身份不明的发言人
James Dentzer
身份不明的参与者
Li Watsek
规模更大了。你知道，在110亿美元的市场中，其中7.7属于慢性淋巴细胞白血病（CLL）。大家好。欢迎来到我们与Curis的下一场会议。我叫Lee Watsack，是Kanter的生物技术分析师。今天非常高兴邀请到Curis的首席执行官Jim Denser。今天或许可以先请Jim给我们做个简要概述。
哦，谢谢。感谢邀请。是的，Curis目前正处于一个令人兴奋的十字路口。我们正在研发一种药物，拥有相当不错的管线，但我们所有的资源、时间和资金都投入到了这一种药物上。这是一种IRAC4FLT3抑制剂。其用途包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）、急性髓系白血病（AML），可能还有实体瘤。我们有多项由美国国立卫生研究院（NIH）资助的实体瘤研究，但目前大多数投资者关注的是NHL。我们在原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）中已有34名患者的概念验证数据集，结果看起来相当有说服力。
这是BTK抑制剂的附加疗法。你可能记得，在NHL中，疾病由NF-κB驱动，而NF-κB又由两条通路驱动：BCR通路和TLR通路。BTK抑制剂阻断其中一条通路，我们阻断另一条。因此，我们针对所有NHL亚型的治疗方法与针对最小亚型PCNSL的方法相同：使用BTK抑制剂阻断BCR通路，使用我们的药物阻断TLR通路，这应该会提高缓解率，并有可能实现完全缓解。正如我所说，目前的概念验证数据来自34名PCNSL患者。
但我们最近宣布也将进军慢性淋巴细胞白血病（CLL）领域。这正是大多数人关注的焦点，因为它是NHL中最大的适应症。
是的，我们稍后肯定会谈到CLL，但先回到PCNSL，也就是中枢神经系统淋巴瘤。这是淋巴瘤患者中很小的一个子集。我不确定很多投资者是否非常熟悉这里的治疗方案和未被满足的需求。或许Jim你可以谈谈这一点，以及你认为公司在该领域的定位是什么。
当然。你说得完全正确。大多数人不会关注PCNSL。它是六种NHL亚型中最小的一种。一线标准治疗是化疗和放疗。一旦疾病进展，标准治疗是依鲁替尼（Ibrutinib）。它是目前NCCN指南中唯一的BTK抑制剂，用于复发难治性PCNSL的标准治疗。这是因为它具有最佳的血脑屏障穿透数据。我们的观点是，虽然BTK抑制剂有效，但法国进行的迄今为止规模最大的研究显示，这些患者的客观缓解率（ORR）为39%。我们相信，通过添加Amavasartib可以提高这一比例。
到目前为止，在小样本患者中，我们的客观缓解率为63%，明显更好。在另一组接受BTK抑制剂治疗后失败的患者中——即他们的脑肿瘤正在生长——我们发现，到目前为止，大多数患者的疾病可以逆转，肿瘤缩小，27%的患者获得缓解。而这些患者没有其他选择。一旦BTK抑制剂治疗失败，就没有标准治疗方案了，他们很可能会进入临终关怀。然而，我们却能让患者达到完全缓解。
所以这非常令人兴奋。只是市场规模非常小。
好的，听起来你们认为可能基于单臂研究获得加速批准。显然你们早期已经展示了一些不错的数据，并且今年晚些时候会有更新，能否给我们设定一下预期，成功的标准是什么？
当然。是的，你说得完全正确。这是一项1/2期研究。但几个月前我们得知，两个机构都已接受其作为关键试验。我们需要做的就是增加更多患者。我们需要多少患者？这是一个统计学问题，答案在45至60名之间。我们与FDA和EMA讨论的结果是，如果下限为10%，那么我们需要在45名患者中达到22名客观缓解，或者在60名患者中达到20名客观缓解。因此，只要我们的客观缓解率在20%至22%的范围内，45至60名患者就能获得95%的置信区间。
正如我所说，目前我们的客观缓解率为27%，所以进展顺利。前进中最困难的部分与药物是否有效的数据无关，而是寻找患者，因为这是一种超罕见疾病。但两个机构现在都同意，当前的研究是关键试验。
好的，那么在入组方面，Jim，考虑到存在一些挑战，你们能做些什么来加快入组速度？
当然。关键在于研究中心的数量。我们目前在全球有30个研究中心，包括欧洲、美国和以色列的3个中心。有了30个中心，我们的目标是每个中心每年入组1名患者。例如，我们会与纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）的研究者沟通，他们会问需要多少患者，答案是2025年需要1名。有些中心可能入组2-3名，有些可能1名也没有。但只要每个中心每年能入组1名患者，我们就能在12至18个月内完成入组，再随访6个月获取数据，然后提交新药申请（NDA）。
你说得对，这是一项加速批准的单臂研究。之后我们会进行一项随机对照的验证性研究。
最近，FDA发布了肿瘤药物新指南，似乎非常强调总生存期（OS）。当你考虑基于单臂试验的加速批准时，你认为机构在这方面有什么风险吗？他们是否希望看到OS获益？显然在单臂试验中，OS数据并不可靠。但根据你与机构的互动，你是否看到标准有任何变化？
是的。简短的回答是，与监管机构打交道时总是存在不确定性，尤其是在当前环境下，缺乏太多的一致性。这确实是一个担忧。但在我们的PCNSL案例中，我们的担忧较少，原因有几个。首先，这是一种超罕见适应症，目前没有获批药物。患者确实会接受依鲁替尼治疗，因为有NCCN指南，但实际上没有获批药物。因此，我们将成为第一个获批的药物。这是令人鼓舞的。两个机构都渴望有一种经过所有必要监管测试的药物。
我认为他们愿意更加灵活，而如果我们针对的是已有第四或第五种药物上市的疾病，情况就不同了。其次，在PCNSL中，我们讨论的是脑部肿瘤。不幸的是，生存数据相当严峻。这些患者的生存期不长。他们在一线化疗和放疗中反应相当好，但当他们进入二线接受BTK抑制剂治疗时，生存期通常以月计算。因此，如果我们需要在与监管机构的讨论中调整方向，我们已经计划纳入生存数据。
但如果他们希望在我们的案例中更重视生存期，生成这些数据不会花很长时间，因为患者的生存期不长。
好的。Jim，你提到了验证性试验，我知道机构对支持加速批准（AA）的验证性试验入组也有一些要求。我记得你之前提到过研究的C部分，其中BTK初治患者可能作为验证性研究。你是否与FDA讨论过这一点，以及可行性如何？
我们与FDA和EMA进行了高层讨论，他们都表示支持。我们需要就验证性试验设计进行更多讨论。话虽如此，你说得完全正确。我们有意将B部分和C部分设计为分别支持加速批准和完全批准。B部分针对经治患者，即那些对依鲁替尼治疗失败且无其他选择的患者。这将是单臂研究。我们让他们继续服用依鲁替尼，添加我们的药物Emma，观察是否能逆转疾病。而验证性研究需要随机对照，且由于是随机试验，必须提前一线进行。
如果患者刚刚对依鲁替尼治疗失败，你的试验组之一就不能再使用依鲁替尼。两个机构都同意这种方法。他们喜欢与依鲁替尼进行随机对照的想法。同样，我们目前治疗的患者数量很少，但正如我所说，与预期的39%相比，我们的客观缓解率为63%，这非常令人鼓舞。我们当然期望随着时间的推移，生存数据也能保持一致。但我们需要与FDA进行更详细的后续讨论，确定临床试验设计的具体细节。
如果他们保持一致，在加速批准中，他们表示我们现有的数据可以计入NDA。我预计他们对C部分也会采取同样的做法，即在没有获批药物的适应症中，如果我们已有治疗成功的患者群体，只要标准一致，他们就会允许我们扩展C部分作为验证性研究。
你打算什么时候与FDA就验证性研究进行后续讨论？
我们将在未来一年进行。我们已经启动了这项研究，正在入组患者。因此，与监管机构的讨论无需急于进行，因为我们已经确定了大致方向。我们的观点是，当我们有一些数据时再去找他们。我们已经有了一个小样本但不错的数据，我们希望在未来一年里，随着数据积累，再与他们进行更详细的讨论，告诉他们单臂研究的进展以及随机研究的情况。希望数据与他们过去看到的一致，他们会得出相同的结论。
也就是说，B部分的数据可以纳入关键试验，C部分可以作为验证性研究。最坏的情况是，如果他们不同意，验证性研究就需要更长时间，但这并非世界末日，因为你已经获得了批准。但为了患者，我们希望能纳入这些数据。
关于验证性研究的规模和主要终点，你们是否有过高层讨论？
规模方面还没有，但主要终点几乎肯定是生存期终点，无论是无进展生存期（PFS）还是总生存期（OS），因为PCNSL的生存数据相当严峻。这些患者的预后很差。我们对PFS和OS没有强烈偏好。如前所述，我们已经与FDA和EMA讨论过，只要是这两个终点之一，两个机构应该都没问题。因此，我们会在后续讨论中确定这一点。
好的。关于B部分的时间线，Jim，你提到理想情况下每个中心每年入组1名患者，有30个中心，可能在12至18个月内完成入组。首先，我们想知道何时能看到顶线数据，是否有中期分析；其次，帮助我们理解入组完成后，最终顶线数据何时能公布。
是的，这是一项开放标签研究。因此，如果投资者希望，我们可以每六个月在ASH（美国血液学会）和ASCO（美国临床肿瘤学会）会议上提供更新。我们刚刚在年中给出了更新。虽然我们计划在ASH会议上做报告，但需要说明的是，当你每月只入组1名患者时，更新不会太显著。之前的结论是药物有效，ASH会议上的结论也将是药物有效。这不会对股价产生太大影响。
也就是说，当我们接近45名患者时，知道一切按计划进行，并且继续高于20%-22%的阈值，这对我们和投资者来说都是非常鼓舞人心的。目前我们确实高于该阈值。即使未来三个月入组的每个患者都表现不佳，我们仍然会高于该阈值。因此，我认为这不会对投资者产生太大影响，但在12或18个月的时间框架内肯定会。
我认为你们第二季度的一个有趣更新是将在CLL中启动新试验。这确实是一个有趣的机会。或许可以谈谈背后的思考过程，以及你们看到的机会是什么。
对此有很多兴奋的讨论，这很有趣。我们正在PCNSL中进行关键试验，而过去两个月投资者的所有问题都关于CLL，这并不奇怪。CLL的市场要大得多。PCNSL市场可能只有5-6亿美元，而在110亿美元的BTK市场中，77亿美元来自CLL。因此，当然所有的兴趣都在这里。我们的主要思路有两个。首先，NHL的生物学原理适用于所有六种亚型，即疾病根本上由NF-κB过度激活驱动。
两条通路驱动NF-κB：一条由BTK抑制剂解决，另一条由我们解决。因此，我们在CLL中的联合治疗方法与在PCNSL中相同，预期结果也相同：将我们的药物与BTK抑制剂联合使用，提高BTK抑制剂的疗效，获得更高的缓解率、更深的缓解，可能还会带来更好的长期临床获益。CLL中未被满足的需求是，尽管有令人兴奋的科学进展，如维奈托克（venetoclax）、奥妥珠单抗（obinutuzumab）或CAR-T细胞疗法，这种"一次性治愈"的想法确实很有吸引力。
但由于各种原因，它们在患者中的接受度并不高。它们的副作用很大，尤其是CAR-T。你需要有能够进行CAR-T治疗的中心。市场仍然是BTK抑制剂的市场，尽管存在安全问题。对于老年人群体，安全性问题非常令人担忧。BTK抑制剂的主要副作用是出血、瘀伤、疲劳、心脏事件。这正是老年患者最不希望出现的。我们希望通过将Emma添加到BTK抑制剂中，提供与CAR-T或维奈托克类似的结果，但采用口服联合方案。
这对患者来说非常有吸引力。他们希望能够达到完全缓解（CR）或微小残留病阴性（MRD阴性），从而采用限时BTK治疗方案。他们可以继续服用Emma作为维持治疗，通过双联疗法达到CR后停用BTK抑制剂；如果疾病复发，再添加BTK抑制剂，控制疾病，如此循环。其价值有两方面：限时治疗很重要，因为BTK抑制剂的副作用难以耐受；此外，BTK抑制剂单药治疗无法实现完全缓解，只能达到部分缓解。只要疾病活跃且处于慢性治疗中，就存在疾病突变的机会。
CART11、CD79B等BTK耐药突变意味着BTK抑制剂可能会失效。因此，我们希望能够提供CAR-T那样的"一次性治愈"效果，但采用口服联合疗法。这就是我们的目标。
好的，你们将要研究的患者群体是那些接受过BDK抑制剂治疗但反应不佳的患者吗？
是的，我们需要这样的患者群体。我们寻找的是已经接受BTK抑制剂治疗、达到部分缓解但未达到完全缓解且仍为MRD阳性的患者。实际上，几乎所有患者都是如此。BTK抑制剂单药治疗无法使患者达到完全缓解或MRD阴性。因此，我们会纳入这些患者。当他们处于稳定的部分缓解状态时，我们让他们继续服用当前的BTK抑制剂（四种中的任何一种），添加Emma，观察是否能获得与PCNSL中相同的结果。
我们是否能加深缓解？能否将部分缓解提升至完全缓解？能否将MRD阳性转为MRD阴性？如果可以，这有可能从根本上改变CLL的治疗模式。我们需要数据来证明这一点，但基于我们在PCNSL中的经验以及早期A部分研究中在华氏巨球蛋白血症（Waldenstrom）、套细胞淋巴瘤（Mantle cell）中的有限数据，我们对此非常有信心。
好的，所以这项研究的患者群体似乎介于一线和二线之间。不是那些对BDK抑制剂进展或难治的患者，而是对BDK反应不佳的患者。你提到了完全缓解率和MRI阴性率。这些终点能否支持批准，还是也需要无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益？
显然我们需要与FDA讨论这个问题。我认为在过去12至18个月里，MRD已成为一个重要的终点。我们知道至少有六项CLL研究使用MRD作为终点。两个月前发表的一篇重要论文讨论将MRD作为临床试验的新终点，作者之一是Prasad。由于他现在负责FDA，我们预计会得到积极的反馈。但正如我所说，MRD阴性是一个较新的目标和临床终点。
因此，我们需要与FDA讨论以确保他们同意。但我预计这是市场的发展方向。
现在看看当前的CLL治疗格局，BTK抑制剂显然长期以来一直是标准治疗，但我们看到双联疗法（如与BSL2抑制剂联合）正在进入一线，随后BTK降解剂也即将问世，其数据非常强劲，可能会主导一线治疗。还有几种BTK抑制剂正在研发中。治疗格局肯定在不断演变。那么在设计试验时，你们会选择哪种BDK抑制剂？你们对此有何考虑？这对试验设计有何影响？
是的。你的问题中有几个有趣的点。我先回答第一个。有一些非常有趣的科学方法。如前所述，BCL2抑制剂（以维奈托克为代表）最近与抗CD20单抗（如奥妥珠单抗）联合使用。我认为BCL2联合疗法和CAR-T在科学上都非常有趣。但到目前为止，它们在NHL中的接受度并不高。绝大部分收入和患者仍然使用BTK抑制剂。我认为原因是维奈托克联合奥妥珠单抗以及CAR-T的副作用都很大。
这是我们从研究者那里听到的他们不愿使用的主要原因。在BTK抑制剂领域，你说得对，有一些非常有趣的数据降解剂正在研发中。我们的观点是，无论你使用BTK抑制剂还是BTK降解剂阻断BCR通路，对我们都没有影响。关键在于阻断BCR通路的效果如何。我们阻断的是完全不同的通路，是互补的，即Toll样受体通路。无论使用降解剂还是抑制剂阻断BCR通路，都无法阻断Toll样受体通路，而我们可以。因此，我们的观点是，目前有四种获批的BTK抑制剂，未来几年可能还会有两种获批，可能还会有一两种降解剂获批。
我们的观点是，选择你喜欢的阻断BCR通路的方法，开具处方，然后开具Emma的处方以阻断TLR通路，这将提供更好的结果。到目前为止，我们的数据支持这一点，我认为这对医生和患者来说将是一个非常有吸引力的方法。
你们现有的数据中有MRD阴性的数据吗？
目前没有，现在还为时过早。当然，这是我们在与FDA讨论前希望获得的数据之一。但可以推测，在非霍奇金淋巴瘤中，我们将Mfucertiv与BTK抑制剂联合使用的每个案例都提高了疗效，实现了完全缓解，并延长了生存期，无论是临床前数据、PCNSL的临床数据，还是在华氏巨球蛋白血症、套细胞淋巴瘤等其他适应症的早期小样本数据中都是如此。
我推测在CLL中，我们也能看到患者达到MRD阴性。但我们需要更大的样本量来证明这一点。特别是在CLL中，如果这是我们想要的适应症，我们需要首先获得一些患者数据。因此，我们的目标是在年底前完成首例患者给药。明年年中会有中期数据，届时我们会有10至15名患者的数据。我希望能看到MRD阴性的迹象。
到明年年中，我们能获得多少名患者的数据？
我猜。问题在于有多少患者已经用药足够长时间，能够看到结果。到明年年中，可能有十几名患者的数据。到明年年底，可能接近25名左右。但你可能记得，在PCNSL中，我们在最初的10至15名患者中就看到了明显的活性迹象。我希望在CLL中，最初的10至15名患者中也能看到同样的结果，即我们能够增强BTK抑制剂的疗效。
所以我假设你们会报告完全缓解率和MRD阴性率？
是的，我们会报告所有可用的数据。
好的，那么完全缓解率和MRD阴性率的标准是什么？抱歉，完全缓解率和MRD阴性率的预期标准是什么？
是的，现在说还为时过早。我认为我们的长期目标，让我们退一步说。
好的。
我们的长期目标是为患者提供限时治疗选择，让他们能够将疾病控制在完全缓解或MRD阴性状态，从而安全停用BTK抑制剂一段时间，比如6、12或18个月。他们能否安全停用BTK抑制剂一段时间，然后如果疾病复发，再重新使用双联疗法，添加BTK抑制剂，如此循环。这是最终目标。我认为完全缓解和MRD阴性是我们是否走上正轨的指标。
从临床角度来看，它们肯定是终点，但更重要的是，它们是生物标志物，表明我们是否成功让患者达到了限时治疗的最终目标。因此，我们会收集这些患者的所有数据。当然，在早期阶段，不仅样本量小，完全缓解和MRD阴性的机会也小。但我们会寻找所有能表明我们的药物具有附加疗效的迹象。随着数据集的积累，这些数据当然会非常有趣。
但正如我所提到的，我们会将这些数据直接提交给监管机构。
听起来今年ASH会议你们还会分享AML中的联合数据，即EMA联合阿扎胞苷（AZA）。对于这些数据公布，预期应该是什么？当你们平衡不同适应症时，显然CLL是一个巨大的机会。那么你们如何考虑优先级，先进入哪个适应症？
有两件事。首先，在AML中，我们的目标是提供患者状态更新。同样，我们希望做的与在NHL中类似。在NHL中，我们与BTK抑制剂联合以提高疗效；在AML中，我们希望与阿扎胞苷（AZA）联合以提高疗效，无论是更高的缓解率、更深的缓解率、MRD阴性，这些都是我们要寻找的。MRD阴性将是理想的。但在小样本数据中，我们是否显示出能够做到这一点的迹象？这是首要的。
其次，我们知道BCL2抑制剂，尤其是维奈托克，剂量很难调整，会导致很多副作用，而且阿扎胞苷与维奈托克的联合使用也需要大量工作来调整方案，确保患者能够耐受三联疗法并长期治疗。这当然是试验的持续部分。但在这次中期报告中，尽管我们只有几名患者和几种尝试的方案，我们是否已经看到通过添加Emma到阿扎胞苷中为患者带来获益的迹象？这是我们希望展示的。
好的，非常感谢。
谢谢。