身份不明的发言人
Gene G. Kinney（首席执行官）
Tran B. Nguyen（首席财务官兼首席战略官）
Mark C. Johnson（投资者关系副总裁）
身份不明的参会者
Eric Schmidt（Cantor Fitzgerald）
大家早上好，欢迎回到 Cantor 医疗保健会议的第二天。我是 Eric Schmidt。我是公司的一名分析师，非常荣幸地欢迎 Prothena 团队再次参加我们的会议。今天我们整个高级管理团队都在这里。我们有首席执行官 Gene Kenny、首席财务官兼首席战略官 Tron Nugan，以及投资者关系副总裁兼负责人 Mark Johnson。感谢大家来到这里。我们非常感激，尤其是在经历了过去几个月对你们来说非常忙碌的时期之后。
所以 Gene，也许你可以给我们快速回顾一下发生了什么，可能要从五月到六月以及重组开始，最近就在一周前。
当然。首先，Eric，感谢你的邀请。我们非常感激能在这里。很高兴能有机会一起度过一些时间。是的，2025 年至今非常忙碌，我们期待在今年剩余时间和 2026 年还会有更多事件发生。我们有很多管线更新。我们从一些合作伙伴那里得到了好消息。今年夏天早些时候，我们听到了罗氏关于我们发明的一种名为 Prasinezumab 的分子，这是一种用于治疗帕金森病的分子，他们正在将其推进到三期研究，罗氏在他们的沟通中表示他们将在今年内完成。
我们还从我们的合作伙伴诺和诺德那里听说，他们打算将 karamitug，一种用于 ATTR 心肌病的分子，推进到三期研究，也打算在近期内完成。所以我们很高兴看到这两个项目进入三期。今年早些时候我们也有一个三期分子的读数，我们选择不继续推进。所以我们根据我们未来的机会和合作伙伴义务对公司进行了适当的调整。显然，在那条消息之后，我们最近刚刚讨论了我们在阿尔茨海默病中的抗 ABETA 方法，即 PRX012。
那里的亮点，我们可以深入细节，是分子在设计目标方面显示了许多积极的结果。针对淀粉样蛋白结构的非常有效的分子。我们确实看到了药代动力学、抗药物抗体反应，这些与每月一次皮下给药的预期产品特征一致。但该药物在 ARIA 事件或淀粉样蛋白相关影像异常方面的发生率比我们预期的要高。所以我们发布数据时讨论的一点是，实际上有可能使用一种基于转铁蛋白的方法，现在对该抗体从临床角度有了良好的理解基础，并通过已知的生物学和他人描述的基于转铁蛋白的方法如何通过不同的途径进入中枢神经系统，从而绕过可能产生 ARIA 的事件。
所以如我所说，从那个角度来看非常忙碌。我们也非常关注股东增值事件，并思考如何继续确保我们从财务角度和股东友好的方式定位自己。也许我会让 Tron 谈谈其中一些活动。
我想接着 Gene 所说的。过去几个月让我们有了运营上的清晰度。我们非常关注近期的价值创造。其中一部分是 1.05 亿美元的临床里程碑，我们明年有能力实现。其中一些由 Karamba TUG 的推进支持，诺和诺德推进到三期。另一部分是我们正在履行义务，为 X19 在神经退行性适应症中运行一期研究。所以百时美施贵宝将在明年获取这些数据，并决定是否将该抗体推进到二期。
如果他们这样做，我们将获得一个临床里程碑。当然，我们希望以增值的方式做到这一点。我们还宣布，因为我们是爱尔兰公司，我们必须召开 EGM 来创建可分配储备。可能以前从未听说过。是的，我不是爱尔兰人，但现在我知道了。所以我们必须创建那个，然后支持股票回购。所以再次进行股东友好的增值财务活动，作为其中的一部分，我们在一些新闻稿和一些电话会议上说过的是，随着我们运营足迹的减少，那些人不仅支持我们合作伙伴项目中的研发义务，而且我们还在努力将目前未合作的项目合作出去。
我们可以更多讨论那个。但我想主要的是，我们希望传达的是对我们合作伙伴项目的理解，因为我们确实有四个项目，它们各有不同。两个将进入三期。一个在二期，将在 27 年读出，当然还有我们刚讨论的 x19，那是在一期。
我们会有足够的时间讨论合作伙伴项目。但也许在开始之前，你们确实进行了公司重组。Prothena 今天在人员数量和你们投入的资源方面是什么样子，比如在研发和其他事件上？这如何支持这个价值创造策略？
是的，也许 Ann 可以开始，Mark 和 Tron 你们可以加入。所以我们在看到 britamumab 试验结果后立即做的是缩小组织规模，使其围绕我们合作伙伴项目的持续义务进行调整，并考虑额外的合作机会。我们显然有许多研发资产可能对合作有兴趣。那些需要做这些的人就是公司剩下的人和我们所在的地方。我们显然会始终确保公司规模适当，以进行所需的活动来履行对我们合作伙伴项目的义务，考虑额外的股东友好和股东增值事件，如额外合作等。
这就是我们今天的位置。显然，随着我们前进，我们会继续评估，就像我们一直做的那样。所以我想这就是我们所在的地方。从财务预测的角度来看，我们今年早些时候发布的内容。
年底 3 亿美元。对的。然后我们将在明年早期的第四季度电话会议中发布我们的 2026 年指引。所以但只是重申 Gene 刚才所说的，剩下的人是为了支持我们的义务和合作伙伴项目。一旦这些义务完成，我们将不得不重新评估并进行调整。
好的，然后非常高层次，在接下来的 12 或 18 个月内，有哪些价值创造的里程碑你们认为我们都需要。
关注？
是的，我们讨论过几个。我的意思是，我们讨论过显然在 2026 年有可能高达 1.05 亿美元的里程碑付款。这来自于我们与诺和诺德的 Karamatug 项目和我们的 PRX19 项目，后者与百时美施贵宝合作。所以显然我们希望确保这些项目有适当的人员配备并推进，那是较近的事件之一，Tron 提到了一个潜在的、潜在的股东会议今年召开以建立我们的可分配储备，这给了我们机会考虑股票回购。我认为从财务角度来看，那对股东也非常友好。
然后显然，随着投资组合的其余部分继续推进，我们认为有很多令人兴奋的机会。我们讨论过一点 prasinezumab 和那个分子的推进。我们可以获取更多数据，但显然那是 Karam 和 TUG 项目，然后是我们的额外项目，与百时美施贵宝，我不知道。Mark，如果你想谈谈。
一点关于，让我。在我们去那里之前，有一个二期在今年晚些时候读出，我们假设将支持诺和诺德做出的三期决定。所以那将在第四季度的医学会议上。然后罗氏在支持他们的临床试验入组方面一直非常积极。所以他们将尝试入组一个三期。我认为他们将继续展示来自二期 PADOVA 的数据，以支持三期的成功。所以我们期待在神经退行性医学会议上分享那些数据。
27 年。我们有 TAU 二期，一个强大的二期读出主要终点是 Taupet。所以我们对那个项目也非常兴奋。然后当然是一期关于 X19，当我们与百时美施贵宝分享那些数据时，他们将做出决定。所以我不是说他们会广泛分享那些数据，但那是他们的项目，所以那是他们的决定。他们拥有全球权利。但是的，我认为我们有非常令人兴奋的近期价值创造的里程碑，无论是财务上还是临床上。
在我们深入合作伙伴项目之前，如果你们要回报资本给股东，听起来股票回购是最好的方式还是唯一的方式，或者你们还在考虑什么？
我认为那最有意义。
对吧？
你回报资本同时也降低股数。所以我认为那是增值的。我们认为那是一个增值活动。所以那是我们现在关注的。但它可以采取其他形式。但目前那可能是首选。
好的，也许快速回顾一下 PRX012 数据，就在几周前出来。提醒我们你们分享了什么。你已经提到，Gene，ARIA 的发生率出乎意料地高。我认为相对于我们所希望的，至少有任何 sense 为什么是这样，以及是否可以用 TFR 版本修复。
是的，那里面有几个好问题。我的意思是，显然从竞争角度来看这个领域一直在升温，这对患者是好事。我们已经看到许多分子显然已经获批并可供患者使用。我们看到临床中的其他方法显示显然有利的 ARIA 率并继续推进。你知道，对我们重要的是真正很好地理解更高效力的方法和 PRX12 的皮下给药会提供什么。在许多方面非常令人满意。所以关于一些更普通的特征，比如 PK 特性、抗药物抗体、独立于 aria 的总体安全性，那是相当有利的特征。
淀粉样蛋白的减少，那是目标生物学，在 400mg 固定剂量的剂量水平下非常强劲和有效，所以一个固定剂量水平。所以，你知道，我们在 12 个月时看到的淀粉样蛋白减少与目前可用的一些药物相当，甚至更有效。所以它实现了我们期望它实现的许多目标。在给药方面是每月一次皮下。但如你所说，随之而来的一件事是 ARIA 率比我们在竞争角度上在这个领域发展中所 comfortable 的要高一些，现在在这个领域发展的生物学中，最近有一些有趣的出版物关于添加血脑屏障辅助组件如基于转铁蛋白的组件到这些抗体的作用。
提出的一个建议，并且最近有一些数据，是它可能通过一条路线进入大脑，那条路线可能绕过一些可能负责 aria 的机制。许多公司现在基于那个开发透明质酸转铁蛋白方法。鉴于对 PRX12 的强烈基础理解及其提供的内容，你知道，我们确实有一些关于基于转铁蛋白的方法与 PRX12 的数据。我们认为那可能是一个有趣的方法来保持或保留我们观察到的 PRX 12 的有利特征，同时可能减轻我们看到的那个分子的 ARIA 责任。
显然，鉴于我们今天的位置和我们从财务角度讨论的其他一些事情，我们认为通过合作做那件事最有意义。所以我们正在看的事情之一是是否事实上围绕那种方法的合作甚至与 x12 的替代方法可能在进行中。
从临床开发监管角度来看有一些有趣的路径 trontinumab 显然已经在非常早期的症状患者群体中进行了两个三期。我认为如果你能建立一个皮下，比如用 X12 转移，你也可以做像礼来正在做的事情，合并人群。你可以看前症状空间和早期症状空间内部，并为一个试验运行两个人群。你可以做一个时间事件像他们正在做的在试验上 18 个月然后看谁进展。所以我认为那是赶上的方式。
所以我们看到不同的路径和有趣的讨论 ahead of us。
潜在合作的时间表是什么？有一个窗口你们探索然后填充或终止或者我们应该如何思考那个？
我认为思考它 in terms of 我们正在尽快做，但话虽如此，你知道，这些讨论可能需要时间所以你知道，我们可能不会设定时间表，但我们正在尽快做。
同时，非常有限的和内部的资源投入到项目的研发方面。
正确。
好的，那么我们继续到合作资产，如你所说在夏季期间有一些好消息。我们应该从 Proze 开始吗？
当然。好的。
也许就在经济学上，提醒我们那里发生了什么以及我们在思考这笔交易时需要记住的考虑因素。
是的。所以与罗氏的交易总交易规模带里程碑是 7.55 亿美元。那包括预付款和临床里程碑、监管销售里程碑。至今我们已经收到 1.35 亿美元。所以向前有大约 6.2 亿美元。那主要是与 PD 适应症相关的监管销售里程碑。还有特许权使用费。非常有吸引力的特许权使用费设置。思考那个。分层高达高双位数十几。所以，你知道，罗氏说过这对他们是一个非常大的市场机会。你知道，他们提出那是 40 亿美元或更高作为峰值销售机会。
如果他们能实现那个，我们将能够从那些里程碑和非常有吸引力的特许权使用费率中实现价值。
好的，所以今年夏天的消息是罗氏将基于二期 PADOVA 结果推进到三期研究，那些结果是在去年晚些时候展示的吗？我不记得了。我们会看到另一个二期查看或者只是提醒我们你们认为二期项目的关键或 salient 点是什么？
是的。所以我认为那里有两个问题。第一个是，会有额外数据分享吗？我们当然期望是那样。显然那最终取决于罗氏，但我们期望他们会分享额外数据如他们有的。他们在分享数据方面非常 prolific。首先从二期 Pasadena 研究，你知道，至少在高层次，PADOVA 研究结果。所以只是作为提醒，你知道，Pasadena 研究是一个更早的研究也是二期。在那项研究中，患者从症状角度相对药物 naive，但允许如果需要开始症状治疗。
在 PADOVA 研究中，几个大差异。第一个是患者稳定接受症状治疗，其中大部分是 L dopa 治疗。终点有点不同。那是 UPDRS 量表的一个组成部分的时间到进展，UPDRS 第 3 部分量表，主要测量运动功能障碍。所以真的看，如果你愿意，在该量表上五点恶化作为该患者群体中进展的事件，从事后角度来看他们回去查看了，Pasadena 研究回到了 PADOVA 研究以前瞻性方式，看了那个终点。
narrowly missed，我认为在总群体 p 值 around 0.06 和变化。但效应大小有趣地相对一致于先前与先前 Pasadena 研究讨论的。所以一些一致性跨越那两个研究和那些不同的帕金森病患者群体。他们在 Pasadena 中查看并分享的一件事是更长时间过程数据。所以真的看随时间发生什么相对于你期望在倾向匹配对照患者中来自 Michael J. Fox Foundation PPMI 数据库。在那里他们看到，你知道，看到 with，你知道，出去四年后在那 Pasadena 数据集中，相对好的稳定化和与未治疗患者群体中预期的良好分离。
他们在十二月分享初始数据时提到的一件事是他们想在做出最终决定前多看一点纵向数据，然后他们在六月做了并宣布在推进到三期方面 with intended start date of this year。所以，是的，我们期待看到更多数据从 PADOVA 研究分享。显然我们有一些初始数据表明在主要和总群体上的 near miss or narrow miss。但当然，当你看 L DOPA 亚组，那是他们所在症状治疗中的大多数患者，效应大小变得相当好。
所以是的，我们期待看到额外分析，额外纵向数据从罗氏如他们选择分享那个。也许关于未来研究的评论。
是的，我的意思是，我认为他们一直直言不讳。他们有一篇 Scripps 文章 where 他们被采访关于三期可能看起来像什么并支持 gene 所说的。他们看了 ole 在 Padova。Phase 2B 需要 18 个月治疗 on Prasi。他们可能看延长 maybe 两年。然后当然，作为 phase IIB 和 phase three 之间的惯例增加 powering 并达到成功，他们将入组比他们在 phase iib 中更多的患者。所以那是他们已经讨论的两个主要杠杆。
如果有任何其他杠杆他们想拉从理解数据集，我们假设他们会分享那个并用来自 Phase IIb 的数据支持那个。
我 just 提到这个是，你知道，它是一个巨大的负担 in terms of what it is that，你知道，pracid ezumab 尝试解决这里，那是疾病修饰。帕金森病。帕金森病是全球第二大的神经退行性疾病。它是增长最快的 in terms of the rate of growth of the disease。今天用于治疗这种疾病的一切都是相对症状性的以解决运动症状。但真的那些都没有任何希望解决疾病的潜在进展，那可能是非常毁灭性的。所以显然 PRASI 靶向一种叫做 alpha synuclein 的蛋白质，那被认为是 smoking gun 关于导致帕金森病的进展并以一种，你知道，我们认为相对复杂的方式在 both where it targets the protein of alpha synuclein，那是 about 140amino acid protein and also built in relatively early into the selection process, a high preference for aggregated forms of alpha synuclein，我们知道那是致病形式或我们相信是致病形式相对于非聚集形式。
所以几个关键特征 of prasi which we Think gives，你知道，有潜力给它一个相对独特的生物学特征。
只是坚持那个想法 gene，有想法可能不同的学派 on how to best target alpha synuclein。就表位而言，有什么令人信服的数据支持 Prasi 的最佳机制 there？
是的，所以我们做了一个相对经验性的表位图 of alpha synuclein。所以如果我们 kind of think about the complexity of some of these proteins，我们讨论过 a beta earlier，那是 38 到 42amino acids in length。你知道，alpha synuclein 是 about 140plus amino acids in length。所以 a little bit more complex, takes on a lot of different shapes。它被认为是所谓的 intrinsically disordered，那只是意味着它有不同的形状 relative based on what it binds to。它被认为 underlying a pretty diverse set of biologies。所以我们相对早期做的一件事是 actually map out that protein，所以 basically making antibodies to different parts of the protein。
我们发现的是有一些区域相对无效如果我们靶向那些区域，最可能因为相关结构不允许那些区域被有效互动。但有一个区域实际上对我们非常有效那是 approaching the carboxy terminus of the protein。在那些研究中，我们 actually found found much more robust effects, very consistent effects across a number of different biologies that are thought to be driven by abnormal alpha synuclein toxicity，如果你愿意。而那一致性的生物学，那效应的强劲性跨越多个模型，是真正导致我们聚焦于 PyrX2 prisonzumab 靶向的表位然后通过一个真正选择高亲和力抗体的过程 dialing in，那些将更有效靶向聚集形式 over non aggregated forms，是一个对生物学的方法那真正允许我们有额外的，我们认为，效率 in terms of really targeting the pathogenic forms of the protein。
然后带着那个生物学 in mind，L dopa 背后的理论是什么以及为什么患者 on L dopa L dopa 可能或可能 not be better served？
是的，我认为有点难说，我不会太 definitive，但我会说有几个可能性 and they're not mutually exclusive。我认为 just from a patient perspective，患者觉得他们需要 L dopa 在治疗过程中可能是进展的患者。罗氏在 Pasadena 研究结果中展示的一件事，更早的 phase two was that for certain subgroups of patients，包括那些需要症状治疗进展稍快的，有一个稍大的效应大小。现在我们必须小心，较小的样本量。
这些是子集分析和 what have you。但那可能 as simplistic as indicating that，你知道，为了看到好的 benefit，你需要看到，你知道，相对强劲的 decrement。对的。就表现而言。所以可能像那样简单。当然，可能，也可能生物学。如果我们思考 L DOPA 做什么。对的。L dopa，当它进入大脑时，它主要通过多巴胺转运体进入囊泡或突触终端，然后通过多巴胺脱羧酶和其他东西的互动，它移动到多巴胺，然后那是使用的有效分子。
显然从那个他们更有效你 are, in keeping those terminals functional，更有效你可能在允许 L DOPA 有 beneficial effect。那显然将是一个相当积极的事情从神经退行性角度。那 happening 吗？我们在动物中看到一些证据，但难说。我们不能说那是否在人类中发生。如我所说，可能像那两件事。它们不一定相互排斥。当然，可能还有其他事情我们没有讨论。
关于 Prozinezumab 的最后一个问题。我们知道罗氏是否将做两个独立的三期？我们认为何时会了解更多关于试验的信息？
我认为现在他们描述它作为一个三期开发项目，所以我们将让他们更广泛地描述那个当他们宣布它接近启动时，但他们想在今年年底前开始那个试验，所以我想象我们将很快听到那个试验设计。
你说试验，不是试验。
试验项目。
它不是特定于试验项目设计。好的，那么我们继续到 Novo Esperamatag。这是另一个药物 upon which 你们的合作伙伴做出了进入三期决定今年夏天。所以也许只是提醒我们这个产品在做什么并再次，它如何适应或为什么它是差异化的。
是的，让我从。我将从机制开始一点。所以 Karyotog 是一个单克隆抗体靶向 attr。所以 attr， intended for attr，淀粉样变性和特别是心肌病。是那里有 significant medical need。Transthyretin， or ttr，是一种在肝脏和脉络丛中制造的蛋白质。它组装成一个四个单元，所以它是一个同源四聚体。所以有四个 transthyretin 单元聚集在一起，其正常功能是在全身携带不同的蛋白质，如甲状腺素、维生素 A，等等。在这种疾病中发生的是，我们相信随着那个同源四聚体在正常动力学下解体，如果单体结构没有被充分清除，你可以开始看到一个变性事件或错误折叠，然后你开始看到聚集，那可以聚集成一种有毒形式 a la the amyloid。
所以许多公司 out there 我们可以看辉瑞 with Defamatis，Bridge，Bio Al，Nyla，Myonis 关注的是真正停止 transthyretin 进入这个病理途径，要么通过沉默子抑制 de novo 合成，要么通过稳定剂稳定那个四聚体 with small molecules。这个方法在那里是差异化的。我们看的东西真正是，是 twofold。一，驻留的淀粉样蛋白那已经建立在患者器官上，特别是在心脏中，并 looking to remove that and then secondarily to stopping new protein that maybe comes through from those silencing approaches，但仍然进入那个途径以停止那以有毒方式 aggravating。
所以我们如何做那个？好吧，我们做的一件事是我们与多伦多的一个学术实验室合作，他们解决了同源四聚体的结构。我们看了那些 holding that homotetramer together 的区域，那个界面区域，并靶向那些区域 with the concept that in fact，当唯一时间你能看到那些区域互动 with them is when the homotetrar was no longer in its normal form。所以那允许我们离开蛋白质的正常形式和功能 intact，但去 after the abnormal forms or the mis t TTR as we like to call it， with that，我们 took that molecule obviously into phase one and then entered into a partnership with Novo Nordisk。
也许你可以谈一点。
Bit more about that。
是的，所以实际上诺和诺德做的是他们购买了 TTR 业务。对的。所以我们有，就经济学而言对每个人是它是一个 12.3 亿美元的交易那是里程碑驱动的，所以 to for tax free status，不做特许权使用费。所以我们已经至今收到 1 亿美元。我们确实有，如 Gene 和 Tron 早先描述的，那是 1.05 亿美元临床里程碑的一部分。如果诺和带来 kramatogen 到三期，他们已经宣布他们正在做那个。当他们达到一个预先指定的入组目标时，那将触发下一个临床里程碑，然后 beyond that 的里程碑将是四个 for sales，销售里程碑 and to tiered up to what you would expect。
我知道 Gene 和多伦多可能谈论这个，但这里市场潜力 for a new mechanism for the ATTRCM space，特别是 one with the depleter mechanism，是相当大的。如果你看 Defaminus 能够做的就峰值销售而言和 Etrube 和 vouch 他们 projected to do if comes anywhere close to that，我们将能够实现所有那些里程碑的价值。
和 Mark，我认为我们估计下一个里程碑可能大约 5000 万美元左右。那是 something you。
我认为在这一点上，我认为我们能说的是那是你的估计并且它包含在 105 中。而 1.05 亿美元不包含在我们指引到年底现金的 3 亿美元中。是的。
然后不包括那 50。下一个里程碑不是 3 亿美元年底的一部分。
正确。
所以那可能是一个 2026 年潜在里程碑基于入组，如你所述。然后剩余，12 亿美元的剩余点。那是所有。其余都是商业的。
是的。所以一旦我们到达，你知道，首次销售和商业层级。
是的，很好。所以正常临床里程碑，萎缩 Gene，这里的生物学是迷人的，我没有 appreciate it，所以感谢带我们 through that。有什么证据表明你实际上可以通过那个机制清除斑块？
是的。所以显然那有点不同 with attr。没有很多好的动物模型，所以你必须 kind of engineer those to a different extent。你必须注射淀粉样蛋白到动物中 and those sorts of things。所以显然你可以看到所有相关生物学发生 from that perspective。我们还运行了一个一期 where we looked not just at things like global longitudinal strain，那是一个心脏标志物，而且也在有周围神经病变 due to attr 的患者中。我们看了神经病变损伤分数 and what have you。虽然它是一个一期，所以样本量有限，我会说 caution is warranted。
我们确实看到了稳定化甚至一些变化那将预期基于这些疾病的自然过程。所以我们被那些效应鼓励。显然药物从 Phase one 是安全，耐受良好，所以那真正是基础 on which 我们能够与我们在诺和的合作伙伴交谈 and they made the decision to move that into the Phase two。所以我们期待看到他们的 Phase two 结果。显然那些 Phase two 结果 were the basis of of them making a decision to move into Phase three and we look forward to seeing those we expect sometime this year。
但你也不知道我们将从 Phase two 看到什么。
是的，那是对的。所以显然那是他们的项目如 Mark 描述 and they'll talk about that when they're ready。
太棒了，伙计们。感谢更新。我们时间到了但非常感激团队在这里。
感激它。谢谢你。
谢谢你。