身份不明的发言人
Nadir Mahmood（总裁）
Shawn Rose（首席医疗官兼研发负责人）
身份不明的参会者
Emily Bodnar（H.C. Wainwright）
各位早上好，感谢大家参加HC Wainwright全球投资会议。我叫Emily Bodnar，是H.C. Wainwright的股票研究分析师。我很高兴介绍我们的下一位演讲者，Nkarta公司的总裁Nadir Mahmood和首席医疗官Sean Rose。我们可能会以远程聊天的形式开始。对于那些刚接触这个领域的人，考虑到我们在细胞治疗领域看到的一些挑战，您能否介绍一下贵公司的CAR和K algeneic细胞治疗平台以及正在进行的项目？
好的。早上好。感谢今年邀请我们参加会议。Nkarta是一家专注于自身免疫性疾病的公司，我们专注于开发我们的领先项目，即针对B细胞恶性肿瘤的CD19定向CAR NK细胞。B细胞自身免疫介导的疾病。这一领域在过去几年中确实取得了显著增长。我们看到学术中心以及许多不同公司现在都在针对这些自身免疫介导的疾病中的CD19靶点，并且已经公布了一些令人难以置信的数据。我们认为这是一个绝佳的机会，我们不仅看到了B细胞数量的减少，还看到了患者出现了令人难以置信的无药缓解。
目前确实没有其他疗法。因此，这是一个变革性的机会，我认为公司进入这一领域的趋势确实是基于自体CAR T领域出现的大量令人兴奋的数据。但我们认为，这些适应症确实是CAR NK细胞的最佳选择，也是量身定制的。
当您考虑NK细胞时，它们是同种异体和现成的。这意味着它们具有可扩展性，在患者需要时即可获得，它们没有长期持久性，我们认为这是自身免疫介导疾病的一个特点。
我们认为这里的安全性特征有机会真正区别于CAR T领域。因此，当您将所有这些不同的部分结合起来时，您真正拥有的是一种更容易获得的疗法。我们希望将其交到风湿病学家、肾病学家以及在这些各种适应症中诊治患者的临床医生手中。因此，我们的LEEP项目NKX019，正如我所提到的，是一种CD19定向CAR NK细胞。它具有用于靶向的嵌合抗原受体，具有膜结合形式的IL15以增强活性和持久性。我们目前正在两项IND中对其进行研究。
我们有NTrust 1试验，针对狼疮性肾炎和原发性膜性肾病。然后我们有NTRUS 2试验，这是一项VASCA试验，针对系统性硬化症肌炎和肿瘤相关血管炎。我们还有几项IST试验。这些是合作的研究者发起的试验，一项是与哥伦比亚大学合作针对系统性红斑狼疮，另一项是与加州大学欧文分校和堪萨斯大学医学中心合作针对重症肌无力。
很好。显然，鉴于Sheth博士的数据引发了人们的兴趣，细胞治疗在自身免疫性疾病领域引起了很多关注。显然，现在我们看到了更多的数据，但也许让我们退后一步。CD19在自身免疫性疾病中的作用是什么？B细胞如何导致疾病病理？
因此，CD19作为一个靶点。当人们考虑这一点时，会想到它是有效的、经过临床验证的，重要的是，无论迄今为止测试的方式如何。我们非常喜欢Kary的这个平台。NK细胞当然最初是由Sheth博士在大约三年前的一项小型狼疮性肾炎患者试验中展示的，现在在该人群中显示出持久的缓解。但Sheth博士及其同事以及行业中的其他人现在已经发表了关于该靶点在更广泛适应症中的研究。因此，我们认为这种方法的潜力仍然很高。
是的，CAR NK细胞疗法与CAR T疗法之间显然存在许多差异，但也许您可以更详细地介绍一下这些优势可能是什么，以及为什么它可能是一种更适合的方法。
因此，存在许多差异，我们确实看到了CAR NK细胞方法的优势。首先，正如Nadir所提到的，从安全性角度来看，当细胞扩增时，自体方法有时会发生严重且可能危及生命的事件，如细胞因子释放综合征和神经毒性。NK细胞没有这种扩增。因此，我们认为没有这些危及生命的事件是优势之一。其次，NK细胞寿命较短。这些细胞完成它们的工作后，会迅速离开人体。重要的是，您还可以进行再给药。
实际上，我们在肿瘤学中已经看到，在我们的非霍奇金淋巴瘤队列中，有少数NKX019患者，我们能够对那些已经缓解后复发的患者成功进行再给药，并重新获得缓解，且迄今为止持续有效。因此，这是另一个优势。此外，这是一种实用的方法。我们的同种异体疗法是现成的，重要的是，未来这将使其能够更广泛地被社区中的临床医生使用。而且，当您考虑自体方法所需的步骤时，NK细胞疗法也更温和。有一种称为白细胞分离术的程序，这对患者来说既耗时又非常不舒服，然后他们必须等待自己的细胞被工程化。
而使用现成的方法，您可以立即提供治疗，患者无需进行该程序。因此，综上所述，我们认为安全性优势和实用性是基于NK细胞方法的关键差异化因素。
很好。您能否讨论一下您所做的一些转化工作以及相对于自体CAR T疗法预期的结果？
是的，我们的转化方法主要关注五个支柱，第一个当然是B细胞耗竭。我们希望看到显著的耗竭，这也是我们转向氟达拉滨淋巴耗竭的原因。重要的是，我们正在研究细胞因子和趋化因子等物质。这些是B细胞以及其他免疫细胞产生的细胞产物。我们将自身抗体产生作为另一个标志物。当然，对我们来说，转化领域的圣杯是免疫重置。因此，我们正在研究许多免疫重置标志物，以证明治疗后免疫系统呈现出更幼稚的表型。
然后，我们还将在Nadir概述的所有适应症中研究疾病特异性生物标志物。
很好。那么关于您的Entrust1试验，能否更多地介绍一下其设计以及这里最重要的终点是什么，包括生物标志物？
当然。NTrust 1是一项狼疮性肾炎试验。因此，我们的重点是肾脏。在该试验中，有许多重要的标志物，它们是替代标志物，可以让您了解现实世界的结果。例如，您有血清肌酐，即测量血液中的这种蛋白质。您有尿蛋白。因此，我们测量蛋白质水平，这是不良结果的负面指标。然后重要的是，我们还通过称为GFR的指标来观察肾脏的滤过能力。当您综合考虑这些指标时，它们与肾脏疾病（如狼疮性肾炎和膜性肾病）的长期结果相关，例如进展至终末期肾病，还可能包括死亡率，以及移植或透析需求等。
因此，这些标志物实际上是那些具有临床重要性的硬性结果的领先指标。
是的。也许稍微谈谈淋巴耗竭，您能否讨论一下单独使用环磷酰胺与使用氟达拉滨加环磷酰胺（这是我们在CAR T疗法中看到的更标准的淋巴耗竭方案）之间的一些差异？
是的，我的意思是，我可以给您介绍一下我们的方法。今年夏天早些时候，我们将淋巴耗竭方案从仅环磷酰胺修改为氟达拉滨加环磷酰胺。当您查看该领域以及迄今为止使用这些自体CD19 CAR T细胞生成的数据时，所有这些都是在氟达拉滨和环磷酰胺的背景下完成的。我们认为该方案可能是我们看到的一些真正变革性反应和无药缓解的部分原因。对我们来说，想法是回到努力为我们的产品提供最佳成功机会，并确保我们最大限度地提高细胞进入并完成其所需工作的机会。
因此，我们的项目现在专注于试验和IST试验均使用氟达拉滨和环磷酰胺。我们仍然有一些患者能够接受仅环磷酰胺的预处理。那些是有细胞减少症的患者，我们将继续保持灵活性，并随着数据的出现进行调整。但我们确实主要关注氟达拉滨和环磷酰胺。如果您想谈谈这些方法之间的差异。
是的，您看，我认为这是一种量身定制的方法，正如Nadir所概述的。但氟达拉滨加环磷酰胺是细胞治疗的黄金标准。我们认为这是一个非常好的举措，我们期待在未来分享有关这方面的数据。但我认为另一点是，当患者出现淋巴细胞减少时。我们希望给予他们适合的方案。因此，我们认为仅环磷酰胺方案也是我们在适当情况下考虑的方法。
实际上，我认为在过去一年左右的时间里，有趣的是，风湿病学家越来越适应氟达拉滨和环磷酰胺，因为他们看到越来越多的患有相同疾病的患者的数据。因此，我认为他们会想，如果这能给他们带来最佳反应，那我们就应该这样做。所以我认为这也是我们注意到的一个变化。
很好。您还研究了不同的给药方案。您研究了两周内三次给药和一周内三次给药。现在您的试验已标准化为一周内三次给药。更快给药而不是间隔一段时间的好处是什么？
是的，这是一个基于数据的决定。我们基于数据中出现的PK以及药效学反应做出了这一决定。当然，目标是尽可能延长PK，同时重要的是实现深度、深度的B细胞耗竭。这也有实际因素。对患者更友好。他们进来，在一周内完成三次给药，就这样。
是的。
然后就完成了。这对提供治疗的临床护理团队和患者都有帮助。因此，这也有实际角度的考虑。
是的，有道理。您还宣布今年晚些时候将公布该试验以及Entrust 2试验的数据。考虑到我们在该适应症中看到的其他自体CAR T数据，我们应该如何看待Entrust 1试验的成功标准？
是的。您看，这一切都始于Sheth博士的数据，大约三年前，我们在最初的论文中看到，在单中心研究中100%的持久缓解。当然，随着行业的发展，现在有许多公司正在这些细胞治疗试验中采用不同的方式。我们没有看到100%的缓解，我们认为现在这并不奇怪。这些试验是多中心的。因此，它们分布在不同的中心，通常遍布世界各地。因此，这在被研究人群方面引入了很多异质性。
现在正在采取的任何方法。也就是说，这种方法确实有潜力具有变革性。当您查看这方面的证据时，我们现在看到的反应和缓解率远远超过标准治疗，而标准治疗是不充分的。因此，这种方法无疑是令人兴奋的。因此，我们正在推进这一方法。
很好。考虑到我们已经看到一些患者有1年、2年以上的缓解持续时间，您如何看待自身免疫性疾病领域的长期持久性？您认为在您的试验中可能会看到这种情况吗？
是的，我们确实相信在自身免疫性疾病患者中有可能获得持久的反应。这是一个重要的概念。同样，我们现在看到的早期试验有一年、大约两年，甚至接近三年的数据，Sheth博士的数据确实令人瞩目。我们预计会有持久性。但我想强调的是，NK细胞方法的优势之一是，如果某人在先前完全缓解后复发，您有可能再次给药。这与正在采用的自体CAR T方法不同。
因此，我们认为这是一个潜在的优势。事实上，在我们的非霍奇金淋巴瘤队列中，有少数参与者，我们对他们进行了再给药，并能够重新获得持久的缓解。甚至长达两年。
是的，也许。关于这个话题，您目前如何看待试验中的再治疗？您如何确定再治疗的合适时机？
是的，这是我们正在积极评估的事情。我们有潜力在试验中做到这一点，并期待在未来分享相关情况，如果我们有这种情况的话。
是的，我认为，正如Nadir所概述的，这是一种量身定制的方法。但可及性特征也是一个方面。我认为再治疗是因为，CAR T有其优势。我的意思是，想法是一劳永逸，但它伴随着副作用和毒性。因此，如果您能够像Sean所说的那样，在安全性的基础上，转向门诊治疗，所有这些都真正捆绑在一起，让您有更多的机会随着时间的推移进行再治疗。
在您的研究者发起的系统性红斑狼疮试验中，您如何看待在更广泛人群中的疗效与狼疮性肾炎相比？
系统性红斑狼疮是一种可影响身体任何器官系统的疾病。狼疮性肾炎涉及肾脏。因此，在系统性红斑狼疮中，我如何将其与狼疮性肾炎进行比较，即如果我们在不同器官系统中看到反应率，这表明该疗法的效果比针对肾脏的狼疮性肾炎更广泛。
然后关于您的NTrust 2试验，该试验正在研究其他几种自身免疫性疾病，您如何看待潜在的机会，以及您缩小关注适应症的计划是什么？
是的，您看，我们现在处于研究的剂量递增部分。因此，现在的想法是确定最佳的前进剂量，在Basca试验中找到我们看到最有意义反应的适应症，然后还要看看我们能在合理的时间内获得数据。因此，这些因素最终将共同为我们提供信息，并告诉我们要关注哪些适应症。而且可能会有所不同。例如，有些适应症的缓解开始需要更长时间。
一旦您获得一些深度反应，所需的随访时间可能会有所不同。因此，我们将考虑所有这些不同的因素。但我认为这里的一点是，这些是治疗这些各种适应症的开创性新方法。我认为我们有一个绝佳的机会，通过研究这些各种适应症的方法，真正了解这种药物在B细胞介导的自身免疫性疾病中的生物学作用，然后利用这个初始数据集作为催化剂，确定我们要推进的适应症或一组适应症，并希望最终在未来推进到更多关键试验。
关于今年晚些时候的数据更新，我们应该关注哪些方面，比如患者数量，您计划展示多少数据？
是的，这将是我们在自身免疫性疾病领域的首次初步观察。因此，数据将来自多个IND，即多种不同的适应症。因此，将有来自各种不同适应症的患者，这些患者的随访时间不同，然后考虑到最近才转向氟达拉滨和环磷酰胺的淋巴耗竭。因此，更多最近给药的参与者将采用该方案。因此，很难确切说出数字会是多少，但这将是不同适应症患者的混合，具有不同的随访时间。
但我认为我们真正要看的是围绕安全性、B细胞耗竭以及到那时可能的任何反应和潜在随访建立一组数据。
是的。在自身免疫性疾病领域，关键试验或关键项目可能是什么样子？显然，我们有几家其他公司目前正接近这一点。
是的，我的意思是，我认为我们开始看到一些其他公司能够取得进展的真正令人兴奋的成果。无论是在肌炎中，15名患者的关键试验；还是在重症肌无力中，一些公司报告了50或60名参与者。因此，我认为我们开始看到更多的范围，但在期望方面更加明确。我认为细胞疗法在这里的潜力使我们有机会比许多人预期的更快地前进，采用我们之前在肿瘤学中看到的一些框架，并开始在这种情况下应用它。Sean，有什么补充意见吗？
是的，我的意思是，我想补充的唯一一点是，这里的变革潜力确实令人震惊。事实上，我们现在正在谈论这个，以及这些试验中持久缓解的概念，这是令人难以置信的。就在两三年前，您甚至不会想到这一点。您知道，细胞疗法的潜力以及简化的开发方法，卫生当局围绕这一点采取的合作态度，并认识到这种潜力，确实令人震惊。
很好。也许最后，您能否评论一下您目前的现金状况，以及给我们总结一下未来一年左右您期望的催化剂和里程碑？
是的。从现金状况来看，我们的资金可以维持到2029年。因此，这给了我们很大的灵活性和机会来推进项目，从剂量递增部分查看不同的适应症，并希望进行更高级的研究，而且在短期内不必担心筹集现金。因此，从这个角度来看，我们非常幸运，我们一直指导在2025年下半年进行初步更新。请继续关注。
很好。非常感谢Nadir和Sean。感谢大家的收听。祝您们会议其余部分愉快。
谢谢。
谢谢。