身份不明的发言人
Christopher Anzalone（总裁、首席执行官兼董事会主席）
身份不明的参会者
David Lebowitz（花旗银行）
好的，谢谢。这个能变成红色吗？非常感谢。再次欢迎来到波士顿的花旗生物制药会议。很高兴能与Arrowhead制药公司一起。我想你可以先介绍一下自己和公司，谈谈历史并让我们了解最新情况。
非常感谢，再次感谢邀请我们。我是Chris Anzalone，Arrowhead制药公司的总裁兼首席执行官。我们是一家RNAi公司，已经存在了一段时间，并开发了一个广泛的平台，使我们能够递送到多种组织。根据最新统计，我们可以递送到五种不同的组织类型。到今年年底，我们将有20个单独的候选药物在临床研究或上市。我们即将在11月18日迎来我们的第一个PDUFA日期。因此，我们希望今年能从仅研发公司转变为研发加商业公司。
所以你们即将迎来第一个PDUFA日期。这是关于Plazaceran的。最近有很多关于它的新闻。我想你可以先谈谈Plazaceran，它在FCS中的数据至今，并告诉我们更多关于这个分子的情况。
当然。正如你所说，Plazaceran旨在减少APOC3的表达。我们已经完成了多项1期和2期研究。在FCS的3期研究中，数据一直非常引人注目。这是一个耐受性良好的候选药物。在FCS的3期研究中，我们看到APOC3和甘油三酯的显著降低。实际上，我们看到甘油三酯降低了约80%。我们认为急性胰腺炎的风险改善了83%，在3期研究中，胰腺炎率的改善具有统计学意义。
它通过简单的皮下注射每季度给药一次。这个第一个PDUFA日期是针对FCS人群的。我们正在进行更广泛的严重高甘油三酯血症（SHTG）人群的3期研究。这些研究已经全部入组。我们还有一项结局研究，称为Shasta 5，正在评估急性胰腺炎的发生率。因此，我们对Plazaceran充满信心。今年我们与FDA就我们的NDA进行了富有成效和及时的互动。我们没有看到联邦政府的任何情况减缓了这些进展。
显然我们稍后会讨论严重高甘油三酯血症。但现在先不要本末倒置。让我们谈谈FCS。告诉我关于FCS这种疾病，它带来的独特挑战以及Plazaceran能为这些患者做什么。
当然。这些患者患有严重高甘油三酯血症。这些患者的甘油三酯通常高达数千。他们无法很好地代谢甘油三酯。因此，他们面临急性胰腺炎的显著风险，这当然非常痛苦，需要住院治疗，有时甚至可能致命。所以，这对这些患者来说是一个真正的问题。目前唯一的治疗方法是通过饮食。这些患者需要非常非常低脂的饮食。即便如此，他们仍有脑雾、腹痛，以及多次胰腺炎发作的风险。
所以，这对我们来说是一个真正帮助这些人的机会。目前最好的方法是使用鱼油来降低甘油三酯，这可以降低20%到30%的甘油三酯。我们的3期研究结果非常惊人。我们看到甘油三酯降低了约80%。有趣的是，我们将大多数患者降低到不同的目标。一个目标是低于880。我们知道胰腺炎的风险在约880毫克/分升时急剧上升。我们使约75%的患者低于880，约50%的患者低于500，这是另一个胰腺炎风险增加的拐点。因此，我们希望能在11月获得批准，并将药物提供给需要的患者。
我们可以讨论两种不同的人群。一种是遗传性FCS人群。这些患者有已知的导致FCS的基因异常。这是一个相当小的群体。我们认为美国可能只有约1000名这样的患者。还有另一类人群具有相同的表型，但没有与已知FCS相关的确切基因突变。我们称这些为表型FCS或临床定义的FCS患者。在设计我们的3期研究时，我们最初只关注遗传性FCS患者。但FDA建议我们扩大范围，也包括表型FCS患者。我们同意了，这些患者的反应与遗传性FCS患者非常相似。这些患者不关心他们的基因是什么。他们关心的是这种疾病对他们的影响。遗传性人群和表型人群之间似乎没有区别。因此，我们将看看标签上会有什么。我们研究了两种人群。表型FCS或临床定义的FCS人群要大得多。仅在美国，可能有5000到10000名患者。因此，我们希望也能治疗这些患者。
诊断遗传性和表型FCS有多容易？从A点到B点需要经历什么过程？
从我们的角度来看，如果不需要基因检测会更容易。实际上只需要一个甘油三酯检测。如果有人甘油三酯高达数千，那么谁在乎他们有什么基因突变？他们需要治疗。这将是最简单的。历史上，患者会进行基因分型，这并不难，但这是一个额外的步骤。
从最初症状到实际诊断通常需要多长时间？
大多数这些患者已经在医疗系统中。这些是非常非常高甘油三酯的患者。他们已经经历了与疾病相关的严重后遗症，如脑雾、腹痛和急性胰腺炎。因此，他们是已知的。这些患者是可以找到的，特别是遗传性FCS患者。表型患者可能更难找到，部分原因是需要教育。对于任何没有真正治疗方法的疾病，诊断可能不足。因此，我们有责任教育医生了解这种疾病的重要性。
已经有一种针对FCS的药物获批，是反义药物。机制不同，但概念相似。你如何比较这两种药物？更重要的是，你从他们的上市中学到了什么？
这是一个奇怪的情况，我们不是第一个。这对我们来说实际上非常有帮助。有两个原因。一是有一家公司在我们前面，我们可以从他们的监管互动中学到很多东西。此外，在更广泛的SHTG人群中，这实际上是一个教育问题。正如我提到的，没有适当治疗的疾病通常诊断不足。严重高甘油三酯血症绝对如此。因此，有两家公司帮助教育支付方、提供者和患者比只有一家公司更好。这对领域和患者来说是好事。他们在我们前面。我们也对我们的药物与他们的比较感到满意。Plazaceran在历史上显示出更好的APOC3降低和更好的甘油三酯降低。在他们的3期研究中，他们显示甘油三酯从基线降低了约40%，而我们显示从基线降低了80%。这很有帮助。我们将每季度给药一次，他们每月给药一次。这也是有帮助的。因此，这是一个好情况，我们将有两家公司教育市场。但我们认为我们的药物在直接比较中是客观优越的。
过去周末，他们宣布了严重高甘油三酯血症试验的数据，这显然让人们感到惊讶，因为他们没有足够的力量显示对胰腺炎事件的结局益处。这对你如何看待这种药物的市场潜力有什么影响？
这对他们、对领域和对患者都是好事。数据很好。他们显示出良好的甘油三酯降低。正如你提到的，他们显示胰腺炎有所改善。我们都期待看到完整的数据集。目前我们只知道新闻稿的内容，但根据他们的说法，这非常令人兴奋。他们确实显示胰腺炎有所改善，这让我们有信心我们也会看到这一点。我认为这有助于这类药物在支付方和提供者中的地位。我的意思是，有一种观点认为心血管药物的价格不应高于每年1万到1.5万美元。这可能是对的，但我认为Plazaceran不是心血管药物。它是一种胰腺炎药物。它旨在降低因高甘油三酯而增加胰腺炎风险的人群的急性胰腺炎风险。我认为他们显示胰腺炎率改善的事实有助于明确这一点。对我来说，这更像是一种胰腺炎药物，而不是LDL降低药物。是的，甘油三酯出现在血脂面板上。但我不认为这是一种心血管药物。这是一种胰腺炎药物。
你认为在这一点上教育支付方需要什么？他们自然会关注他们的损益表，人群从FCS的几千人扩大到严重高甘油三酯血症，理论上可能会更大，取决于阈值的设定。支付方会如何处理潜在的溢价定价？他们可能会采取什么措施来控制价格？
我们正在与支付方交谈。我认为Ionis也在这样做。我们有令人信服的价值主张。胰腺炎是坏事。它有时可能致命。总是痛苦。总是昂贵并需要住院治疗。如果我们能限制患者的胰腺炎经历，那是好事。我认为支付方与我们一致，我们只需要确定合适的价格。但现在他们有数据显示可以改善胰腺炎风险，这是看待这个问题的方式。胰腺炎在你的患者中有多昂贵？胰腺炎或其风险如何影响这些患者的生活质量？然后我认为我们可以就价格达成一致。
有没有办法评估风险？显然，甘油三酯越高，胰腺炎的风险越高。有没有一个阈值，事件发生的几率开始急剧上升？
根据目前的指南，正常甘油三酯低于150。随着甘油三酯水平的上升，胰腺炎的风险线性增加。一旦达到500，斜率会变陡。甘油三酯在500到700之间的患者比300到500之间的患者胰腺炎风险高得多。然后在880左右有另一个拐点。这是一个有趣的数字，但它与10摩尔相关。因此，许多医生考虑将患者降到880以下，500以下，或150以下。我认为这是三个最重要的数字。此外，一旦患者有过一次胰腺炎发作，再次发作的几率更高。两次发作后，第三次发作的几率更高。这也是对医生、患者和支付方教育的一部分。如果我们能防止患者第一次胰腺炎发作，对所有人都有好处。这对支付方来说更便宜，对患者来说生活质量更好。
明白了。但你认为支付方会设定某种阈值吗？
我们研究的严重高甘油三酯血症人群是高于500的。因此，我认为这是一个阈值。支付方可能会说治疗高于800的患者更有意义。这取决于价格。但我预计我们的标签会说高于500，因为这是我们研究的人群。
明白了。随着你们接近商业化，你们如何考虑上市？你们如何准备进入市场？
我们已经在11月18日PDUFA日期之前基本完成了人员配置。如果我们两天后获批，我们有人员跟进。有些人刚刚加入，仍在培训。但我们已达到我们认为需要的临界质量来应对FCS市场。Plazaceran对我们来说是一个非常有帮助的第一个产品。第一个商业化产品。我的意思是，任何从研发组织转变为商业组织的公司都会有一些成长的痛苦。尽管我们商业团队的所有人都有丰富的经验，但作为一个机构，我们以前没有商业化过药物。因此会有一些成长的痛苦和错误。我们喜欢逐步商业化的过程。我们将从FCS开始。这是一个非常小的人群，需要一个相对较小的团队。遗传性FCS患者相对容易找到。这使我们能够在这个更狭窄的市场中站稳脚跟。但我们还有两项3期研究支持扩展到更广泛的严重高甘油三酯血症人群。这些研究已经全部入组。我预计这些研究将在明年年中完成，然后我们将在明年年底提交sNDA。这将是一个升级。这是一个更大的人群。如果数据良好且监管机构批准，我们将扩大商业规模并应对更大的人群。这使我们能够以更系统、逐步的方式实现商业化。
过去几天，市场对这种药物的市场规模估计发生了变化。你如何看待市场规模？考虑到心脏与胰腺炎结局方面，定价如何变化？如果最终目标是针对心脏人群更大但价格更低，或针对胰腺炎人群更小但价格更高，这会如何改变？
我们将Plazaceran视为纯粹的甘油三酯相关胰腺炎药物。这就是它的作用。我们很快将把它带给FCS患者，然后长期带给更广泛的严重高甘油三酯血症患者，以降低胰腺炎风险，就此打住。现在有很多有趣的数据表明高甘油三酯与主要心血管事件风险增加有关。有一段时间我们预计商业化过程的第三步是进行心血管结局试验，然后降低价格并针对ASCVD市场。现在这对我们没有意义。我们喜欢Plazaceran作为纯粹的胰腺炎药物。目前最广泛的市场是美国有3到4百万人甘油三酯高于500。问题是你是针对所有这些人群，还是主要针对甘油三酯非常高、胰腺炎风险增加的人群？我们还不确定。我们仍在试图确定合适的价格，这可能会缩小市场。但最广泛的市场是3到4百万人。但可能缩小到约1百万人甘油三酯高于880。我们会看到。现在，正如我提到的，过去几年有很多相对较新的数据表明高甘油三酯至少与LDL胆固醇一样具有致动脉粥样硬化作用。事实上，我们的许多KOL认为它更具致动脉粥样硬化作用，降低甘油三酯有助于ASCVD。我们将针对这个市场，但不是用Plazaceran。我们有一种二聚体方法，将在今年进入临床，旨在降低PCSK9和APOC3的表达。因此，通过这一种药物，我们预计可以同时降低LDL和甘油三酯。我认为我们将在明年年中获得这些早期数据，我们将很快知道我们是否有药物，因为该领域非常了解降低LDL的程度及其对主要心血管事件的影响。至少理论上可以将高甘油三酯与主要心血管事件联系起来。因此，我们将这视为我们更广泛的ASCVD药物。明年我们将更好地了解它在两个靶点上的效果。但我预计它将显著降低两者，并可能成为非常强大的心脏病药物。
让我们谈谈Zodaseron，另一个在血脂领域的药物。你能告诉我们关于它的情况吗？最近我们听到的不多，因为APOC3变得更加主导。Zodaseron有什么进展？
Zodaseron旨在降低ANGPTL3的表达，它做到了这一点。我们现在已经在许多患者和健康志愿者中显示它降低了ANGPTL3的表达，从而降低了甘油三酯和LDL。你可以把这看作是一个小型二聚体。PCSK9/APOC3二聚体应该降低LDL和甘油三酯。Zodaseron也降低两者，但不如我们预期的二聚体那么多。当我们最初开发它时，我们认为这是一个非常有趣的ASCVD药物。随着新的二聚体的加入，我们改变了策略。那么问题是你将Zodaseron用于哪里？你可以用于严重高甘油三酯血症。但有了Plazaceran，我们不需要它。因此，你可以用于高LDL人群。在其中，我们专注于HoFH而不是HeFH。这是一个非常小的人群。我们现在正在进行一项3期研究，这是一项非常小的研究，我认为将在27年完成。我们认为这是对我们商业化Plazaceran的商业团队的一个很好的补充。基本上是与相同的医生交流。因此，增量商业成本非常小。当然，HoFH是一个小人群，但可能会有几亿美元的收入，而增量投资相对较小。
昨天你们宣布与诺华达成了合作伙伴关系。你能告诉我们这个情况吗？诺华似乎也在更深入地进入这个领域，与Argo达成了协议。你能告诉我们这是如何发展的吗？
这是一个很好的交易。这是在CNS领域。我们可以用TRIM进入CNS。虽然我们现在有一个通过鞘内注射的候选药物，但未来的所有药物都将使用我们的BBB平台，通过全身递送进入大脑。第一个进入临床的候选药物是针对阿尔茨海默病的MAPT（Tau蛋白）。我们预计将在下个月左右提交CTA。之后，我们预计将有一个针对亨廷顿病的HTT靶点，已授权给Sarepta亨廷顿。我预计这也将在今年年底达到CTA阶段。然后在明年第一季度，我们预计第三个候选药物将进入临床。这是针对α-突触核蛋白的。这是诺华交易的基础。我们已授权给他们α-突触核蛋白以及三个额外的靶点。这些靶点将由他们确定并发送给我们。重要的是，它们不能来自我们的管线。因此，我们认为这是发现的价值。这些将是我们不追求的全新靶点。我们期待与他们在这四个领域合作。我认为α-突触核蛋白是一个很好的靶点，诺华是很好的合作伙伴。我们保留了MAPT。我们认为这是一个潜在的价值驱动因素。这是一个经过充分验证的针对阿尔茨海默病和其他tau蛋白病变的靶点。我认为我们将在明年年中获得该研究的靶点参与数据。这可能不仅对Aromap T作为有价值的药物很重要，而且对整个CNS平台的价值解锁也很重要。有许多很好的CNS靶点我们可以追求，一旦我们降低了这个平台的风险，我认为我们可以创造巨大的价值。
你能告诉我们条款吗？我们知道预付款。里程碑付款和潜在版税的情况如何？
考虑到技术的状态，我们认为这是一个很好的交易。当然，这是临床前的，也是基于尚未进入人体的CNS血脑屏障平台。预付款为2亿美元，里程碑付款超过20亿美元。这些包括商业、开发和监管里程碑，然后是低两位数的版税。
最近新闻中很多是关于Sarepta的情况。2亿美元的预付款时机很好。你能告诉我们目前的情况吗？我知道有很多变化。
我的预期是他们将继续履行承诺，到目前为止在合作伙伴关系中他们没有给我们任何理由认为他们不会。合作伙伴关系中最先进的部分是我们的两个骨骼肌药物Aerodm 1和Aerodux 4。我预计我们将在今年某个时候发布一些可以解释的数据。虽然不会是1期研究的完整数据集，但希望我们能有一些可以讨论的数据。我认为我们正在按计划进行。他们继续推动合作伙伴关系的其他领域。根据他们公开的说法，他们似乎将合作伙伴关系的产品视为公司未来的真正基础。因此，我认为他们会确保能够继续。交易的一个组成部分是他们以溢价购买了我们的1200万股股票，我想是在2月份。这些股票被锁定到8月底。他们似乎认为变现这些股票是有意义的，以确保他们能够继续履行合作伙伴关系。我们也不希望这些股票对我们的股价造成压力。因此，他们与银行和我们一起处置了所有这些股票。这些股票已经全部售出。他们获得了流动性，这应该会使股票表现更正常。
我们还有四分钟。你想谈什么我们还没有谈到的？
很难在40分钟内谈论这家公司，因为我们有很多事情在进行。正如我提到的，我们将在25年底前实现20个候选药物上市或在临床试验中的目标。因此有很多内容。我们的模式基于合作伙伴和全资资产的组合。当然，这20个中的很大一部分我们不会自己商业化，而是与合作伙伴一起商业化。我认为实现20/25里程碑对我们来说从价值角度来看很重要。但在未来六到九个月内，我们有很多事情要做。按时间顺序，除非我遗漏了什么，我认为如下：我们将提交MAPT（我们的阿尔茨海默病CNS药物）的CTA。我认为这很重要。我们将很快提交我们的二聚体（PCSK9/APOC3二聚体）的CTA。我认为这很重要。我们将在11月迎来PDUFA日期，这当然对改变公司的基调、使我们成为商业公司至关重要。我们将在年底前获得一些肥胖数据。我们没有谈到抑制素E或ALK7。这是我们的前两个肥胖候选药物。抑制素E是一种寄生虫导向的构建体，ALK7是我们的第一个脂肪导向的RNAi分子。我们不会有完整的数据集，但我认为我们将有一些可以解释的数据。我认为ALK7的数据可能会在明年上半年出来，因为它比抑制素E晚了大约六个月。我认为这很重要。我们可能在明年年中获得初步的MAPT数据。因此，我们可以看到它的表现如何。我认为这反映了整个CNS平台。如果我们看到从动物到人类的良好转化，这可以创造价值。同样，二聚体的LDL和甘油三酯数据可能在明年年中出来。这将告诉我们是否有真正有潜力的药物。因此，在未来六到九个月内，我们有很多事情将推动我们的增长。
看起来你们会很忙。非常感谢参加我们的会议，期待再次交流。
不客气。非常感谢。再见。