身份不明的发言人
Michael Davidson（首席执行官）
Ian Somaiya（首席财务官）
身份不明的参会者
Steve Seedhouse（Cantor Fitzgerald & Co.）
好的，非常好。各位下午好，欢迎参加康托全球医疗健康会议的下一场会议。我是生物科技团队的Steve Seedhouse。非常荣幸欢迎我们的下一位参会公司进行炉边谈话。今天与我一同在台上的是新阿姆斯特丹制药公司，具体来说是首席执行官Michael Davidson和首席财务官Ian Somaiya。非常感谢你们参加本次会议并参与本次对话。按照我通常的做法，我想先请你们开场发言。谈谈新阿姆斯特丹公司目前的状况。公司正处于非常激动人心的时刻。你们有一个处于三期阶段的优秀资产。请为我们介绍一下进入下半年的背景情况。
当然。嗯，谢谢，Steve。很高兴来到这里。我们刚刚在欧洲提交了Obacetrapib的监管批准申请，抱歉，我是说刚刚提交。所以对此我们感到非常兴奋。这是公司成立五年来的成果，我们完成了三期临床试验，三项非常重要的三期试验，Broadway、Brooklyn、Tandem，这些都包含在此次申请中。这是一种用于降低低密度脂蛋白（LDL）的优秀口服疗法，安全性良好。我们今年一直在发表数据，《新英格兰医学杂志》、《柳叶刀》，现在另一本高影响力期刊也发表了我们的研究。
这款药物令人兴奋的地方在于，它是一种非常小的、阿司匹林大小的药片，10毫克单药或与依折麦布（Zetia）联合使用可降低LDL 35%至50%。在我超过30年的临床研究经验中，从未见过耐受性如此良好的药物。耐受性非常好，安全性与安慰剂相当。从临床角度来看，最令人兴奋的是，我们通过这些多项试验证明，它具有LDL附加益处。它能显著降低Lp(a)——另一个令人关注的高风险靶点，在目标人群中降低40%至50%。
它还能降低糖尿病风险，这一点至关重要，尤其是对于他汀类药物而言，因为他汀类药物会增加糖尿病风险。他汀类药物还会升高Lp(a)。它能降低小颗粒脂蛋白——最有可能导致动脉堵塞的颗粒——达90%。当然，现在我们还有一项新的益处，即在载脂蛋白E4（ApoE4）患者中显著降低P Tau217——脑中阿尔茨海默病（M1）的一个非常重要的生物标志物。因此，LDL降低是我们解决巨大未满足医疗需求的基础，而这一需求在过去几年中急剧增长。但我认为，LDL附加益处使这款药物成为医学界非常令人兴奋的选择，不仅能解决心脏病问题，还能比单纯降低LDL更全面地发挥作用。
顺便恭喜你们最近在欧洲获得的上市许可申请（MAA）验证。或许你可以详细说明一下。谈谈全球监管批准策略与最终的PREVAIL MACE数据如何配合，我认为这将真正向处方医生和患者阐明意义，并介绍一下未来一年的监管策略路径。
我为公司感到非常自豪。再次强调，我们公司成立仅五年，从一开始就制定了全球监管计划，协调了不同地区及其监管批准要求。这需要大量思考如何设计一个不仅针对美国和欧洲，还包括中国、日本的开发项目。因此，我们的目标是确保三期项目能够纳入所有这些地区。我们知道，结局研究对于美国的批准以及广泛的商业采用都至关重要，因此我们在进行三期试验的同时启动了结局研究。
幸运的是，我们能够一路筹集到完成所有这些研究所需的资金，对于一家现在在纳斯达克上市的相对小型公司而言，这是一项巨大的成就。我们知道，每个监管机构对LDL批准的看法略有不同。欧洲从一开始就有非常一致的基本政策，即LDL是经过验证的替代终点。批准不需要结局数据，只需证明安全性、心血管安全性即可。
因此，我们知道欧洲将是我们的第一个提交目标。中国和日本紧随欧洲之后。因此，我们也为这些地区的申请做好了准备，这将在适当的时候进行。在美国，由于支付方的要求和接受度，以及该类别的历史，我们知道结局数据将非常重要。因此，我们先从欧洲开始，然后在美国，我们计划在PREVAIL结局研究结果公布后提交申请，确保FDA在审批期间有足够时间审查该信息。这就是我们对全球监管策略的整体思考。
你能详细谈谈中国和日本市场吗？这些市场的整体规模如何？
它们是很大的市场。按收入计算，日本是第三大市场，但中国如你所知，是一个增长非常迅速的市场。Obacetrapib这样的药物在这些市场会非常受欢迎。我们已经从中国的关键意见领袖（KOL）那里得到了这样的反馈，因为中国的糖尿病、代谢综合征发病率较高，他们喜欢低剂量、口服药片，而且不喜欢他汀类药物。他们不喜欢高剂量他汀类药物，喜欢低剂量他汀。因此，我们认为Obacetrapib在中国有巨大的机会。日本情况类似，他们喜欢低剂量，倾向于降低剂量，不喜欢高剂量药物，尤其是他们认为本国人群对不同高剂量他汀类药物更敏感。而且他汀类药物的糖尿病风险是中日KOL都非常了解的。因此，我们看到Obacetrapib在这些亚洲市场有巨大的机会。
是的，我认为你从监管角度提出了正确的问题，但这也凸显了前瞻性的好处，以及Michael和John为公司提供的知识，这些指导了试验设计和我们去年看到的数据。展望未来，我们对Rubin研究感到非常兴奋，因为它解决了美国许多患者的需求，因为我们谈论的是代谢疾病患者。这些患者在我们已完成的LDL试验中表现最佳。因此，这是一个在该患者群体中进行专门试验的机会，以真正展示在仅美国就有超过5000万患者的类别中可能产生的益处 magnitude。基于Michael的评论，你可以想象，对于低剂量、高效、安全的分子的偏好以及这些地区代谢疾病的 prevalence，这是我们独有的另一个机会。
你能谈谈Rubens试验的时间线以及它如何融入整体战略吗？
是的，是的。我们显然正在尽最大努力启动这项试验。计划是今年开始入组患者。也就是说，患者入组从今年开始，数据将在明年年底前获得。因此，在上市前，我们希望确保数据已公开。
每次和你交谈我都必须问一个简单的问题，关于PREVAIL试验。试验执行情况如何？事件累积情况怎样？有没有什么意外或变化，一切都进展顺利吗？
我们对我们的绩效指标非常满意。我们密切关注退出率、停药率、失访率。所有这些指标都非常、非常、非常好。Broadway试验的数据本身帮了很大忙。显示出极好的安全性和耐受性，这可以帮助我们与研究者沟通，告诉他们《新英格兰医学杂志》上关于Obacetrapib的论文显示副作用与安慰剂无异。因此，如果你有一个患者因为头痛而停药，请记住头痛发生率与安慰剂相同，甚至更低。
所以让患者重新开始用药。这种数据在大型长期研究中非常有帮助，让人们意识到无论患者抱怨什么，你都可以尝试说服他们继续用药，用这些信息作为他们留在试验中的依据。因此，我们在全球范围内投入了大量精力。我们聘请了了解试验和试验现场执行的专家，作为我们的倡导者，努力让患者留在研究中并尽可能保持依从性。
这正在取得成效。我们看到退出率基本持平。停药率也基本持平。因此，我们看到研究的质量指标非常高。至于事件，我们在进入试验时对事件发生率持非常保守的态度，因为随着时间的推移，准确预测这些事件一直是一个挑战。我们有一些很好的试验作为基准，如Repatha的FOURIER试验和Anacetrapib的REVEAL试验。因此，为了谨慎起见，我们选择了较低的事件发生率。目前事件发生率与我们的预期一致。
因此，我们对达到20%的事件减少有信心。我们将在明年10月达到两年半的最低随访时间。届时，如果事件数量达到我们的预期，我们就可以开始试验收尾工作。
很好。我认为你提到过的上市准备工作之一就是库存建设。你对当前的模型和预算是否满意，或者这是以后再考虑的事情？
我不会上钩的。我不会评论模型情况，但我们对库存有很好的掌控，我们不仅要满足美国市场的供应，还要为Menarini公司支持欧洲上市提供供应。因此，我认为我们对生产方面感到满意。
很好。Vinson试验原计划今年晚些时候公布数据，但最近有变化，增加了一个队列。你能解释一下原因，以及这些数据最终的意义和目的吗？
我们已经有了关于PCSK9抑制剂的良好数据。Broadway试验中有超过100名患者使用PCSK9抑制剂。数据显示，在LDL降低和Lp(a)降低方面，与未使用PCSK9抑制剂的患者一样好，甚至更好。因此，有了这样的数据，我们相信我们可以扩大范围。我们了解到，最高水平的Lp(a)是注射剂的目标市场，这是新药的方向。因此，我们想关注更大的人群，即中度Lp(a)水平（50至150 nmol/L）的人群。因此，我们在Vincent试验中增加了这个队列。
总体目标是预测，如果大型制药公司推出口服PCSK9抑制剂，Obacetrapib是否能成为该口服药物的良好伴随药物。因此，我们计划进行概念验证研究，看看这两种药物的叠加效果如何。
这也体现了我们应该执行的总体战略，即联合用药。我们已经有了与依折麦布的联合用药，有机会关注其他治疗方式、其他靶点，我们认识到，或许意识到，我们是唯一的CETP抑制剂。但当你看到口服PCSK9抑制剂、Lp(a)药物或GLP1受体激动剂时，它们正日益成为大宗商品。
因此，如果那些赞助商拥有Obacetrapib，这将是一个差异化优势，而目前他们...
或者对我们来说，也有机会开发这类药物。
有道理。
所以两者都是。
是的，我们认为联合用药在临床治疗中将越来越多地被采用，因为患者的用药负担已经很重。因此，如果我们能降低用药负担，开发具有协同作用的药物，那将是我们的优势。Obacetrapib的一大优点是易于与其他药物联合开发。因此，我们认为这是我们公司想要继续发展的价值。
从机制上讲，我知道时间不早了，但也许我可以请你以科学家的身份稍微推测一下。有充分的依据怀疑CETP抑制剂和PCSK9抑制剂联合使用在降低Lp(a)方面具有叠加或协同作用吗？你能解释一下通路吗？
是的。我们已经有了关于PCSK9的良好数据。Broadway试验中有超过100名患者使用PCSK9抑制剂。数据显示，在LDL降低和Lp(a)降低方面，与未使用PCSK9抑制剂的患者一样好，甚至更好。因此，有了这样的数据，我们相信我们可以扩大范围。我们了解到，最高水平的Lp(a)是注射剂的目标市场，这是新药的方向。因此，我们想关注更大的人群，即中度Lp(a)水平（50至150 nmol/L）的人群。因此，我们在Vincent试验中增加了这个队列。
总体目标是预测，如果大型制药公司推出口服PCSK9抑制剂，Obacetrapib是否能成为该口服药物的良好伴随药物。因此，我们计划进行概念验证研究，看看这两种药物的叠加效果如何。
这也体现了我们应该执行的总体战略，即联合用药。我们已经有了与依折麦布的联合用药，有机会关注其他治疗方式、其他靶点，我们认识到，或许意识到，我们是唯一的CETP抑制剂。但当你看到口服PCSK9抑制剂、Lp(a)药物或GLP1受体激动剂时，它们正日益成为大宗商品。
因此，如果那些赞助商拥有Obacetrapib，这将是一个差异化优势，而目前他们...
或者对我们来说，也有机会开发这类药物。
有道理。
所以两者都是。
是的，我们认为联合用药在临床治疗中将越来越多地被采用，因为患者的用药负担已经很重。因此，如果我们能降低用药负担，开发具有协同作用的药物，那将是我们的优势。Obacetrapib的一大优点是易于与其他药物联合开发。因此，我们认为这是我们公司想要继续发展的价值。
从机制上讲，我知道时间不早了，但也许我可以请你以科学家的身份稍微推测一下。有充分的依据怀疑CETP抑制剂和PCSK9抑制剂联合使用在降低Lp(a)方面具有叠加或协同作用吗？你能解释一下通路吗？
是的。问题是我们都不知道这两种药物降低Lp(a)的确切机制。但我们确实进行了标记研究，我们认为它确实能减少Lp(a)的产生，就像RNAi或反义寡核苷酸（ASO）一样。Anacetrapib的研究也显示Lp(a)的产生减少。PCSK9抑制剂我们认为也作用于产生环节。因此，有理由相信它们之间可能存在协同作用。有趣。
因此，对于那些赞助商来说，如果他们拥有Obacetrapib，这将是一个差异化优势，而目前他们...
或者对我们来说，也有机会开发这类药物。
有道理。
所以两者都是。
是的，我们认为联合用药在临床治疗中将越来越多地被采用，因为患者的用药负担已经很重。因此，如果我们能降低用药负担，开发具有协同作用的药物，那将是我们的优势。Obacetrapib的一大优点是易于与其他药物联合开发。因此，我们认为这是我们公司想要继续发展的价值。
从机制上讲，我知道时间不早了，但也许我可以请你以科学家的身份稍微推测一下。有充分的依据怀疑CETP抑制剂和PCSK9抑制剂联合使用在降低Lp(a)方面具有叠加或协同作用吗？你能解释一下通路吗？
是的。问题是我们都不知道这两种药物降低Lp(a)的确切机制。但我们确实进行了标记研究，我们认为它确实能减少Lp(a)的产生，就像RNAi或反义寡核苷酸（ASO）一样。Anacetrapib的研究也显示Lp(a)的产生减少。PCSK9抑制剂我们认为也作用于产生环节。因此，有理由相信它们之间可能存在协同作用。
关于整体市场格局，你能谈谈最近Repatha的标签更新及其影响吗？从FDA对该领域的看法、处方医生的角度以及简化处方流程的角度来看，这有什么意义？你能谈谈总体看法吗？
看到这一点真的很好，因为作为临床医生，你希望有很大的灵活性来为患者用药。而标签有时会被支付方用来拒绝用药。因此，我认为FDA认识到了这一点。他们认识到，当一种药物有明确的结局获益时，应该给予更广泛的标签。他们之前在两个方面限制了标签。一是在结局研究之前，你只能在他汀类药物基础上用于动脉粥样硬化性心血管疾病或家族性高胆固醇血症患者。
这是非常、非常小的特定患者群体。一旦有了结局数据，你现在就可以像其他任何LDL药物一样广泛使用。所以你只需要降低LDL，就可以使用这种药物。这基本上就是标签的内容。此外，对于MACE获益，他们也进行了统一，之前限制更多。你必须在主要不良心血管事件（MACE）获益的复合终点中，每个单独成分都为阳性才能纳入标签。现在他们认识到这是一个非常困难的挑战，因为你使用复合终点是为了增加事件数量。
因此，你现在应该在标签中充分体现复合终点的获益。因此，Repatha在非常大的FOURIER试验中没有达到冠心病死亡的单独终点，但现在他们的标签中增加了冠心病死亡，并且标签更广泛。因此，所有有结局数据的降脂药物现在都将获得更广泛的标签。这就是为什么我们认为，对我们来说，拥有结局研究数据甚至纳入标签将使我们的上市更加成功。因此，我们既要最大化PREVAIL试验的成功，也要最大化上市的成功，将结局研究纳入标签。Rubens试验和我们的成像试验Rembrandt（显示斑块减少）的数据也将在上市时纳入标签。这是我们的重点。
那么阿尔茨海默病生物标志物呢？
我们希望在上市前后完成至少这类验证性研究，然后根据FDA的建议，我们希望进行真正的确定性试验。
市场格局中的另一个动态，我认为值得关注的是这些处于三期阶段的Lp(a)靶向药物对结局的影响。你能具体谈谈不同情景吗，特别是Horizon研究，因为我认为这将是第一个可能出现结果的，以及你如何将其解读为CETP抑制剂和你自己的MACE数据。
有一个简单的模型可以解释。乐观地说，如果Lp(a)降低100纳摩尔/升至少能带来约20%的相对风险降低。有些人认为是15%，假设是15%至20%的相对风险降低。在合适的人群中，我们在50至150纳摩尔/升的范围内将Lp(a)降低了40纳摩尔/升。40除以100是40%。所以0.4乘以20%约为8%。
这只是一半的人群。所以你可以算出在我们的试验中，Lp(a)降低带来的获益约为4%或5%。这就是数学计算的方法。这是贡献的思考方式。这是我们在Broadway试验中看到的，我们预期相对风险降低9%，但实际得到了21%。所以LDL降低贡献9%，Lp(a)降低贡献5%或6%，颗粒降低贡献6%或7%，加起来就是21%。因此，我们认为Lp(a)确实对获益有贡献。
我们刚刚在《美国心脏病学会杂志》（JACC）发表的论文中，我们对治疗期间的Lp(a)水平进行了建模，治疗期间Lp(a)水平越低，相对风险降低越大，事件减少越多。因此，我们认为Lp(a)在我们的研究中确实有助于获益。如果Horizon研究由于某些平台特异性问题未能证实这一点，那可能是平台本身的问题。因此，我们将不得不看Ocean 8试验以及其他后续试验的结果。因此，Horizon研究很重要，但我们的数据就是我们的数据。我们已经看到了获益，所以我们可以建模。因此，如果Horizon研究成功，那很好。如果不成功，并不意味着我们在Broadway试验中以及最终在PREVAIL试验中降低Lp(a)的效果无效。
我还对另一种情景感兴趣，即疗效明显，结局获益明显，但Lp(a)靶向药物出现一些特有的安全性问题。也许是降低太多，或者由于寡核苷酸平台，存在一些不理想的情况。基于你所了解的，你认为这有可能吗？
是的，有可能。第一代ASO的耐受性不好，现在有了GalNAc技术，情况有所改善，剂量也降低了。我认为这与剂量有关，但它们仍然有注射部位反应等至少令人不适的问题。我希望不会出现与心脏病相关的炎症反应。我确实认为它会起作用。但我们应该记住，即使Horizon研究失败，也不意味着Obacetrapib无效。
你从临床角度提出了这个问题，从商业角度来看，如果出现导致试验失败的独特问题，这些患者的治疗和Lp(a)靶向治疗的目标今天不太可能改变。Michael，你在这个患者群体中处方PCSK9抑制剂。因此，考虑到我们的数据，医生自然会使用Obacetrapib，因为我们在靶向Lp(a)方面有很高的获益。
是的。请记住，当我们上市时，PREVAIL结局研究将已完成，我们将做大量工作将Lp(a)获益与该试验联系起来。因此，即使Horizon研究不成功，我们的数据也会说明一切。
这可以通过亚组分析来完成。
对，完全正确。就像PCSK9抑制剂试验显示，Lp(a)最高四分位数的患者获益最大。因此，在临床中，如果Lp(a)水平升高，我们会更积极地使用PCSK9抑制剂。我们就是这样考虑的。
未来是否有针对极度升高的Lp(a)患者使用Obacetrapib的研究计划？
它降低的绝对幅度相似，但百分比获益或绝对获益实际上更针对50至150纳摩尔/升的范围。
明白了。关于阿尔茨海默病，我想问几个问题，因为这是非常有趣的数据。自从你在一个大会上公布生物标志物数据以来已经过去了一个多月。你的顾问、阿尔茨海默病领域的专家和投资者的反应如何？你的回应是什么？
投资者的反应最令人失望。为什么呢？我想是因为这太新颖、太令人兴奋了，有时人们很难相信。但这是我们从一些KOL那里得到的反应。好得令人难以置信。如果你从未见过这样的数据，而且他们过于关注淀粉样蛋白清除和预防，我认为真正看到数据并理解的人会非常兴奋。因此，我们将在此基础上继续努力因为我们已经进行的市场研究显示，当你有这种获益时，就像我们现在所描述的，这会使Obacetrapib的使用率增加30%。仅基于生物标志物。是的。因为这是一个巨大的未满足需求，ApoE4患者的积极性非常高。我在诊所看到的每个患者都会检查ApoE4。这些人非常积极，因为没有什么比患上阿尔茨海默病更可怕的了。
积极，但他们也需要教育。
P Tau217检测越来越普及。LabCorp、Quest都能做，当然其他专业实验室也能做。因此，我们现在正处于阿尔茨海默病预防思维的早期阶段，我认为LDL降低的类比非常好。LDL降低在预防第一次心脏病发作时效果最好。这就是为什么我们现在不仅说越低越好，还说越早治疗LDL越好。它确实能预防第二次心脏病发作，但不如第一次有效。
但一旦发生心力衰竭，LDL降低就没有益处了。我们看到阿尔茨海默病的情况类似。如果是ApoE4携带者，3/4基因型风险增加三倍，4/4基因型风险增加十倍。如果你活得足够长，因为他们也有高心脏病风险，最终会患上阿尔茨海默病。4/4基因型如果活得足够长，几乎100%会患病。因此，我们认为这一人群存在脂质异常。我们有一种HDL药物可以帮助清除ApoE4患者无法正常清除的多余胆固醇。
这就是HDL的作用。因此，这在生物学上非常合理。我个人在这方面已经研究了十多年。因此，看到临床数据开始出现，我感到非常兴奋。
再次强调，我们在P Tau217以及其他六种生物标志物上都看到了获益。因此，在我们研究的阿尔茨海默病患者群体中，这种获益的一致性，以及在风险最高的患者中改善最为明显，这给了我们信心。因此，考虑到我们生成的数据，我们对此感到兴奋。我们致力于在PREVAIL试验中进行类似分析，并与FDA沟通以了解前进的道路。初步投资将是一项二期试验。
是的。你能详细说明这一点吗？因为你很谨慎，当然不会投资于大型阿尔茨海默病研究，比如PET扫描等，但与FDA会面并了解路径，也许你的一些KOL提到的预防设置，这是令人兴奋的。你可以做一些基础工作，这可能具有战略价值。
是的，绝对。
这都是计划中的吗？
这就是我们的想法。是的，绝对具有战略价值。实际上，由于阿尔茨海默病的数据，我们看到很多大型制药公司对我们产生了浓厚的兴趣。如你所知，他们有资源。对于许多大型制药公司来说，这是他们的主要关注点之一。他们想专注于阿尔茨海默病。因此，我们认为这是我们可以利用这种兴趣的真正机会。
是的，但最重要的信息是它有助于药物提供LDL附加益处。因此，这只是药物在患者群体中另一个特征，患者群体之间有高度重叠。
最后一个问题。你们是否测量认知功能或痴呆症？
我们希望能测量，但在PREVAIL试验中我们没有获得相关同意。
我们没有。
我们没有同意书，所以不能测量。修改方案很难。我们不想干扰PREVAIL试验本身的进行。我们认为这可能会有点分散注意力。因此，单独的二期试验是正确的方式。
嗯，这显然会很有趣。而且说倒计时开始到明年PREVAIL的重要数据公布也不为早。非常感谢你的见解和对话。非常感谢你们参加。
谢谢。
感谢现场和网络上的各位。