少的游离载荷，这通常会产生毒性。我们相信我们的ADC结构，即高亲和力、高内化抗体，中等毒性载荷，中等连接子，这样我们可以获得最宽的治疗窗口。
我的意思是，从ADC工程的角度来看，我们感到自信，我们是非常优秀的人，我们认为这些数据转化为临床，随着临床数据的出现，将显示我们有望能够将ZW191递增到相当高的剂量，并拥有真正良好的安全性，因为这实际上从我们的临床前毒理概况中得到验证，这比许多其他ADC药物更好。所以从某种意义上说，我们认为因此我们应该能够拥有可以潜在剂量更高或让患者治疗更长时间的ADC。
所以拥有那种暴露并能够与其他药物如化疗、检查点抑制剂等联合使用，这将有助于将它们推向更早的治疗线。
谈到临床数据，你们已经进行一期剂量递增一段时间了。那跨越了，我相信，六个，你知道，剂量。你们在剂量水平方面处于什么位置，当你们，你知道，分享初步临床数据时，我们应该期待什么？当然你们不急于，去，去分享它，直到它有意义，但您能说什么？
所以我们，我们没有就我们在递增中的确切位置给出指导，但我们的ZW191试验入组进展非常顺利，并且符合内部期望和目标。关于分享数据，我们将在同行评审的医学会议上分享数据，届时将有一位受人尊敬的研究者提供数据。这一直是我们的指导方针，并将继续保持。我们没有就具体何时分享该数据给出任何明确的指导。但我们希望，我们等待确保我们有正确的临床数据可以与所有人分享，以及正确的数据包。
这就是我们目前将指导的。
然后你知道，关于你们为这个分子设定的内部标准，显然你知道，这是一个竞争激烈的领域，并且你知道，在像卵巢癌这样的适应症中有很多参与者。所以你能告诉我们，你知道，什么标准将推动继续/停止的决策。
所以就像我说的，我们期望，我们希望成为best-in-class，并且我们非常清楚这个领域的竞争，我们为这个资产设定了相当高的内部标准，并且那些标准既包括安全性也包括有效性。显然我们希望拥有比所有其他产品更好或同等的疗效。从安全性角度来看，我们希望是安全的。就像我们说的，我们的目标是进入更早的治疗线并且能够联合用药，我们希望达到那些标准。
然后转到你们的第二个ADC项目ZW251。所以那是HCC中的GPC3 ADC。所以那是一个，你知道，相当有趣的靶点，我们没有看到很多竞争者在这个上面工作。告诉我们一点关于，你知道，为什么您对这个项目如此兴奋。
我认为我，作为一个项目，我对GPC3非常兴奋。我认为这是一个非常有趣的靶点，在肝细胞癌和一些其他罕见肿瘤中表达非常高，而在正常组织上表达很少。所以我认为作为一个靶点，它非常棒。作为一个ADC，我们相当兴奋，因为这是一个DAR4 ADC，这是特别这样做的，因为我们想进入肝细胞癌人群，那里，你知道，患者是脆弱的，并且看这个分子的临床前毒理，这真的是我们能做到的最好。
我们真的认为这将对这群患者非常有帮助。这是一个，一个原因我非常兴奋。另一件事是肝炎。HCC是一个高度未满足需求的群体。据我所知，没有ADC处于临床开发阶段。就我们拥有的治疗类型而言，有检查点抑制剂和TKIs。但我认为那里有很大的改进空间。所以我对这个资产及其未来真的充满希望。
也许只是一个快速的问题。关于TCE，多特异性T细胞接合剂组合您提到了，DLL3，显然这个靶点已经，你知道，通过Amgen的Tarlatamab得到验证。那种药物在商业上表现相当好。另一方面，我们看到，你知道，相当多的，你知道，TCE在管线中，在它后面我们有，你知道，ADC已经显示出相当强的数据。所以当您考虑，你知道，你们的DLL3推进，推进到临床时，我猜，第一，您对差异化的信心。第二是您认为标准应该是什么？只是鉴于，你知道，似乎这里已经有了非常高的标准。
所以我会说，我会说再次在这里我们会。我们的目标始终是，无论我们想去哪里，都要能够差异化并且比当前标准护理更好。我们知道tarlatamab已经确立了T细胞接合剂在这个人群中的有效性。所以我们想在此基础上发展。我们仍然认为有改进的空间。如果你看反应率，仍然大多数患者对任何药物都没有反应。而在小细胞肺癌中，我认为最大的问题甚至不是获得反应。最大的事情是维持那个反应。
所以我们认为我们希望获得更好的活性，特别是通过CD8接合，获得更好的疗效，因为我们希望更高的T细胞活化来带来更好的反应，并为患者带来那种反应的持久性。最终，我们的目标是获得一种效果更好并且从安全性角度来看能够联合使用的药物。看小细胞肺癌在这一点上，正如你提到的，那里有许多ADC。我认为很自然，我们将需要一个T细胞接合剂能够与一个ADC或现有疗法之一联合使用，比如那里的检查点抑制剂。
所以这些是我们已经在考虑的事情，这将有助于我们分子的开发。
好的，所以希望那能复制Zanny的成功。
这正是我们所希望的。我的意思是，谁知道呢，我们也许能够在已经经历过tarlatamab的患者中起作用，就像Zanny在HER2中那样。
好的，非常感谢这次交谈。
谢谢。