身份不明的发言人
Bo Cumbo（总裁兼首席执行官）
身份不明的参与者
Brian Skorney（Baird）
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好的。各位下午好。再次欢迎大家。我是Brian Skorney，Baird的高级生物技术分析师之一。非常高兴今天能有机会。坐在我右边的是Solid Biosciences的总裁兼首席执行官Bo Cumbo。Bonai，我们通过他曾任职的几家公司早就认识了。那么，Bo，或许你可以先简要介绍一下公司，Solid目前专注于哪些技术，以及核心项目的现状。
好的。首先，谢谢你，Brian，也谢谢Barrett的邀请。是的。Solid Biosciences是一家精准基因 medicine公司。我们目前从事基因治疗。这并不意味着我们将永远只专注于基因治疗，但我们主要聚焦于神经肌肉和心脏项目。FA项目略有不同，涉及一些中枢神经系统，但我们的主要项目是杜氏肌营养不良症（称为003），其次是弗里德赖希共济失调症项目，然后是CPVT（儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速）。此外，我们还在研究TNNT2扩张型心肌病，目前正在进行GLP毒理学研究。
很好。那么或许从DMD开始，这是你们的领先项目。在这方面已经取得了很多进展，但正如我们之前讨论的，尤其是在过去一年里，治疗领域存在很多争议。那么，能否回顾一下这种疾病是什么，目前有哪些治疗选择，以及你认为sgt003试图在其中占据怎样的位置。
是的，不幸的是，这是一种致命且可怕的疾病，治疗选择并不多。孩子们要么可以选择一些外显子跳跃疗法，要么使用类固醇。目前已有一个基因治疗项目获批，而我们正试图将另一种下一代基因治疗项目推向临床——虽然我们已经在临床阶段了——最终推向市场，为患者提供选择。到目前为止，我们已经为15名男孩（年幼患者）进行了给药，他们所有人的情况都非常好。对此我们感到非常满意。
我们还有很多工作要做，但我们正在稳步推进。
很好。那么能否谈谈003的结构，你们是如何设计它以区别于已获批的基因治疗产品Elevidis，以及一些历史项目，比如Solid之前的项目、辉瑞的项目。是什么让它如此独特和不同？
是的，我们从一开始就对其进行了彻底改造，并更换了衣壳。这种衣壳称为SLB101衣壳，是AV9的修饰版本，在衣壳的特定区域含有RGD肽。这些RGD肽能与骨骼肌和心肌上的整合素受体结合。在动物模型中，无论是小鼠还是猴子，根据观察对象的不同，它都能实现肝脏脱靶。在两种模型中，它还能改变生物分布以及在膈肌、股四头肌、腓肠肌等处的表达。因此，这种衣壳非常独特。
至于构建体本身，我们采用了Chamberlain博士的构建体，该构建体具有R16、R17结合域和重复域。这些重复域实际上会募集一些Solid特有的蛋白质。其中之一是NAS，NAS与我们可以上调的一些β-SARCs和δ-SRCs结合，确实对心脏和骨骼肌耐力、抗炎效果等有帮助。因此，我们对这个项目非常兴奋。此外，我们彻底改变了CMC（化学、制造和控制）。我们使用的基于悬浮培养的HEK 293细胞的CMC平台与旧项目相比有天壤之别。
我们的病毒颗粒完整率非常高。我们认为完整与空衣壳的比例确实很重要。到目前为止，我们努力将其稳定在75%至80%之间，并且一直保持着这一水平。我们还在不断改进，比如我们的CPVT项目的完整率更高，达到80年代中期的高位，而TNT和NT2项目则在90年代中期或低位。因此，我们正努力在所有CMC方面进行改进。我们内部经常讨论“小杠杆产生大影响”。如果你能在生物分布、肝脏脱靶、完整/空衣壳比例等方面产生哪怕微小的影响，这些因素的结合我们相信能真正将其打造成一个非常优秀的项目。
很好。现在有了临床数据。你们已经治疗了一些患者，请详细介绍一下这些临床数据。这些数据在多大程度上支持了你们的论点，以及你会指出哪些生物标志物来加强这一点？
是的，到目前为止我们已经给药了15名患者。当我们发布数据时，我们有6名患者的安全性数据，3名患者的疗效、表达和一些心脏生物标志物数据。因此，我将重点介绍这些数据，因为我们尚未发布更多数据，未来会公布。前3名患者的数据不仅要让投资者信服，也要让我们自己信服。我们知道市场上已有获批药物，我们必须确保自己有信心我们的药物至少能达到或超过预期，才值得投入资金。
首先是表达。实际上，首先要看的是每个细胞核的病毒基因组拷贝数（VG per nucleus）。我们的目标是3个拷贝，我们认为这是一个关键阈值。我们达到了这个目标，甚至更高。一旦超过了每个细胞核的VG数，我们就查看表达情况，包括质谱和Western blot。这些数据相当不错，这让我们有信心去查看阳性纤维。我们一直试图将阳性纤维比例控制在40%左右。为什么？因为当我们与一些研究人员交流时，那些真正从事DMD研究的人员表示，如果能让每两根纤维中有一根表达，就能保护相邻的纤维。
了解纤维计数后，我们接着关注β-SARC的情况。β-SARC在心脏中高度定位。我们知道药物能到达心脏，因此我们希望看到β-SARC阳性纤维计数的显著增加。然后我们查看NAS的产生。最后，当所有这些都准备就绪后，我们关注肌肉完整性。我们查看了三种不同类型的生物标志物：急性期的ALT、AST、乳酸脱氢酶、肌酸激酶（CK），这些指标可能高度可变，但将它们与慢性期指标（如肌联蛋白，只有在肌肉真正撕裂和退化后才会出现在血液或尿液中）结合起来，可以更全面地了解情况。最后是肌肉成熟度，通过胚胎肌球蛋白重链来评估。只有当肌肉试图修复时，才会出现胚胎肌球蛋白重链，此时肌肉处于持续修复状态，并消耗卫星细胞。
我们的结果正如预期，在心脏中看到了一些轻微信号：射血分数发生变化，虽然还处于早期阶段，只有3名患者，但肌钙蛋白水平下降了。我们正在积极招募肌钙蛋白水平升高的患者。这些小男孩即使在5、6、7岁时，肌钙蛋白也会出现峰值，因为他们已经处于潜在心肌病的早期阶段。我们还关注射血分数处于高动力范围（如高于70%、75%、79%）的患者，看看能否将他们的射血分数降至正常范围；对于射血分数略低于正常的患者，能否将其提升至正常范围。希望随着时间的推移能看到这些效果。
所有这些都让我们有信心推进试验。我们已经给15名儿童给药，实际上给药人数更多，但尚未全部披露。幸运的是，情况都很好。没有出现严重不良事件（SAEs），从未使用过西罗莫司、依库珠单抗、静脉注射免疫球蛋白（IVIG），没有出现横纹肌溶解症、心肌炎、急性溶血性贫血（AHUs）或血栓性微血管病（TMA）。截至目前，一切都很好。
很好。引发诸多争议的一个问题是Elevidis在商业应用中出现的几例与肝脏相关的死亡事件。能否结合你们提到的非常干净的安全性数据，谈谈你们对载体拷贝数、空衣壳的看法，它们对ALT、AST、整体给药剂量和免疫抑制有多大影响，以及你们认为这个项目如何避免这些安全问题？
是的，我们经常思考这个问题，正如我所说，小杠杆能产生大影响。体内总病毒颗粒负荷可能很重要。通过不同的调整，一种产品与另一种产品之间可以相对容易地降低病毒颗粒负荷，我认为这很重要。这就是我们关注完整/空衣壳比例的原因，也是我们的剂量是基因治疗中最低剂量的原因——1e14（1×10¹⁴）。我们不打算增加剂量，我们相信这是正确的剂量。因此，我们将拥有最低的剂量，可能是CMC中完整/空衣壳比例最高的之一。而且在临床前模型中，衣壳已经实现了肝脏脱靶。显然我们不会进行肝活检，但我们从一开始就监测ALT、AST，并在包括MDA和PPMD在内的多个会议上公布了GGT数据。所有这些都很重要。
到目前为止，有一名男孩出现了1级肝酶升高，当时他正在逐渐减少类固醇剂量。很多人可能不知道，在基因治疗给药后第30天，我们开始逐渐减少类固醇剂量，到第60天所有儿童都停止使用类固醇，降至杜氏肌营养不良症患者常规的类固醇剂量范围。我们有94%的成功率在第60天将剂量降至仅维持DMD基础类固醇水平。这名男孩是唯一的例外，他在减量期间参加夏令营时出现了1级肝酶升高，医生将剂量恢复至2mg/kg，肝酶随后恢复正常，他全程都留在夏令营。这是我们唯一观察到的情况，希望这种情况能继续保持。我们知道这是AAV（腺相关病毒），任何情况都有可能发生，但从统计学角度，在给药15名患者后，如果存在问题，我们应该已经看到了，但目前还没有，不过它毕竟是AAV。
好的。所以你们只观察到1例1级事件。你认为这最终与任何肝脏相关结局的相关性如何？显然，你还记得Elevidis相对于早期一代产品的卖点之一是，在商业应用中才开始出现死亡等重大安全事件，而之前在临床试验中并未发现，但ALT、AST水平确实有所上升。
是的，你可以回顾所有研究、临床试验、药品说明书以及FDA发布的内容，试图了解我们的项目与之相比如何。当然，不会完全一致，但目前给药15名患者后，我感到非常放心。根据2009年FDA指南定义的药物性肝损伤，我们从未出现过这种情况，这是非常明确的。截至目前，在15名给药患者中，我们的药物性肝损伤发生率为零。因此，回顾其他试验和数据中的百分比，虽然不是直接对比，但这让我们有信心说，这种药物似乎非常安全。当然，我们还需要继续给药，目标是给药30至40名患者。计划到年底给药20名，到第一季度末给药30名。我们目前进展顺利，甚至可能略有提前。我们给药的患者年龄范围相当广泛，大多数在5至10岁之间，但我们也给药了可能是微肌营养不良症患者中最年轻的患者之一（年龄不到2岁，具体未披露）。因此，我们有相当广泛的患者群体，每一天我都对这个项目更有信心。
有了这些令人信服的数据，下一步应该是与FDA会面讨论关键路径。你打算提出什么样的试验设计，以及你认为需要展示哪些指标才能提交有说服力的关键数据包，特别是在Elevidis获批引发争议以及现任CBER主任发表相关言论的背景下？
是的，这是个很好的问题。在年初，我曾认为我们可以带着10名患者的数据去见FDA，展示我们的药物差异，希望获得加速批准。我仍然希望如此，但过去一年发生的一切让我不得不思考：是否需要更多患者、更多时间？这没关系，因为我们一直在给很多患者给药，目前正在考虑这个问题。
我们希望在第四季度与FDA举行会议。我们内部的一个关键目标——你可能昨天已经看到了——是在与FDA会面之前，启动并开始给药我们将在美国以外地区进行的双盲安慰剂对照试验。对我们来说，启动试验很重要，但更重要的是在与FDA会面之前开始给药。我们尚未做到这一点。为什么这很重要？我将请求加速批准，我认为孩子们、家庭和关键意见领袖（KOL）应该有药物选择。但我理解FDA会要求确证性研究，如果我已经启动了双盲安慰剂对照试验并开始给药，他们就知道会获得这些数据，并且试验正在顺利进行。我希望这个试验能够启动，已经发布了试验信息，正在与各国合作，这让我略有犹豫。
是的，我看到了那个公告，正如我们之前讨论的，我非常支持进行随机对照试验（RCT），特别是考虑到Elevidis存在的一些问题。能否详细介绍一下试验设计？从Teplerson时期以6分钟步行试验为终点，到基因治疗采用NSAA（North Star Ambulatory Assessment），这个过程中发生了什么变化？你们认为重要的终点是什么，需要多长的随访期才能真正展示疗效大小？
是的，这显然是一项多国家、多中心试验，双盲、1:1随机分组，共80名患者，主要终点是起立时间（time to rise）。纳入的患者主要是7至11岁的临床患者，临床终点为起立时间，次要终点包括步速、心脏输出量（如射血分数）。我们还将随时间监测肌钙蛋白水平，因为根据目前观察，我相信会看到差异。该试验应该会在本季度启动给药——抱歉，我还以为现在是第四季度，所以应该是第四季度。
还有其他问题吗？关于起立时间，我认为我们做了很多……哦，随访期是18个月，18个月为终点。我认为这很重要，因为回顾历史，我认为之前选择了错误的年龄组（4、5、6岁）。这些孩子虽然不正常，但发育速度很快。入组的都是健康孩子，因为基线标准要求起立时间少于5秒，所以都是非常健康的5岁孩子。他们选择了NSAA综合评分作为终点。因此，我们避开了这些，选择起立时间作为终点。而且，在12个月的试验中，纤维计数可能还未完全适应药物，因此我们将随访期延长至18个月。我认为所有这些都能提高试验成功的可能性。我希望药物能惠及所有人，不仅仅是美国的孩子，我认为这种药物非常安全，从目前情况看是有效的，希望能推向全球。因此，在美国以外地区进行试验对报销非常重要，通过双盲安慰剂对照试验达到终点，就能获得报销，同时也能将其作为美国的确证性研究，让FDA有信心基于替代标志物加速批准，并且知道安全性数据良好，确证性研究正在进行中。这就是我们这样做的原因。
很好。在你担任Solid首席执行官之前，你是Avanti公司的首席执行官，该公司后来并入了Solid。我们当时讨论过你们正在研究弗里德赖希共济失调症的基因治疗，我很高兴看到它现在终于进入临床阶段。能否介绍一下FA项目，以及Solid如何试图通过基因治疗解决这种疾病的根本问题？
是的，我们为此努力了很长时间。我们经历了很多不同的动物模型，不幸的是，也进行了很多非人灵长类动物研究。我们希望确保当我们将药物推向临床并最终推向市场时，能够针对患者的疾病状态进行治疗。也就是说，如果有一名40岁的患者仅表现为中枢神经系统或心脏症状，我们有相应的药物；如果有一名20岁的患者同时有心脏和中枢神经系统症状，我们也有药物；如果有一名4岁的新诊断患者，尚不清楚其疾病进展，我们同样有药物。我们认为到达心脏、脊髓和小脑非常重要。
我们进行了大量动物研究，以了解到达小脑所需的水平，但仅通过静脉注射（IV）或甚至双途径给药都无法实现。因此，我们采用双途径给药：直接向齿状核给药，采用加压导管技术并使用钆造影剂，能实时观察齿状核的覆盖范围，目标覆盖约20%至30%。让患者休息几个小时后，再进行静脉注射。静脉注射将到达心脏和脊髓。我们相信通过这种优雅的双途径给药设计，能够应对疾病的各种表现，希望能帮助患者。预计将在第四季度开始给药。目前已有两个机构审查委员会（IRB）批准了试验，我认为是加州大学洛杉矶分校（UCLA）和俄亥俄州立大学，宾夕法尼亚大学也有望很快获批，这将是我们的三个试验中心。前几天我们举办了一场家庭活动，有300个家庭参加，很多人希望入组试验。我们首先将给3名18岁及以上的患者给药，因为FDA要求先评估安全性，然后再纳入我们希望研究的年龄组。
既然你们采用两种不同的给药方式，如何确定合适的剂量？显然你们使用实时钆造影测量药物暴露，但最终目标是产生frataxin（弗里德赖希共济失调蛋白）。你们会在不同组织中进行测量吗？
你只需在心脏中进行测量。通过心脏活检，可以上调心脏和小脑中的剂量。小脑中的剂量不是关于增加剂量，而是齿状核的覆盖范围。我们认为20%至30%的覆盖就足够了。可以在不增加病毒基因组拷贝数（VGs）和病毒负荷的情况下，通过增加体积来提高齿状核的覆盖范围。根据动物模型，我们认为不需要这样做，因为所需剂量很少。这是一个令人惊讶的发现：与杜氏肌营养不良症不同，在弗里德赖希共济失调症中，不需要大量的frataxin就能看到获益。因此，我们关注心脏和小脑中的剂量，更多的是体积和覆盖范围的问题。
好的。虽然剂量很小，但你们对心脏活检的表达目标有预期吗？希望看到多少表达量？
是的，不需要很多，大约15%至30%。
好的。是相对于正常水平的增加吗？
是的，是增加。
你们还有其他几个心血管项目即将进入临床，特别是CPVT和扩张型心肌病。能否谈谈这两个项目的机会，以及每个项目如何旨在解决疾病问题？
是的。CPVT（儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速），名字很长，但基本上就是心律失常。这种疾病状态的好消息是，我不需要改变心脏结构，只需要调节信号。它是由于肌浆网中钙过多引起的，当这些孩子出现肾上腺素激增时，心脏会进入心律失常状态，导致晕厥甚至死亡。我们试图通过增加钙结合蛋白（cal sequestration）来关闭这个信号。在动物模型中，大约20%至30%的额外钙结合蛋白就能吸收足够的钙，从而在肾上腺素激增时防止室性心动过速（VT）的发生。
我们计划在第四季度开始给药，已经有试验中心开放，将在加拿大、美国以及最终在欧洲开放。首先给3名成人患者给药，观察6个月，让钙结合蛋白水平随时间升高，然后让他们在跑步机上进行运动试验（Bruce stress test），观察心律失常情况。这是诊断该疾病的方法。之后，我们会逐渐纳入更年轻的患者，并尝试停用他们正在使用的药物（如β受体阻滞剂和氟卡尼，可能还有植入式心脏复律除颤器（ICD））。如果停用氟卡尼后仍能减少心律失常，那么这将是近30年来该疾病领域的首个新型药物——氟卡尼和β受体阻滞剂是在20世纪90年代获批的。患者群体对此非常兴奋，因为该领域一直没有真正的精准基因 medicine公司或药物。
因此，我们的三个药物项目：杜氏肌营养不良症将是下一代药物；FA将是非常独特的药物，采用双途径给药，治疗疾病的各种表现；CPVT是同类首个药物。此外，我们还有TNNT2项目，目前正在进行GLP毒理学研究。TNNT2扩张型心肌病约有27,000名患者，目前尚无获批药物。Solid处于非常独特的位置，到今年年底，我们将在三个不同的疾病领域进行给药，在美国以外地区启动杜氏肌营养不良症的III期试验，同时正在考虑是否有足够资金支持TNNT2扩张型心肌病项目——这可能是我们最好的心脏项目之一，但可能需要合作伙伴。
这正好引出了最后一个问题：能否介绍一下当前的资产负债表、现金消耗情况，以及对公开融资、合作或非稀释性融资的看法？
是的，截至第三季度，我们公布的现金约为2.68亿美元，这将使我们能够运营到2027年上半年。我们不会在2027年陷入困境，这包括了所有试验和其他开支在内的充足资金。关于合作，合作确实有益，但我认为我们目前可以独立完成。我们正在研发的药物价值越来越高，随着获得更多人体数据，很快将进入另外两个疾病领域。因此，如果要合作，必须是合适的合作伙伴。我们一直在与各公司交谈，结果待定。
很好。在最后几分钟，有没有我没有问到或我们没有讨论到，但你认为Solid的投资者或潜在投资者应该了解的事情？
你知道，我认为Solid正在努力实现的目标有些独特。我们不仅仅是为自己开发临床阶段的疗法，我们坚信要改变基因治疗，就需要改变递送系统。这意味着三个方面：衣壳、启动子和制造。我们需要摆脱第一代工具。如果我们能开发出新的衣壳（具有肝脏脱靶或专门针对骨骼肌、心肌等的新型衣壳）、新的启动子（能精准驱动靶组织表达）和高纯度制造工艺——我知道产量很重要，但如果能达到90%的完整率，我认为基因治疗将再次变得可投资。我们正在将这些工具（衣壳、启动子、制造工艺）提供给各地的公司。任何小公司想要新型工具，我们都会提供，很多情况下只收取后端 royalties，因为他们负担不起这些新型衣壳，否则他们最终只能使用RH74、AV9、AV8等旧技术，而你们不会投资这些公司。因此，我们试图提升整个市场。我们正在为自己的项目开发新工具，不想让它们束之高阁。目前我们有26个不同的合作项目——最新的新闻稿中是26个，现在可能更多了，目标是达到100个。我相信到那时，大多数基因治疗项目都将使用Solid的工具（衣壳、启动子、制造工艺），从而提升整个领域的水平。我们不应该放弃基因治疗。
我完全同意。希望如此。谢谢你今天的时间，Bo。
谢谢。
Bo，或许你可以先简要介绍一下公司，Solid目前专注于哪些技术，以及核心项目的现状。
好的。首先，谢谢你，Brian，也谢谢Barrett的邀请。是的。Solid Biosciences是一家精准基因 medicine公司。我们目前从事基因治疗。这并不意味着我们将永远只专注于基因治疗，但我们主要聚焦于神经肌肉和心脏项目。FA项目略有不同，涉及一些中枢神经系统，但我们的主要项目是杜氏肌营养不良症（称为003），其次是弗里德赖希共济失调症项目，然后是CPVT（儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速）。此外，我们还在研究TNNT2扩张型心肌病，目前正在进行GLP毒理学研究。
很好。那么或许从DMD开始，这是你们的领先项目。在这方面已经取得了很多进展，但正如我们之前讨论的，尤其是在过去一年里，治疗领域存在很多争议。那么，能否回顾一下这种疾病是什么，目前有哪些治疗选择，以及你认为sgt003试图在其中占据怎样的位置。
是的，不幸的是，这是一种致命且可怕的疾病，治疗选择并不多。孩子们要么可以选择一些外显子跳跃疗法，要么使用类固醇。目前已有一个基因治疗项目获批，而我们正试图将另一种下一代基因治疗项目推向临床——虽然我们已经在临床阶段了——最终推向市场，为患者提供选择。到目前为止，我们已经为15名男孩（年幼患者）进行了给药，他们所有人的情况都非常好。对此我们感到非常满意。
我们还有很多工作要做，但我们正在稳步推进。
很好。那么能否谈谈003的结构，你们是如何设计它以区别于已获批的基因治疗产品Elevidis，以及一些历史项目，比如Solid之前的项目、辉瑞的项目。是什么让它如此独特和不同？
是的，我们从一开始就对其进行了彻底改造，并更换了衣壳。这种衣壳称为SLB101衣壳，是AV9的修饰版本，在衣壳的特定区域含有RGD肽。这些RGD肽能与骨骼肌和心肌上的整合素受体结合。在动物模型中，无论是小鼠还是猴子，根据观察对象的不同，它都能实现肝脏脱靶。在两种模型中，它还能改变生物分布以及在膈肌、股四头肌、腓肠肌等处的表达。因此，这种衣壳非常独特。
至于构建体本身，我们采用了Chamberlain博士的构建体，该构建体具有R16、R17结合域和重复域。这些重复域实际上会募集一些Solid特有的蛋白质。其中之一是EnOS和NNOs，与我们可以上调的一些β-srcs和δ-srcs结合，确实对心脏和骨骼肌耐力、抗炎效果等有帮助。因此，我们对这个项目非常兴奋。此外，我们彻底改变了CMC（化学、制造和控制）。我们使用的基于悬浮培养的HEK293细胞的CMC平台与旧项目相比有天壤之别。
我们的病毒颗粒完整率非常高。我们认为完整与空衣壳的比例确实很重要。到目前为止，我们努力将其稳定在75%至80%之间，并且一直保持着这一水平。我们还在不断改进，比如我们的CPVT项目的完整率更高，达到80年代中期的高位，而TNT和NT2项目则在90年代中期或低位。因此，我们正努力在所有CMC方面进行改进。我们内部经常讨论“小杠杆产生大影响”。如果你能在生物分布、肝脏脱靶、完整/空衣壳比例等方面产生哪怕微小的影响，这些因素的结合我们相信能真正将其打造成一个非常优秀的项目。
很好。现在有了临床数据。你们已经治疗了一些患者，请详细介绍一下这些临床数据。这些数据在多大程度上支持了你们的论点，以及你会指出哪些生物标志物来加强这一点？
是的，到目前为止我们已经给药了15名患者。当我们发布数据时，我们有6名患者的安全性数据，3名患者的疗效、表达和一些心脏生物标志物数据。因此，我将重点介绍这些数据，因为我们尚未发布更多数据，未来会公布。前3名患者的数据不仅要让投资者信服，也要让我们自己信服。我们知道市场上已有获批药物，我们必须确保自己有信心我们的药物至少能达到或超过预期，才值得投入资金。
首先是表达。实际上，首先要看的是每个细胞核的病毒基因组拷贝数（VG per nucleus）。我们的目标是3个拷贝，我们认为这是一个关键阈值。我们达到了这个目标，甚至更高。一旦超过了每个细胞核的VG数，我们就查看表达情况，包括质谱和Western blot。这些数据相当不错，这让我们有信心去查看阳性纤维。我们一直试图将阳性纤维比例控制在40%左右。为什么？因为当我们与一些研究人员交流时，那些真正从事DMD研究的人员表示，如果能让每两根纤维中有一根表达，就能保护相邻的纤维。
了解纤维计数后，我们接着关注β-Sarc的情况。β-Sarc在心脏中高度定位。我们知道药物能到达心脏，因此我们希望看到β-Sarc阳性纤维计数的显著增加。然后我们查看in mass production。最后，当所有这些都准备就绪后，我们关注肌肉完整性。我们查看了三种不同类型的生物标志物：急性期的ALT、AST、乳酸脱氢酶、肌酸激酶（CK），这些指标可能高度可变，但将它们与慢性期指标（如Titin，只有在肌肉真正撕裂和退化后才会出现在血液或尿液中）结合起来，可以更全面地了解情况。最后是肌肉成熟度，通过胚胎肌球蛋白重链来评估。只有当肌肉试图修复时，才会出现胚胎肌球蛋白重链，此时肌肉处于持续修复状态，并消耗卫星细胞。
我们的结果正如预期，在心脏中看到了一些轻微信号：射血分数发生变化，虽然还处于早期阶段，只有3名患者，但肌钙蛋白水平下降了。我们正在积极招募肌钙蛋白水平升高的患者。这些小男孩即使在5、6、7岁时，肌钙蛋白也会出现峰值，因为他们已经处于潜在心肌病的早期阶段。我们还关注射血分数处于高动力范围（如高于70%、75%、79%）的患者，看看能否将他们的射血分数降至正常范围；对于射血分数略低于正常的患者，能否将其提升至正常范围。希望随着时间的推移能看到这些效果。
所有这些都让我们有信心推进试验。我们已经给15名儿童给药，实际上给药人数更多，但尚未全部披露。幸运的是，情况都很好。没有出现严重不良事件（SAEs），从未使用过西罗莫司、依库珠单抗、静脉注射免疫球蛋白（IVIG），没有出现横纹肌溶解症、心肌炎、AHAs、TMA。截至目前，一切都很好。
很好。引发诸多争议的一个问题是Elevidis在商业应用中出现的几例与肝脏相关的死亡事件。能否结合你们提到的非常干净的安全性数据，谈谈你们对载体拷贝数、空衣壳的看法，它们对ALT、AST、整体给药剂量和免疫抑制有多大影响，以及你们认为这个项目如何避免这些安全问题？
是的，我们经常思考这个问题，正如我所说，小杠杆能产生大影响。体内总病毒颗粒负荷可能很重要。通过不同的调整，一种产品与另一种产品之间可以相对容易地降低病毒颗粒负荷，我认为这很重要。这就是我们关注完整/空衣壳比例的原因，也是我们的剂量是基因治疗中最低剂量的原因——1e14。我们不打算增加剂量，我们相信这是正确的剂量。因此，我们将拥有最低的剂量，可能是CMC中完整/空衣壳比例最高的之一。而且在临床前模型中，衣壳已经实现了肝脏脱靶。显然我们不会进行肝活检，但我们从一开始就监测ALT、AST，并在包括MDA和PPMD在内的多个会议上公布了GGT数据。所有这些都很重要。
到目前为止，有一名男孩出现了1级肝酶升高，当时他正在逐渐减少类固醇剂量。很多人可能不知道，在基因治疗给药后第30天，我们开始逐渐减少类固醇剂量，到第60天所有儿童都停止使用类固醇，降至杜氏肌营养不良症患者常规的类固醇剂量范围。我们有94%的成功率在第60天将剂量降至仅维持DMD基础类固醇水平。这名男孩是唯一的例外，他在减量期间参加夏令营时出现了1级肝酶升高，医生将剂量恢复至2mg/kg，肝酶随后恢复正常，他全程都留在夏令营。这是我们唯一观察到的情况，希望这种情况能继续保持。我们知道这是AAV，任何情况都有可能发生，但从统计学角度，在给药15名患者后，如果存在问题，我们应该已经看到了，但目前还没有，不过它毕竟是AAV。
好的。所以你们只观察到1例1级事件。你认为这最终与任何肝脏相关结局的相关性如何？显然，你还记得Elevidis相对于早期一代产品的卖点之一是，在商业应用中才开始出现死亡等重大安全事件，而之前在临床试验中并未发现，但ALT、AST水平确实有所上升。
是的，你可以回顾所有研究、临床试验、药品说明书以及FDA发布的内容，试图了解我们的项目与之相比如何。当然，不会完全一致，但目前给药15名患者后，我感到非常放心。根据2009年FDA指南定义的药物性肝损伤，我们从未出现过这种情况，这是非常明确的。截至目前，在15名给药患者中，我们的药物性肝损伤发生率为零。因此，回顾其他试验和数据中的百分比，虽然不是直接对比，但这让我们有信心说，这种药物似乎非常安全。当然，我们还需要继续给药，目标是给药30至40名患者。计划到年底给药20名，到第一季度末给药30名。我们目前进展顺利，甚至可能略有提前。我们给药的患者年龄范围相当广泛，大多数在5至10岁之间，但我们也给药了可能是微肌营养不良症患者中最年轻的患者之一（年龄不到2岁，具体未披露）。因此，我们有相当广泛的患者群体，每一天我都对这个项目更有信心。
有了这些令人信服的数据，下一步应该是与FDA会面讨论关键路径。你打算提出什么样的试验设计，以及你认为需要展示哪些指标才能提交有说服力的关键数据包，特别是在Elevidis获批引发争议以及现任CBER主任发表相关言论的背景下？
是的，这是个很好的问题。在年初，我曾认为我们可以带着10名患者的数据去见FDA，展示我们的药物差异，希望获得加速批准。我仍然希望如此，但过去一年发生的一切让我不得不思考：是否需要更多患者、更多时间？这没关系，因为我们一直在给很多患者给药，目前正在考虑这个问题。
我们希望在第四季度与FDA举行会议。我们内部的一个关键目标——你可能昨天已经看到了——是在与FDA会面之前，启动并开始给药我们将在美国以外地区进行的双盲安慰剂对照试验。对我们来说，启动试验很重要，但更重要的是在与FDA会面之前开始给药。我们尚未做到这一点。为什么这很重要？我将请求加速批准，我认为孩子们、家庭和关键意见领袖（KOL）应该有药物选择。但我理解FDA会要求确证性研究，如果我已经启动了双盲安慰剂对照试验并开始给药，他们就知道会获得这些数据，并且试验正在顺利进行。我希望这个试验能够启动，已经发布了试验信息，正在与各国合作，这让我略有犹豫。
是的，我看到了那个公告，正如我们之前讨论的，我非常支持进行随机对照试验（RCT），特别是考虑到Elevidis存在的一些问题。能否详细介绍一下试验设计？从Teplerson时期以6分钟步行试验为终点，到基因治疗采用NSAA，这个过程中发生了什么变化？你们认为重要的终点是什么，需要多长的随访期才能真正展示疗效大小？
是的，这显然是一项多国家、多中心试验，双盲、1:1随机分组，共80名患者，主要终点是起立时间（time to rise）。纳入的患者主要是7至11岁的临床患者，临床终点为起立时间，次要终点包括步速、心脏输出量（如射血分数）。我们还将随时间监测肌钙蛋白水平，因为根据目前观察，我相信会看到差异。该试验应该会在第四季度启动给药。
还有其他问题吗？关于起立时间，我认为我们做了很多……哦，随访期是18个月，18个月为终点。我认为这很重要，因为回顾历史，我认为之前选择了错误的年龄组（4、5、6岁）。这些孩子虽然不正常，但发育速度很快。入组的都是健康孩子，因为基线标准要求起立时间少于5秒，所以都是非常健康的5岁孩子。他们选择了NSAA综合评分作为终点。因此，我们避开了这些，选择起立时间作为终点。而且，在12个月的试验中，纤维计数可能还未完全适应药物，因此我们将随访期延长至18个月。我认为所有这些都能提高试验成功的可能性。我希望药物能惠及所有人，不仅仅是美国的孩子，我认为这种药物非常安全，从目前情况看是有效的，希望能推向全球。因此，在美国以外地区进行试验对报销非常重要，通过双盲安慰剂对照试验达到终点，就能获得报销，同时也能将其作为美国的确证性研究，让FDA有信心基于替代标志物加速批准，并且知道安全性数据良好，确证性研究正在进行中。这就是我们这样做的原因。
很好。在你担任Solid首席执行官之前，你是Avanti公司的首席执行官，该公司后来并入了Solid。我们当时讨论过你们正在研究弗里德赖希共济失调症的基因治疗，我很高兴看到它现在终于进入临床阶段。能否介绍一下FA项目，以及Solid如何试图通过基因治疗解决这种疾病的根本问题？
是的，我们为此努力了很长时间。我们经历了很多不同的动物模型，不幸的是，也进行了很多非人灵长类动物研究。我们希望确保当我们将药物推向临床并最终推向市场时，能够针对患者的疾病状态进行治疗。也就是说，如果有一名40岁的患者仅表现为中枢神经系统或心脏症状，我们有相应的药物；如果有一名20岁的患者同时有心脏和中枢神经系统症状，我们也有药物；如果有一名4岁的新诊断患者，尚不清楚其疾病进展，我们同样有药物。我们认为到达心脏、脊髓和小脑非常重要。
我们进行了大量动物研究，以了解到达小脑所需的水平，但仅通过静脉注射（IV）或甚至双途径给药都无法实现。因此，我们采用双途径给药：直接向dentae给药，采用加压导管技术并使用钆造影剂，能实时观察齿状核的覆盖范围，目标覆盖约20%至30%。让患者休息几个小时后，再进行静脉注射。静脉注射将到达心脏和脊髓。我们相信通过这种优雅的双途径给药设计，能够应对疾病的各种表现，希望能帮助患者。预计将在第四季度开始给药。目前已有两个机构审查委员会（IRB）批准了试验，我认为是加州大学洛杉矶分校（UCLA）和俄亥俄州立大学，宾夕法尼亚大学也有望很快获批，这将是我们的三个试验中心。前几天我们举办了一场家庭活动，有300个家庭参加，很多人希望入组试验。我们首先将给3名18岁及以上的患者给药，因为FDA要求先评估安全性，然后再纳入我们希望研究的年龄组。
既然你们采用两种不同的给药方式，如何确定合适的剂量？显然你们使用实时钆造影测量药物暴露，但最终目标是产生frataxane。对吧。你们会在不同组织中进行测量吗？
你只需在心脏中进行测量。通过心脏活检，可以上调心脏和小脑中的剂量。小脑中的剂量不是关于增加剂量，而是齿状核的覆盖范围。我们认为20%至30%的覆盖就足够了。可以在不增加病毒基因组拷贝数（VGs）和病毒负荷的情况下，通过增加体积来提高齿状核的覆盖范围。根据动物模型，我们认为不需要这样做，因为所需剂量很少。这是一个令人惊讶的发现：与杜氏肌营养不良症不同，在弗里德赖希共济失调症中，不需要大量的frataxane就能看到获益。因此，我们关注心脏和小脑中的剂量，更多的是体积和覆盖范围的问题。
好的。虽然剂量很小，但你们对心脏活检的表达目标有预期吗？希望看到多少表达量？
是的，不需要很多，大约15%至30%。
好的。是相对于正常水平的增加吗？
是的，是增加。好的。
你们还有其他几个心血管项目即将进入临床，特别是CPVT和扩张型心肌病。能否谈谈这两个项目的机会，以及每个项目如何旨在解决疾病问题？
是的。CPVT（儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速），名字很长，但基本上就是心律失常。这种疾病状态的好消息是，我不需要改变心脏结构，只需要调节信号。它是由于肌浆网中钙过多引起的，当这些孩子出现肾上腺素激增时，心脏会进入心律失常状态，导致晕厥甚至死亡。我们试图通过增加cal sequestration来关闭这个信号。在动物模型中，大约20%至30%的额外cal sequestration就能吸收足够的钙，从而在肾上腺素激增时防止室性心动过速（VT）的发生。
我们计划在第四季度开始给药，已经有试验中心开放，将在加拿大、美国以及最终在欧洲开放。首先给3名成人患者给药，观察6个月，让cal sequestration水平随时间升高，然后让他们在跑步机上进行运动试验（Bruce stress test），观察心律失常情况。这是诊断该疾病的方法。之后，我们会逐渐纳入更年轻的患者，并尝试停用他们正在使用的药物（如β受体阻滞剂和氟卡尼）。如果停用氟卡尼后仍能减少心律失常，那么这将是近30年来该疾病领域的首个新型药物——氟卡尼和β受体阻滞剂是在20世纪90年代获批的。患者群体对此非常兴奋，因为该领域一直没有真正的精准基因 medicine公司或药物。
因此，我们的三个药物项目：杜氏肌营养不良症将是下一代药物；FA将是非常独特的药物，采用双途径给药，治疗疾病的各种表现；CPVT是同类首个药物。此外，我们还有TNNT2项目，目前正在进行GLP毒理学研究。TNNT2扩张型心肌病约有27,000名患者，目前尚无获批药物。Solid处于非常独特的位置，到今年年底，我们将在三个不同的疾病领域进行给药，在美国以外地区启动杜氏肌营养不良症的III期试验，同时正在考虑是否有足够资金支持TNNT2扩张型心肌病项目——这可能是我们最好的心脏项目之一，但可能需要合作伙伴。