身份不明的发言人
乔尔·刘易斯（首席执行官兼总裁）
库拉姆·贾米尔（首席医疗官）
身份不明的参与者
马修·凯勒（HC. Wainwright & Co., LLC）
好的。各位下午好，欢迎参加HCU Wainwright第27届年度全球投资会议。我叫马特·凯勒，是股票研究部门的副总裁，现在我很荣幸地介绍我们的下一位演讲者。请和我一起欢迎半乳糖凝集素治疗公司的总裁兼首席执行官乔尔·刘易斯以及首席医疗官库鲁姆·贾米尔。各位，舞台交给你们。
谢谢，马特。大家好，我是乔尔·刘易斯，半乳糖凝集素治疗公司的总裁兼首席执行官。由于今天时间有限，我将把剩余的演讲时间交给我们的首席医疗官卡里姆·贾米尔·卡里姆博士。
谢谢，乔尔。各位下午好。我非常高兴和兴奋今天能在这里，期待分享我们针对肝硬化和门静脉高压患者的Bellapectin项目的最新情况。我们的演讲包含前瞻性陈述。我鼓励大家访问我们的公司网站了解更多详情。我们的主要项目是针对肝硬化和门静脉高压患者。
门静脉高压是指将血液从肝脏输送到心脏的静脉压力升高。随着压力的增加，这是更糟糕结果的预兆。它会导致肝硬化患者出现并发症。这些并发症包括腹水、食管静脉曲张的发展、肝性脑病等等。我们特别选择食管静脉曲张的发展作为主要终点和临床结果，是基于多项肝硬化自然史出版物。随着疾病的进展，食管静脉曲张的发展是疾病进展的第一个并发症或第一个迹象，也是患者现已从代偿性肝硬化发展为肝硬化和门静脉高压的迹象。
事实上，是具有临床意义的门静脉高压。因此，在半乳糖凝集素公司的项目中许多独特之处中，与您可能在MASH甚至MASH肝硬化患者群体中观察到的许多基于活检终点的研究相比，这个临床终点也是一个独特之处。众所周知，目前尚无FDA批准的治疗方法可逆转肝硬化患者的门静脉高压。Bellapectin是一种复杂的碳水化合物。它选择性地结合半乳糖凝集素3蛋白。半乳糖凝集素3蛋白在多种慢性炎症性疾病和慢性纤维化疾病中被充分证明会增加或上调，这一点不仅半乳糖凝集素公司，还有多个其他著名的学术中心都进行了研究。
具体而言，在肝硬化和门静脉高压的背景下，半乳糖凝集素3的增加已被证明与巨噬细胞活化、胶原蛋白积累增加以及并发症的发展相关。我们进行了多项动物模型研究，结果表明，如果给予Bellapectin，会导致半乳糖凝集素3水平降低、胶原蛋白负荷减少和门静脉压力改善。基于这些令人鼓舞的临床前研究，我们启动了我们的临床项目。在分享我们临床项目的最新进展和关键数据之前，先简要介绍一下该患者群体的流行病学。根据今年早些时候发表的一项记录完善、引用充分的流行病学研究，估计美国高达1%的人口可能患有肝硬化和门静脉高压。
由于目前没有获批的治疗方法，如果这种情况得不到逆转，那么这些患者在未来几年和几十年内必然会进入移植名单。根据全国最新的肝移植数据，我们每年移植的肝脏不到10,000个。可以想象，有数以万计甚至数百万的患者因肝硬化而患有门静脉高压，但最终能进行肝移植的患者数量非常少。这凸显了提供一种能够逆转这种情况和门静脉高压的疗法的高度未满足需求。
多年来的一个挑战是何时治疗肝硬化。如果抗纤维化治疗给得太晚，即当患者已经出现静脉曲张时，我们知道他们的肝脏中有厚厚的纤维化组织，很难消除这种负担或损害。事实上，五到十年前进行的试验表明，在那个阶段给予抗纤维化治疗可能已经太晚了。医生唯一的希望是在那个阶段给予对症治疗。另一方面，如果治疗太早，例如代偿性肝硬化，患者没有门静脉高压，那么对于任何临床结果，都需要等待很多年才能在预防或减少临床结果的发生率方面产生任何有意义的影响。
基于这种思路，我们特意选择了不仅患有肝硬化，而且患有门静脉高压的患者群体，我们可以在合理的时间范围内展示我们疗法的一些有意义的影响。根据我之前分享的流行病学数据，如果我们估计大约有170万患者完全符合我们的目标适应症，即在肝硬化基础上患有门静脉高压，根据去年的一些市场研究，基于付款人和治疗医生的积极反馈。我们相信Bellapectin有巨大的市场机会，即使采用非常保守的 uptake 估计，年度峰值销售额也有数十亿美元的市场机会。
现在转向我们的临床数据，GD26是一项大型2b期研究，由Chalasani博士于2022年在《胃肠病学》杂志上发表。主要终点是肝静脉压力梯度的改善，这是一种侵入性方法，但仅在大型学术中心的小型临床研究环境中进行。虽然主要终点不显著，但我们观察到基线时没有静脉曲张的患者（该试验中约一半的患者群体）在一年时门静脉压力显著下降，并且在门静脉压力显著改善的同一患者群体中，2mg队列的静脉曲张发生率显著降低，显然8mg剂量组与安慰剂相比静脉曲张也更少。
对我们来说，基线时没有静脉曲张的患者表示他们没有我们所说的具有临床意义的门静脉高压。现在，我们从该试验中选择了2毫克剂量，以及似乎获益最大的患者群体，即基线时没有静脉曲张的患者，作为Navigate试验设计的基础。Navigate试验设计的治疗持续时间也从12个月改为18个月。我们使用了在GT26中显示阳性结果的2毫克剂量，一种新的实验性4毫克剂量，并在18个月内将这种治疗给予三组患者。
显然，他们都必须被诊断为肝硬化和门静脉高压，基线时无静脉曲张。另一个独特之处是我们对食管静脉曲张的评估进行了严格的中央盲法审查。这意味着基线时进行的每次内窥镜检查至少由两名中央盲法审查员审查，以确保他们没有任何静脉曲张，如果他们的发现达成共识，患者将被纳入试验。如果没有共识，他们将进入第三次裁决程序，这是一个严格的过程，也得到了FDA的同意。
这与我们在MASH试验中看到的基于活检终点的盲法中央审查类似。在患者群体方面，所有这些患者都被诊断为肝硬化。门静脉高压的诊断是根据临床指南和非侵入性方法的实践进行的。因此，这项试验在五大洲的100多个中心进行。因此，我们无法实施肝静脉压力梯度测量，而是像在更多注册级试验中已知的那样，使用肝脏硬度测量、血小板计数或超声检查中的侧支循环等非侵入性方法来诊断门静脉高压。
主要终点是静脉曲张的复合终点，我将在下一张幻灯片中分享细节。我们还有在符合方案人群或完成者人群中观察静脉曲张的终点，次要终点是综合考虑所有这些并发症的复合终点，而不是单独考虑。ITT人群包括所有随机化进入试验的患者。我们排除了两名因基线时有静脉曲张而错误随机化的患者。符合方案人群是指按照方案规定完成18个月治疗的所有受试者。我们的复合主要终点是那些在18个月时出现静脉曲张、发生肝脏相关并发症、因任何不良事件中止试验、接受TIPS（分流手术）或使用GLP1或非选择性β受体阻滞剂超过12个月的患者。最后一点的原因是，试验开始时禁止使用β受体阻滞剂，但在试验进行期间，指南发生了变化，现在如果患者有门静脉高压，即使没有静脉曲张，处方者也可以给他们开具非选择性β受体阻滞剂。
由于这一变化，我们必须确保通过这种并发事件来捕捉这一点。这是ITT人群（355名患者）的基线人口统计学数据。突出显示的三行是血小板计数、肝脏硬度和脾脏，这些与门静脉高压评估指南相对应。与最近的一些肝硬化试验相比，我们的基线血小板计数约为130,000，这是去年发表的大多数肝硬化试验中最低的。因此，我们的患者群体比一些已发表的试验中的患者病情更严重一些，肝脏硬度测量值约为24千帕。
这是ITT人群（总体人群）的结果。我们将其细分为用于评估复合终点的所有三个类别。方框中的那些专门针对静脉曲张终点，您可以看到2毫克组与安慰剂相比，静脉曲张的发生率在数值上减少了约43%。4毫克剂量是实验性的新剂量，发生率在数值上也较低，但仍略高于2毫克剂量。并发事件的发生率（我在上一张幻灯片中给出了类别）或未进行EGD而退出的患者在数值上具有可比性且不显著。
尽管ITT人群中与安慰剂相比，43%的患者更少发生静脉曲张，但主要终点的总体结果并不显著。如果您查看从一开始就按照方案规定完成18个月治疗的患者，2毫克剂量组与安慰剂组相比，静脉曲张的发生率显著降低。对比一下，安慰剂组有21例，2毫克组有12例，这里是21例和11例。所以这不是什么复杂的计算。只是符合方案人群中多了一名患者，使得结果具有统计学意义。
此外，所有这些盲法EGD都评估了静脉曲张的大小（中、小、大）。我们还知道，较大或中等的静脉曲张更容易出血，也表明疾病更严重或更晚期。无论如何，2毫克组中出现中或大静脉曲张的受试者数量在数值上少于安慰剂组。我们最近还分享，在这项大型全球试验中，美国患者（占入组患者的23%）与安慰剂相比，静脉曲张的发生率也显著降低，并且您可以看到美国的疾病发生率也低于美国以外地区，这促使我们进行更仔细的审查。
背后的原因是什么？我们观察到，在美国的三个治疗组中，GLP1和他汀类药物的使用率更高。显然，安慰剂组的使用率更高，但仍高于Bellapectin组，而美国以外地区的使用率也更高。基于过去两年的一些最新数据，我们认为他汀类药物甚至GLP1在该患者群体中可能具有潜在益处，也可能发挥协同作用，因为Bellapectin通过纯粹的抗炎抗纤维化作用发挥作用，而像GLP1这样的疗法通过代谢途径或特别是胰岛素抵抗途径发挥作用。
可能存在互补作用。现在转向生物标志物，我将分享更常用于纤维化的生物标志物，您会看到几乎在每一个肝硬化试验中都有这些生物标志物。您可以看到，在ITT人群中，18个月时与安慰剂相比，差异约为8个百分点。再次，您可以在最近的一些MASH试验中进行比较，那些试验中的安慰剂组也显示出一些改善。在我们的案例中，安慰剂组在18个月时的LSM百分比实际上有所恶化。查看所有可用数据的符合方案人群，差异为10个百分点（1.7%的恶化对比-8.4%）。
我想指出的是，这是一个更保守的评估，因为如果您看2毫克组3.2千帕的差异（24.6减去24），如果直接计算3.2%，24的3.2千帕差异更像是13%的差异。但这种计算实际上是计算每个患者的百分比差异并作图。所以我在这里展示的是一个更保守的估计。无论如何，无论是直接计算24的3.4千帕百分比还是个体计算，幅度都没有变化，与安慰剂相比更像是两位数的变化。
我们还展示了关于FibroScan恶化的情况，记住我们的终点是静脉曲张的发展，这是病情的恶化，而不是像在许多试验中看到的活检改善。同样，查看FibroScan的恶化（无论是30%还是5千帕），安慰剂组的恶化发生率远高于2毫克组。这些30%或5千帕的临界点不是我们发明的，而是文献中常用的，并且已知与临床结果相关。底部有参考文献。
另一个非常常用的纤维化生物标志物是ELF评分。再次，基线时的平均ELF评分几乎相同，安慰剂组中ELF评分达到13及以上的患者进展更多，而Bellapectin组则较少。这些临界值基于FDA批准的ELF标签。同样，ELF评分较高（现在11.3意味着他们有肝硬化，这也是基于标签的ELF临界值）的队列中，安慰剂组发生静脉曲张的患者数量几乎是2毫克组的两倍。这些对我们来说是非常令人鼓舞的结果，意味着患者群体病情越严重，从Bellapectin治疗中获得的潜在益处可能越大。
在安全性方面，我们的安全性特征似乎非常有利。不良事件和严重不良事件的总体发生率与安慰剂相似。我们在项目中未观察到任何系统性毒性或剂量限制性不良事件。事实上，整个项目中没有报告任何与药物相关的严重不良事件或药物诱导的肝损伤。总而言之，Navigate试验中的2毫克剂量在符合方案人群中显示出静脉曲张发生率的显著降低。纤维化的关键生物标志物如LSM和ELF评分反映了临床发现。我们的安全性特征良好，与安慰剂组相当。在主要在美国人群中接受GLP1治疗的患者中，似乎与GLB1治疗有协同作用。基于临床和生物标志物数据的坚实基础，我们正在积极推进与监管机构的讨论，以讨论项目的下一步，同时探索合作机会，帮助将这种疗法带给患者。感谢大家的聆听。
感谢乔尔和Chrome的演讲。如果您有任何后续问题，请在演讲后跟进，可能在走廊里。Glean，我们想花点时间感谢各位，特别是今年的演讲者和参会者，我们非常感谢。再次感谢。
谢谢。
谢谢。