身份不明的发言人
Steven C. Quay（董事会主席兼首席执行官）
身份不明的参与者
Emily Bodnar（Atossa Therapeutics, Inc.）
就像公开赛上发球前的最后一场比赛一样。大家下午好。感谢参加HC Wainwright第27届年度全球投资大会。我叫Emily Bodnar，是H. C. Wainwright的股票研究分析师。我很高兴介绍Atossa Therapeutics的首席执行官Dean Stephen Quay，他今天下午将进行炉边谈话。或许我们可以从这里开始，您能否介绍一下您的主要资产Zendoxifen的一些背景信息。具体来说，它是什么，以及它与前药他莫昔芬（Tamoxifen）有何不同，显然他莫昔芬已被批准用于不同类型的乳腺癌治疗？它在疗效和/或安全性方面可能有哪些潜在优势？
这是个很好的开场问题，Emily。恩多昔芬（endoxifen）是他莫昔芬的第二步产物，他莫昔芬是一种知名药物。但当你服用他莫昔芬时，你的身体会产生21种其他物质。因此，服用他莫昔芬的患者面临的一个挑战是，其中一些其他化学物质会产生某些副作用或其他问题。因此，通过给予纯恩多昔芬，你可以获得所有疗效，同时减少相关的副作用。这也允许你以他莫昔芬无法达到的剂量给予恩多昔芬。恩多昔芬有三个独特的特性。它不仅阻断雌激素与受体的相互作用，实际上还能刺激受体的降解。
目前唯一能做到这一点的药物是每月注射一次的注射剂，但其他所有药物都只是阻断雌激素的相互作用。能够降解受体是一种更强的抑制ER通路的方式。最后，在较高剂量下，它通过一种完全不同的通路发挥作用，称为PKCβ，这与低剂量雌激素通路不同，它是凋亡性的，这意味着细胞通过这个过程被杀死。因此，它有点像一个双面分子，在受体和PKCβ方面都有两种功能。
很好。您提到它同时具有CIRM和SIRD的特性。那么它是如何同时发挥这两种作用的，以及这在目前HR阳性HER2阴性乳腺癌的治疗格局中处于什么位置？
嗯，对于实验室里的分子生物学家和科学家来说，这种区别很重要。对于临床医生来说，重要的只是它的效果如何以及是否能带来完全缓解。通过降解受体，与简单用恩多昔芬阻断相比，你有更强的能力阻止雌激素驱动的生长。因为每天服用药物时，在最后一次服药24小时后会有一个低谷期，此时受体可能会再次被雌激素激活。当受体被降解后，它就根本无法发挥作用了。因此，通常氟维司群（fulvestrant）被认为是这些分子中最好的药物，因为它具有降解活性。
能够单独给予恩多昔芬将使我们能够与这种特定的活性竞争。
他莫昔芬的一个主要问题是血管舒缩不良反应的发生率很高，比如潮热。您认为Z和多昔芬（Zendoxifen）是否可能具有差异化的安全性特征？到目前为止，临床试验中的经验如何？
嗯，当然在我们的临床试验中，包括在Atossa、美国国家癌症研究所（NCI）、梅奥诊所（Mayo Clinic）进行的试验，涉及约700名女性，总体而言，这些潮热的发生率有所降低，对于试图挽救患者生命的临床医生来说，这些副作用似乎并不重要。但对于患者来说，存在很高的依从性问题。很多时候，患者会因为这些副作用而停止治疗，而我们在试验中看到的此类情况较少。但更重要的是，有一项前瞻性研究提出了一个假设，即服用他莫昔芬后较高的恩多昔芬水平是否与这些血管舒缩症状（如潮热）有关。
当统计学家回来报告说，“看，我们证明了潮热和恩多昔芬之间存在统计学差异，但这种差异是相反的”时，那一定是非常有趣的一天。恩多昔芬水平越高，潮热和不良事件的发生率越低，在恩多昔芬水平最高的患者组中，严重事件根本没有发生。这里涉及一些很酷的内分泌生理学知识，但我认为我们应该回到主题上来。
所以您今天早上实际上发布了一份公告，谈到推进低剂量恩多昔芬以降低乳腺癌风险。显然，您也有针对转移性乳腺癌的项目，但您能否介绍一下您目前如何考虑使用Zendoxifen以及各种剂量来治疗整个乳腺癌领域？
是的，这又是一个很好的问题。所以情况可能很复杂，但我们会在这里尽量简化。如果你考虑乳腺癌的两个方面，一个是我们称之为预防的方面，但官方说法是降低未来的发病率，因为在FDA的意义上你真的不能“预防”某些事情。因此，预防可以在非常低的剂量下进行，通常剂量与服用他莫昔芬时获得的恩多昔芬量相当。然后是转移性疾病，即疾病已经进展。此时出现了一些额外的突变，现在正在逃避内分泌治疗，这时你需要高得多的剂量。
所以我认为你可以这样理解，预防领域的剂量可能是1至4毫克，而转移性领域的剂量是20至80毫克。现在，预防领域存在三种临床情况。有170万女性在接受乳腺癌根治性手术后服用他莫昔芬五年，在导管原位癌（DCIS）手术后的三到五年内，以及出于其他原因（如乳腺密度高）而处于乳腺癌高风险的女性，这些女性也会服用他莫昔芬进行未来的预防。
因此，我们认为恩多昔芬在预防领域非常有吸引力，因为它在潮热方面的副作用更少。当然，当你需要高剂量的全部效力来抑制PKCβ时，你也可以使用它。
在较高剂量下，或许具体到转移性乳腺癌。是什么让您有信心Zendoxifen在转移性癌症环境中可能有效？与他莫昔芬相比，您生成了哪些临床数据？
是的，我们有自己的临床数据。但首先我想谈谈来自美国国家癌症研究所和梅奥诊所的数据，那里大约有80名患者在所有当前的内分泌治疗中病情进展。也就是氟维司群、芳香化酶抑制剂（AIs）或他莫昔芬，他们接受了较高剂量的恩多昔芬，剂量在20、40甚至更高水平。他们显示出约25%的临床缓解率，以及约50%的部分、完全部分缓解率。正是这些数据给了我们信心进入I-SPY试验，我们正在该试验中研究恩多昔芬联合礼来公司的CDK4/6抑制剂M Ciplib。
该试验正在I-SPY网络中进行。招募情况非常好。最后，我们的计划是，通过我们的剂量探索项目Optimus II期试验，确定单药治疗的剂量。我们希望非常迅速地将其与CDK4/6抑制剂联合使用，用于转移性疾病中更具挑战性的领域，即患者开始逃避内分泌治疗的情况。
是的。那么或许更进一步。您认为在转移性环境中，Xavan（可能指Zendoxifen）与另一种药物联合使用是否最有意义？您是否期望I-SPY试验的初步数据能让您对这种联合治疗方法更有信心？
是的，我的意思是，我认为会的。看，正如我所说，有证据表明，在内分泌治疗失败的转移性疾病环境中，单药治疗可以获得部分临床缓解。但我们希望在这些患者中获得最大的效果。因此，联合治疗可能是最佳选择。我们一段时间前就开始了与礼来公司的Emma Ciplib的这项试验。招募情况非常好，我发明了七种药物并进行了大量临床试验，招募阶段是测试临床医生和患者是否喜欢这种联合治疗的重要环节，目前进展顺利。
或许您可以多谈谈计划今年晚些时候开始的试验的设计，以及您从FDA收到的关于试验设计的反馈。
是的，这是一项根据FDA去年8月提出的名为“Optimus项目”的概念进行的试验。它实际上是肿瘤学公司将其药物推向市场必须采取的所有步骤之外的一个新步骤。这是一个合理的步骤，因为在过去，我们会进行主要关注耐受性的II期研究。然后我们很快过渡到III期研究。我们都知道，有些药物在上市时剂量不足，或者可能由于剂量过高而产生副作用，而剂量本可以降低。
Optimus项目的设立实际上是为了迫使每个人都说出你的药物的“ Goldilocks 剂量”——即剂量过低无法获得所需疗效，剂量过高会产生副作用但疗效良好。中间是否有一个最佳点？这就是它的定义。它们通常是三剂量研究。它们通常使用无进展生存期作为典型终点。显然，它们是多中心的，可能是跨国的。它们是国际性的，因为在其他国家进行这些研究可能会更快一些，这些国家可能没有为患者提供一些其他选择。
我想根据到目前为止的临床试验，您认为可能的推进剂量是多少，您是否能够将这种剂量递增转化为潜在的关键试验？
我们在梅奥诊所的Evangeline试验中使用了20、40和80毫克的剂量。我们在I-SPY试验中使用了10、20和40毫克的剂量。如果我今天必须打赌的话，我觉得40毫克是一个不错的剂量。我们通过组织取样知道，在这个剂量下我们确实在强烈抑制PKCβ，因为我们在癌组织中获得的药物量大约是血液中的8到10倍。所以如果你知道在实验室中需要抑制多少PKCβ，你查看你的血浆水平，乘以8到10，你就能完全饱和那个通路。所以如果我现在必须打赌，我会说我们最终会确定在40毫克。但我以前也被BET愚弄过。
或许您可以谈谈在转移性环境中，当前一些联合治疗方法的基准，例如ember 3试验，以及其他二线加联合治疗方法。
是的。所以。抱歉，让我理一下思路。有一种新的概念尚未完全纳入FDA的流程，但它涉及识别在转移性环境中没有临床进展但循环肿瘤细胞显示部分扩展迹象的女性。这有时被称为1.5线。我们相信我们在这种情况下会有很强的活性。我们做了一些体外研究，表明在内分泌治疗中发生的雌激素受体的三个特征性突变，特定的受体几乎可以被当前剂量的恩多昔芬完全抑制。
因此，当这些突变开始发生时（通常通过循环肿瘤细胞测量），我们能够介入，这让我们非常兴奋。
为了今年提交IND，您还有哪些剩余步骤，以及您为试验提供了什么样的时间表？
是的，是的。我的意思是，时间表是尽快提交IND，这意味着在今年初秋的某个时候。我们已经安排好了合同研究组织PSI，他们对这个领域非常熟悉，刚刚完成了乳腺癌领域其他药物的试验。我们正在研究方案以及这些方案中的最佳剂量。所有这些细节都将被纳入IND和开始试验的一揽子计划中。希望在第四季度初或中期提交IND。
季度，然后对于您的新辅助试验，即我们之前简要讨论过的I-SPY 2试验，您已指导明年获得数据。那么我们应该关注该试验的哪些方面，以及您正在关注哪些终点和患者数量？
是的，所以在这种情况下，即在高风险乳腺癌或可能局部晚期乳腺癌的新辅助环境中，通常会纳入60到80名患者。你会在28天时观察KI67以显示肿瘤中的生物学活性。你会在2到3到4个月时进行MRI检查，观察肿瘤实际缩小情况。然后在根治性手术时，查看病理学以确定完全或部分病理缓解。我们在之前的试验中已经看到了令人鼓舞的数据，在低增殖性癌症中，单独使用恩多昔芬可以在2到3个月内显著缩小肿瘤。
这有时可以改变临床过程，无论是在乳房切除术和保乳手术之间，还是在该情况下是否需要腋窝淋巴结清扫。
您计划何时与FDA就低剂量恩多昔芬用于降低乳腺癌风险的使用安排C类会议？该环境中的试验可能是什么样子？
是的，今天早上的新闻稿指出，我们上周提交了请求。这些事情都有相关的法定时间表。因此，我们预计在年底前会收到关于试验内容和路径的通知。现在很难提供指导。我们对我们认为的新药申请途径有一些非常具体的想法。我们在这个背景下向他们提出了要求，一旦我们知道他们的意见，我们肯定会报告。
很好。或许您可以谈谈Charisma试验，该试验着眼于降低风险，其疗效如何。
是的，是的。大约六七年前，乳腺钼靶摄影密度高与钼靶摄影中发现癌症困难以及风险增加相关的概念开始变得明显。去年9月，FDA最终正式确定了这一点，要求所有接受钼靶检查的女性在检查后收到一封信。每年有3亿次钼靶检查，信中大多数时候会说“好消息是你没有乳腺癌。另一个消息是你的乳腺密度高，也许你需要做另一种影像学检查，也许你患癌症的风险增加了。”
我们在瑞典斯德哥尔摩的卡罗林斯卡研究所（Karolinski Institute）进行了一项试验，采用安慰剂、1毫克和2毫克恩多昔芬三组，为期六个月，双盲形式，在第0天、3个月和6个月进行钼靶检查。结果非常令人鼓舞。6个月时的结果显示，1毫克组减少约17%至18%，2毫克组减少约23%至25%。在一项名为IBIS的大型他莫昔芬试验中，这些减少已被证明可使五年乳腺癌风险降低约60%。
因此，钼靶摄影中的生物标志物正是我们认为我们应该关注的地方。同样，1毫克剂量与安慰剂（糖丸）没有差异。再次，当你考虑预防或降低风险时，这些是没有乳腺癌的女性。因此，一种即使有潮热和盗汗的药物，对于肿瘤学家来说可能只是“让你活着”，但在这种情况下，这对你来说并不是一个强有力的优势。
因此，如果在这方面有更少的副作用，我认为恩多昔芬有很大的前景。
很好。考虑到目前市场上确实没有此类药物，您如何看待那里的潜在市场机会，以及患者服用药物的意愿可能如何？
是的，所以。嗯，虽然市场上没有专门的药物，但如果我可以这么说的话，还是有一些选择的。我们在新闻稿中做了一些工作并谈到了这一点。170万女性正在三种情况下服用他莫昔芬：乳腺癌术后辅助治疗五年、DCIS手术后三到五年，以及真正的高风险女性预防，后者约为12万左右。这是一个非常大的数字，170万。因此，我们认为一种在潮热方面耐受性更好的药物将拥有非常强大的市场。
很好。您如何考虑X和氧气（可能指Zendoxifen）在不同剂量（如低剂量试验和高剂量）下的潜在定价？
是的，是的。所以我们都熟悉转移性环境或突变环境中的新药，其价格每年每位患者从10万美元到我想L A的价格是每年24万美元不等。所以这是转移性药物的典型定价起点。在预防领域，这当然是不可接受的。预防领域的定价通常在每年6000美元到2万美元之间。《新英格兰医学杂志》上刚刚有一篇论文，Behr公司有一种用于抑制他莫昔芬引起的潮热的药物，因为他们知道这是一个合理的适应症。
人们说这种药物的价格将是每年8000到10000美元。因此，如果你能用一种没有潮热的药物来预防乳腺癌，你就不需要服用他们的药物了。
我想，最后。您能否介绍一下未来12个月我们应该关注的即将到来的里程碑和催化剂？
显然，低剂量预防项目的信息将在12月左右成为一个催化剂，这将列出一系列事件，最终将在未来某个时候提交新药申请。我们正在努力推进高剂量项目，为Optimus剂量探索研究准备方案。将其纳入NDA，届时我们将分享细节，以便你们所有人都能清楚地了解情况。将其提交NDA并开始试验将是一系列重要的里程碑。
随着我们研究恩多昔芬在预防和转移性疾病中的全部潜力，还会有其他活动。因此可能会有一些惊喜。
太好了。非常感谢您，Stephen。感谢大家的收听，我们到此结束今天的通话。
谢谢你，Emily。