身份不明的发言人
John Evans（首席执行官兼董事会成员）
Giuseppe Ciaramella（总裁）
身份不明的参会者
Yanan Zhu（富国银行证券）
好的，谢谢大家来到这里。我是 Yannen Zhu，是富国银行的生物科技分析师之一。非常荣幸介绍我们接下来的炉边谈话。我们很荣幸邀请到 Beam Therapeutics 团队，台上是公司的首席执行官 John Evans 和总裁 Pino Ciara Mela。谢谢 Pino，谢谢 John 的到来。
谢谢邀请我们。
太好了。我想知道您是否可以首先概述一下公司情况，以及投资者应该注意的任何即将到来的催化剂。
当然。Beam Therapeutics 是一家下一代基因编辑公司。我们使用一种重要的 CRISPR 形式，称为碱基编辑，利用 CRISPR 的精确靶向能力编辑基因组的任何位置。但我们修改了系统，使其不会产生双链断裂，从而失去对序列的控制。相反，我们在目标位点进行精确的单碱基改变。因此，在治疗结果方面更加精确和可预测。所有这些都是为了针对各种严重疾病提供持久的一次性治疗。
我们广泛应用这一技术，但我们的核心业务可能集中在两个领域。一个是血液学。我们直接编辑血细胞以治疗疾病，主要项目是镰状细胞病。BEAM101 是我们针对镰状细胞的校正编辑版本，采用离体移植方式，目前处于临床中期。我们已经展示了显著的概念验证。我们认为这是同类最佳的产品，正在快速推进临床。随后还有两波技术浪潮，将尝试治疗镰状细胞病。
这些技术还有更广泛的应用，旨在将同样的功能性治愈带给更多患者。首先是通过在移植过程中去除化疗。我们称之为 escape 技术。中期将进入临床，随后是直接体内递送至骨髓。因此，一系列技术可能对这些患者具有变革性意义。Beam 的第二个重要业务是肝脏业务，我们将使用简单的脂质纳米颗粒进行体内输注，只需几个小时即可直接编辑肝脏，纠正多种严重遗传疾病。
主要项目是针对 alpha 1 抗胰蛋白酶缺乏症。Beam 302 是我们的项目。Beam 302 是对点突变的单碱基校正。单个字母的错误拼写导致 Alpha 1，一种非常严重的疾病。与镰状细胞病一样，我们在早期第一阶段数据中展示了 Beam 302 的显著概念验证，该数据于三月发布。我们认为这是同类最佳的表现，现在再次开始在临床中加速推进，针对高度未满足的需求和庞大的患者群体。在此之后，我们有 Beam 301 用于糖原贮积病，以及一系列其他肝脏项目正在筹备中。
太好了。让我们深入讨论 AATD 项目，这似乎是投资者目前的主要关注点。您能快速回顾一下您的 Phase 12 研究吗？包括您报告的前九名患者在 15、30 和 60 MIP 组的数据。之后您又给更多患者用药。您能谈谈对另外八名用药患者的初步观察吗？
当然。我将简要概述我们三月展示的数据。我们正在进行剂量递增，随着时间的推移给予越来越多的药物。我们做了 15 毫克、30 毫克，然后是 60 毫克，三个剂量组，每组三名患者。那是九名患者的数据集。我们看到了非常清晰的剂量响应效应。特别是在 60 毫克剂量组，即第三个剂量组，我们看到了治疗效果。因此，超出了我们认为治愈疾病所需的所有阈值。具体来说，患者从基线开始，这些患者只产生突变形式的 alpha 1 蛋白。
我们称之为 Z 蛋白。因此，这些患者具有 ZZ 基因型，他们体内的 alpha 1 蛋白水平可能只有个位数。而且都是 Z。Z 的功能较差，效果较差。它还会对肝脏和全身造成毒性。因此，治疗时可能有 4 到 5 微摩尔的 Z。在 60 毫克治疗后，我们将其转变为 12.5 微摩尔的总 AAT。因此，显然有显著的上调。并且 AAT 的混合物几乎全部是我们称为 M 的形式，即蛋白质的正常形式。
因此，我们约有 11 微摩尔的 M，仅剩略多于 1 微摩尔的 Z。因此，不仅体内产生了更多的 AAT，而且都是正常功能的 M 蛋白，毒性 Z 蛋白大大减少。因此，我们认为所有这些成分都很重要，包括更高的总水平、更高的功能性 AAT 在体内、高程度的 M 产生，以及尽可能消除 Z。我们认为所有这些都很重要的原因是，当你观察疾病携带者时，他们有一个 Z 突变拷贝，但另一个拷贝不是 Z，是其他等位基因。
他们没有疾病。因此，他们不会进展，他们的肺部受到保护且功能正常。他们的肝脏不会受到毒性，而患者的 Z 蛋白既导致肝脏毒性，又无法保护肺部免受随时间推移的进行性毒性。因此，我们的 60 毫克剂量组对我们来说像是一种药物。它将患者从疾病表型中带出，进入我们预测他们不会进一步进展的区域。从这里开始，如您所述，我们将进行一些额外的剂量探索。这是我们在第一阶段后期唯一的机会。
因此，我们将做几件不同的事情。首先，我们正在增加更多 60 毫克患者，因为再次，我们认为这已经是一种潜在的药物，然后我们希望推动更多暴露，看看是否能获得更多编辑，是否能在不牺牲安全性的情况下将水平推得更高？因为到目前为止，安全性非常干净。因此，我们基本上沿着两个轴进行探索。一个是增加单剂量效力，因此我们将进行 75 毫克组，第二个是保持相同剂量但在时间表上增加更多频率。
因此，进行两次剂量方案，每次 60 毫克，间隔八周。这只是测试药物的不同药效学范围。如果增加更多药物会发生什么？如果第二次给药会发生什么？看看我们在 AAT 水平方面得到什么，你知道，转化，创造新的 M，然后显然是安全性。我们的目标是在 26 年初带回所有这些数据，并了解我们认为注册推动的最佳剂量和时间表。
好的，谢谢这个概述。我想谈谈安全性，因为这是您数据报告中值得注意的一点。安全性非常好，只有一级观察。您能谈谈您的 LMP 的任何特定设计特征可能解释这一情况吗？您的期望是什么？对于第二次剂量的耐受性情况如何？
是的，谢谢。顺便谢谢邀请。LNP 显然有四个组成部分。其中一个组成部分是可电离脂质，这是我们从一个第三方获得许可的可电离脂质，它是可生物降解的。可生物降解的性质当然有助于耐受性成分。但如何组装 LNP 也很重要。在公司，我们实际上有丰富的 LMP 经验，来自我们之前的各种经历以及我们在这里所做的工作。因此，我认为我们非常注意制造一个 LNP，我们引入了所有特征和制造过程，我们认为这些对于实现这一点很重要。
幸运的是，你知道，数据支持了这一点，并给了我们这样做的机会。因此，第二次剂量，实际上我们预计不会看到额外的耐受性成分。部分为了最大化这一事实，我们将间隔八周给予第二次剂量。这意味着什么，我们选择八周的原因是因为到第二次剂量时，第一次剂量的脂质将完全从体内清除，因此第二次剂量将是第二次首次剂量。
因此，LNP 不会积累。因此，基本上我们的期望是它将表现得像第一次 60 毫克剂量一样。并且有机会，如 John 所说，探索增加 AUC（曲线下面积）的情况，而不推高最大浓度。显然，75 毫克会推高 Cmax 作为其中的一部分。我认为我们已经披露，对于 75 毫克，我们看到一些初步的耐受性数据，与 60 毫克一样好，所以是一级或以下。因此，我认为它表现得像我所见过的最好的 LNP 之一。
明白了。谢谢这些细节。让我们谈谈 12.5 微摩尔，因为这是您强调的一点。显然，通过进一步研究，您可能会得到更高的水平，这还有待观察。但只是想知道，对于这个水平，您说它已经是一个治疗水平，对吗？在您与医生或患者社区的互动中，他们对这个水平作为结果的感觉如何？
我认为患者和医生的反应非常热烈。我认为对我们所展示的内容有很多热情。这被《纽约时报》报道，你知道，我们收到了来自世界各地的患者电子邮件。我可以告诉你，医生们从未见过这样的事情。迄今为止，该领域实际上只有增强疗法。在增强疗法中，你基本上是在系统中添加一些额外的 M 蛋白，即正常蛋白，但它会逐渐从系统中清除。它不是正常调节的。
当你生病时，它不会启动，而你的基因会这样做。因此，我们的数字在某种程度上是一个底线。你知道，当身体需要更多时，它们会上升。对于增强疗法，这不会发生。而且你没有影响 Z。你知道，身体仍然产生大量 Z。因此，肝脏会生病，你知道，它会干扰肺功能，等等。因此，对患者来说是一个好选择，但它不完美，不是治愈方法。因此，这个 Beam 302 是该领域第一次看到一种可能治愈、从根本上解决疾病根源的药物。
因此，我认为你可以从我们的入组率中看出，这非常迅速，有很多人报名。我们有等待名单，有很多研究者渴望参与。当我们进行非正式和早期的市场研究时，我们确实测试了这些类型的概况。我认为我们很清楚，我们展示的目标产品概况是一次性校正，将你带入这些携带者范围，提高你的 M 并消除 Z，你只需服用一次，然后从慢性治疗中解放出来，这非常受欢迎。
明白了，明白了。您能否更具体一点，在您的市场研究中，当您提出进入携带者范围的概况时，您是否给出了具体的微摩尔数字？然后从该研究中，您是否了解到有多少比例的患者会寻求治疗？
是的，我认为这是一个显著的比例。我不会给出具体的范围或数字，但这不仅是一个大比例，而且我们认为它是获胜的提案。当你比较不同选项时，它是获胜的 TPP。现在，关于水平，我认为显然有很多争论。社区的医生们，他们习惯于中 teens 的数字，比如说，对于增强疗法。因此，增强疗法使你达到约 16，但如果你想一想，这真的是苹果和橙子。因此，这个数字在你生病时不会上升，而我们的数字在人们感染时会上升到那个水平甚至更高。
因此，它们运作方式不同。而 16 实际上是约 11M 加上剩余的 5Z。因此，Z 是已经存在的基线。它仍然由身体产生。增强疗法只是叠加在上面。你没有纠正毒性蛋白。因此，在我们的案例中，我们实际上是用正常蛋白替代和替换毒性蛋白，你知道，真正将其转变为 11M，并且你知道，在治疗时会上升。因此，我认为这真正让我们有信心说，我们已经处于我们认为是功能性治愈范围的区域。
这并不是说我们不能更高。我认为我们可能可以，并且我们将以 Pino 提到的方式探索和推动这些。但回到临床遗传学，我们知道具有我们刚刚使用这种药物产生的概况的人不会有任何进展，也不会患有这种疾病。
明白了，明白了。谈到可能获得更高水平，您确实在 75 MIPS 组给三名患者用药。当然，数据将在 2026 年初与双剂量 60 毫克组的数据一起到来，我假设您还没有给患者用药，但就在 75 毫克用药的患者上。我想您确实在您的报告中提到了剂量响应。您还没有提供任何细节，但您确实提到了剂量响应。您能给我们多一点关于这意味着什么以及如何思考的信息吗？
是的。除了 Pina 提到的安全性之外，我们还看到迹象表明，你知道，作为倍数变化。因此，对于给定患者，治疗后 Alpha 1 水平上升了多少百分比？我们确实看到 75 可能给我们比 60 更多。
那是 60。
没错。但我认为这是早期阶段，还有很多后续工作要做。
明白了，明白了。非常有帮助。肯定期待 2026 年初的数据。你知道，您的竞争对手昨天报告了数据。这是 RNA 编辑，显然有很多投资者讨论。因此，我很好奇您能否评论一下您对这些数据的看法。是的，请。
是的，我认为数据表明并支持我们项目已经披露的概况实际上优于昨天展示的内容。我认为我们之前谈论的非常重要，数量只是我们需要看待的一个方面，质量。质量意味着你实际拥有多少 M 是这里的关键数据点。不幸的是，对于 Wave，披露的是总水平大致与我们处于同一范围。但实际上 M 的数量，或者我应该说保留的 Z 数量显著高于我们所看到的。
取决于它是 200 毫克还是 400 毫克，我认为残留的 Z 在 40% 到 60% 之间。因此，那 12 的显著部分实际上是 Z，而 M 只是其中的一部分。我认为如果我没记错数据的话，大约在 4 到 7 微摩尔之间。因此，这就是问题，因为 Z 在我看来是冒犯者。你知道，最终你想要消除的是那个 Z，因为 Z 不仅是肝脏积累的明确功能，因为显然肝脏中的 Z 会比你在血液中看到的更多，因为 Z 分泌得不好，而且血液中的 Z 本身实际上有助于肺部炎症。
例如，它是中性粒细胞的化学引诱物，形成聚合物。因此，消除 Z 对肝脏和肺部疾病都有直接影响。因此，你真的想从系统中消除它，而数据的其他方面，至少从我的解释来看，似乎已经在 200 毫克的反义寡核苷酸时，他们操作的系统似乎达到了某种饱和水平。因此，是否额外的给药可能解锁这一点还有待观察。但至少从披露的初步数据来看是这样。
是的，也许。我只想补充一点，我们谈论总水平。还有另一个关键读数，即功能性 AAT。因此，在功能性 AAT 中，你直接测量你获得的蛋白质浓度，这些蛋白质有效抑制中性粒细胞酶并与中性粒细胞酶结合。这是 AAT 保护你免受感染的作用。因此，我们已经量化了这一点。因此，在我们的案例中，使用 12.5 微摩尔，你获得，你知道，11 微摩尔的 M，我们的功能性大约在 11 左右。或者更多。因此，那时几乎全部是功能性的。
因此，留下大量 Z 的问题在于，Z 的功能性要差得多。你从 Z 获得一点活性，但不多。因此，你知道，数据集中没有量化，但我们会预测功能性 AT 读数因此会更低。
也许要补充的另一点是，在某种程度上，如果你看临床前数据，可能我们所看到的本可以预测。他们似乎达到了 50% 编辑的天花板，无法突破。因此，也许这是作用机制的结果。在这种情况下，ZMRNA 的产生 untouched。因此，你有一个持续的 zmrna 减少。因此，现在你要求系统能够以有意义的方式处理所有这些量，以便你实际看到 Z 的总体减少。
似乎用那种方法可能难以实现。
明白了，明白了。谢谢这些细节。也许让我们切换到监管角度。祝贺 Beam 302 在 AAT 中最近获得 RMAT 指定。这是否允许您与 FDA 频繁互动？对话是否已经开始或已经启动？我们何时能听到一些更新？
是的，它确实。你知道，我们与 FDA 有很多互动。我们经常被问到 FDA 是否仍在运营？一切是否按计划进行？我们认为是的。事实上，Alpha 1 的 RMAT 指定提前到来，你知道，甚至在到期之前。许多相同的审评员都出现在，你知道，所有电话会议上。因此，我认为一切都在按计划进行。你知道，我们显然不会给出太多关于我们何时与 FDA 互动或对话具体情况的细节，但这肯定是并行进行的事情。
我的意思是，我将第一阶段后期剂量探索描述为这些不同可能剂量和时间表之间的某种 bake off 的原因之一，是我们希望最终确定这一点，因为我们希望向前推进到注册路径。因此，与此并行，我们需要与 FDA 对齐那是什么。因此，我们计划的 26 年初更新的一部分不仅是数据，而且我们期望能够提供一些颜色评论，说明我们从 FDA 听到什么，市场路径是什么，以及如何提交申请。
我认为我们对一种以这种方式作用于疾病基本机制并具有如此显著效果的药物的期望是，我们可能获得某种基于水平的加速路径。总 AAT、功能性 AAT、M 的产生、Z 的减少。这些都以自己的方式独立预测临床益处，当然共同显示真正纠正了疾病的病理生理学。因此，我们将看到。你知道，我们必须与 FDA 一起解决这个问题，但我认为这仍然是我们基本假设，你知道，另一种选择是我们必须进行随机试验。
在这种疾病中这些也是可行的。那需要更长一点时间。但我认为，你知道，我认为一种在开发早期如此显著活跃的药物，根据我的经验，往往倾向于为患者找到更快的路径，然后当然通过更长期的研究跟进以建立数据集。
好的，谢谢，这非常有帮助。我当然认为投资者的一个关注点是，正如您所说，FDA 是否会同意使用血清 AHE 作为加速批准的替代标志物。您确实提到了，你知道，临床益处，你知道，这将是 FDA 同意使用这一路径的关键理由。我想知道，您能否详细说明一点，你知道，提出理由，我猜如果 FDA 正在考虑权衡这些信息，您需要提出理由为什么这是合适的生物标志物。
您能给我们一种感觉，您将如何提出这个理由？
是的，也许我可以接手。首先，我想强调的重要一点是，我们能够生成的数据不仅仅是血清 AAT 水平，这显然很重要，而且是 M 上升、Z 减少的证明。功能活性都与基因功能一致。这就是我们正在恢复的。这之所以重要，是因为以前从未可能做到这一点。酶替代疗法不这样做。它不处理 Z。而且，上调也是我们期望看到的，因为启动子区域完全相同。因此，真正是数据包的整体性无可争议地证明了基因的恢复，坦率地说。我认为甚至我们已经生成的数据也证明了这一点。并且对基因功能或 Z 蛋白与疾病为何进展之间的关系有非常强烈的理解。因此，科学基本上在文献中有充分描述，并且多年来，如果你现在恢复基因功能到我们所做的程度，特别是当你重新创建 essentially an MZ 概况时，如我们使用 20.5 所做，但重要的是 90% 是 M，甚至可能更高。
我认为从科学角度很难 suggest 那不是基因恢复的证据。现在他们会接受这可能由一些临床证据额外支持吗？可能。你知道，我们最乐观的期望是基因功能恢复应该足够或可能足够获得完全批准，如果不是这样。可能我们期望至少基于此的加速批准在科学上肯定是有效的。然后，在那个时候，你可能支持一些确认性试验数据，可能带有一些临床终点，在几十年内。
我们认为实际上 CT 密度测定是这样做的方法。并且，它尚未完全被 FDA 认可，但肯定被 EMA 认可。但是，你知道，肯定有暗示他们正在非常强烈地考虑这一点。并且，CT 密度是表征 alpha 1 的方式的证据体变得如此 overwhelming，以至于实际上我认为他们会发现难以不接受。在那种情况下，CT 密度测定，已经有可用的出版物与自然历史数据，查看未经治疗的个体。你应该能够看到大约 100 名个体在 2 到 3 年内已经看到益处，特别是我们已经生成的强大数据。
因此，效应量基本上很大。因此，我认为这是我们的立场，也是我们将要提出的论点。
太好了，谢谢您为我们阐述。这是一个非常令人信服、 compelling 的理论论点。感谢这一见解。显然公司，我们多次提到。您将在 2026 年初有一次更新。我想知道两件事。一，它能否早到例如一月的会议？您能否也给我们一种感觉，数据在那个时候会是什么样子？一个好奇的问题，鉴于您谈到 M 水平在急性期反应期间可能上升的重要性。有没有可能在下一次更新时捕获这样的事件？
是的，因此我会说我不会关注医疗保健会议。那是 26 年非常开始。指导真的是早期，因此你可以认为那大约是第一季度。因此，我认为就我们将分享的内容而言，我们显然希望看到所有我们一直在这里关注的事情。因此，你想看到总 Alpha 1 水平，你想看到功能水平，你想看到产生了多少 M，减少了多少 Z。到那时，我们在所有剂量水平上都会有相当显著的耐久性。
当然，我认为显然最早的患者到那时将大约一年左右，甚至一些 60 毫克患者可能半年或更长时间，然后当然，更近的组更少。但我认为那将给出良好的耐久性感，再次，我们期望坚如磐石，鉴于它是基因编辑。然后，是的，我们将关注可诱导性。那是，你知道，那一个。你必须有点幸运。在 WAVE 昨天的数据集中看到可诱导性显示有一个幸运或不幸的医疗事件是好的。
但他们得到了一个良好的读数，因此我们肯定希望看到这一点。但这正是从这些编辑方式中预期的。当基因启动时，你将产生更多转录本。在 RNA 编辑的情况下，你编辑类似比例的这些转录本。这就是 Wave 所看到的。在我们的案例中，当然，所有转录本都将被校正，因此你将只是产生更多 M。因此，我认为那，你知道，将大致给你一个相当。哦，我想最后一件将成为该数据集一部分的事情。
我们将在试验的 B 部分给药患者。因此，回忆一下，我们迄今为止谈论的大多数患者都在这个 A 部分，那里是大多数患者，他们主要是肺部疾病，可能有一些肝脏。我们一直排除那些肝脏确实生病的患者。大约 10% 到 15% 的人口肝脏实际上是主要症状多于肺部。因此，我们将把那些带入这第二组队列。我们谈到已经开始入组，我们将从 30 毫克开始。
药物足够安全。我们不必像 A 部分那样回到 15 毫克。因此，我期望到那时也有一些患者用药，并给出那些重度肝脏受累患者的安全性的读数。
明白了，明白了。那么双 60 毫克剂量的三到六名患者呢？您是否期望大多数或所有患者都有数据？
是的，我们期望包括那些患者，显然在某种程度上取决于招募，但我们认为那应该是该数据包的一部分。因此，你将拥有，你知道，60 毫克，6 人，75 毫克，7 人，6 人，然后一些 B 部分。因此，我们打算分享我们当时所有可用的数据。并且重要的是，也许还有关于监管的更大清晰度，你知道，作为其中的一部分，我认为这显然是有趣和重要的。作为其中的一部分。就可诱导性而言，我们显然也在测量 CRP，就像你从。
我不知道，我们希望流感季节到来。因此，我们将看看情况如何。
有趣，谢谢。最后，我想知道您是否能评论 Prime Medicine 开发用于 AATD 的 prime editing 治疗方法的举动。
是的，因此在这个竞争格局中，你显然有 RNA 编辑。我认为有多个参与者。临床前包看起来相当。因此，你知道，我们显然看到了来自 Wave 的一个。让我们看看，让我们看看更多。你知道，这是一个大疾病，因此有很多不同种类的模式的空间。尽管，你知道，再次，我们对 Beam 302 和碱基编辑的定位感觉相当好。你有下一代增强疗法到来，这很有趣。再次，你不会被正常调节。你仍然在系统中留下 Z，但你可能具有更长作用、更少频繁给药的 M 添加。
那也很有趣。然后肯定会有其他基因编辑方法。因此，有少数那些。Prime 是一个。因此，我们，你知道，实际上与 Prime 是合作伙伴。你知道，我们对 prime editing 用于制造转换突变拥有独家权利。因此，那是，那是一个地方，实际上有一个持续的法律对话与他们就那个项目，关于，你知道，他们推进它的权利相对于，你知道，我们在 Alpha 1 中的开发。因此，你知道，显然我们将让那 play out，但会有其他基因编辑参与者出现。
我的意思是，它不会是一个 n of 1。我认为真正的问题实际上是对于 Beam 302，我们还有什么未解决的？因此，真的有未满足的需求吗？我认为如果我们可以编辑整个肝脏，如果我们在创造 M，如果我们真的消除了 Z，你知道，在那个时候，我不确定还有多少空间可以通过额外的基因编辑游戏来改进。但再次，患者受益于有更多选择，并且，你知道，最终这对该领域来说是一个好地方。
太好了，太好了。在剩余的时间里，让我们讨论 SQL Cell。您完成了关键研究的入组，并且截至七月给 30 名患者用药，并计划在 25 年底提供更新。该数据的重点是什么？重点是什么？您计划在什么时候与 FDA 讨论监管路径，您需要多少数据来开始提交？
是的，因此我们认为监管路径已经，你知道，通过 Casgevi 方法描述，我们的方法非常相似。因此，那 30 名患者的数据包真的与他们所做的非常相似。因此，我们认为已经有一条路径。顺便说一下，我们还宣布我们开始给青少年用药，因此我们计划将其中一些作为其中的一部分。因此，就我们何时希望与 FDA 互动而言，我们不提供具体数据，但我们基本上已经有数据包开始一些有意义的互动与他们。因此，一旦我们有更大的清晰度，我们显然会披露那。但我们对支持许可所需的 BLA 包内容非常有信心，因为有一个先例基本上。
是的。您提到了 ASH。我认为，你知道，我们将有一个更新的 ASH，真正开始展示扩展的耐久性。你有患者，你知道，多名患者超过一年，并且显然希望看到我们之前看到的强烈分化迹象， both in the process，你知道，更少的周期固定，更快的 engraftment 时间 than what has been seen previously，以及血液学参数，更高的 F 水平，更低的 F 水平在消除镰状蛋白和解决贫血方面。
明白了，明白了。太好了。我认为今天我们就这些时间了。我想感谢团队进行了一次非常全面的讨论，以及您为我们观众提供的所有见解。谢谢你们的到来。
非常感谢。
谢谢大家。