身份不明的发言人
Shawn Singh（首席执行官）
身份不明的参与者
好的，非常感谢各位参加我们第五届年度神经精神病学与癫痫新机制峰会。我是Stacy Ku，一名生物技术分析师，我的同事Vishwa Shah也和我一起。我们很高兴能邀请到Vista Therapeutics的首席执行官Sean Singh。非常感谢您今天能来这里。那么在我们进入问答环节之前，显然主要关注的是您即将在第四季度公布的社交焦虑障碍急性治疗fastional项目的结果，当然，也许可以先简要概述一下您公司的产品线以及正在研究的不同适应症。
当然。Stacy，很高兴再次与您交流。非常感谢。能与您和投资者交流总是很愉快。正如您所知，我们是一家后期临床阶段的公司，我们正在利用我们对鼻脑神经回路的深入理解。因此，我们的神经科学管线包括五个临床阶段的候选产品，来自一类新的鼻内疗法，称为Farins。这些是特异性和选择性地作为激动剂与鼻腔外周受体结合的资产。我们看到，这些鼻内制剂药物在约25毫秒内就会产生激动剂活性，因为我们需要激活的神经元上的受体只存在于鼻腔中。
我们的管线目前专注于五个不同的适应症，五个fairing资产至少都有一项积极的二期研究，其中领先的fastional有一项积极的三期研究。一个用于社交焦虑障碍的急性治疗，另一个用于重度抑郁症，还有一个用于更年期潮热、精神运动障碍和癌症恶病质。从顶部到底部都是如此。同样，它们都有非常独特的作用机制，因为我们在这里试图实现的治疗效果是没有全身吸收，也没有对大脑神经元的任何直接活性。
因此，结果是，我们在整个类别中看到了显著的安全性特征，通常不会出现与全身吸收相关的那种情况。并且我们看到起效迅速，因为我们通过能够实现这些情绪相关和生理变化的神经回路，距离大脑目标区域不远。因此，我们对这个平台以及我们取得的进展感到非常兴奋。
好的，您刚刚给出了大致的作用机制。但是对于那些不熟悉Vastadianol的人来说，它在社交焦虑障碍中到底是如何起作用的？早期的哪些研究促成了它的开发？
具体来说，这很大程度上归功于Louis Monti博士的大量工作，他确实是这个领域最有成就的科学家和研究人员之一。因此，它的作用机制与所有已批准或未批准的用于焦虑症的疗法都不同。它是嗅觉、边缘系统、杏仁核、恐惧和焦虑神经回路的调节剂。正如我所指出的，基于EGNR研究、鼻受体电图研究以及嗅球研究，在约25毫秒内，我们看到鼻腔中的激动剂活性开始启动并触发关键的神经回路。
就社交焦虑障碍的fastadinol而言，确实需要杏仁核内的调节活性。我们在杏仁核中看到的GABA能活性产生了那种调节性抑制性神经递质效应。但再次强调，这不像苯二氮䓬类药物那样增强GABA，我们已经进行了C14研究来证实我们没有看到全身吸收。因此，您处于一种模式，您也不会通过作用于那些在社交焦虑障碍对受试者日常影响中您并不真正希望涉及的神经元，来产生潜在的滥用倾向。同样，这是鼻脑神经回路。
鼻子是通往大脑不同区域的门户。在这种情况下，它的目标部位是大脑的主要恐惧和焦虑中心——杏仁核。
好的，明白了。那么让我们向前推进。显然，您在社交焦虑障碍方面已经展示了很多临床结果。有许多不同的研究，我们称之为Palisades，pal，也许可以回顾一下我们从Pal 1和Pal 2中看到的结果。当然，您从这两项研究中获得的主要经验教训是什么，这些经验教训正在应用于您正在进行的开发中？
是的，学到了很多教训。我认为目前没有人在这种研究设计的三期环境中做过更多工作，这就是公开演讲挑战和相关的独特终点，因为我们关注的是急性治疗。对吧。因此，历史上，三种传统抗抑郁药的批准基础是基于Leibowitz社交焦虑量表，你可以把它想象成一个社交焦虑障碍患者旅程的电影。而Palisade项目中涉及的终点和相关的研究设计称为主观痛苦单位量表（SUDs）。
因此，这更像是一张患者在急性情况下体验的自拍、快照。因此，早期围绕注册路径、适当的研究设计（在三期环境中可以一致地引发一定程度的焦虑）以及测量每分钟疗效的最佳终点进行了调整。Palisade项目再次基于前两项积极的二期研究的经验。总体而言，有三项积极的研究：PALS AID 1，主要在疫情高峰期进行，受到了疫情期间临床试验执行的黑天鹅效应的很大影响。
但这项研究与安慰剂没有分离。安慰剂率比我们看到的要高得多。我们认为这在很大程度上是一个异常值，主要基于疫情期间通常看到的一些偏差。没有面对面的研究者会议，大量的研究中心人员流动，CRO人员流动，日程安排也不同。当然，当时人们都戴着口罩，情况大不相同。而Palisade 2是在世界发生变化时进行的，当口罩摘下，日程安排更加规律，研究中心人员流动减少，工作人员可以更频繁地进入研究中心进行培训和复习培训时，纳入研究的随机受试者，这些对于这样的方案来说有很大的不同，因为严格遵循流程很重要。
因此，从Palisade 2中吸取的经验教训是，每个终点都具有统计学意义，主要终点是SUDs，次要终点是CGII，还有探索性终点PGIC，所有这些在Palisade 2中都达到了。但从整个经验中吸取的教训来看，我们在Palisade 3和4中做出的改进旨在进一步控制或限制变异性。现在我们的环境就像Palisade 2更像是二期，Palisade 3和4甚至比Palisade 2时的环境更好。现在有非常有经验的临床试验环境，他们已经看到了这个方案，看到了这个终点，而且你也有了面对面的能力。
我们显著改变了部分运营模式，在我们自己的团队中拥有内部的心理测量专家。现在，甚至在签署知情同意书之前，就可以进行大量的面对面审查。设计中相关的富集标准。第一次演讲需要SUDs额外一分钟的压力。SUDs上的75分意味着你非常不舒服。Palisade 2中，我们有一分钟。Palisade 3和4中，你必须在75分持续两分钟。药物由研究者给药。
同样，没有口罩。显然，我们的临床试验专家团队与CRO密切合作，我们已经减少了对CRO进行受试者资格评估的大量依赖。我们再次拥有了自己的心理测量专家团队，因此添加了其他可能有影响或可能没有影响的事情。例如，一个月内没有用于流感、RSV或新冠的鼻拭子检查，你必须通过嗅觉测试，以防嗅觉丧失可能产生影响。因此，同样，很多事情旨在实现更直接的活动和见解，以及在研究中心之间分享最佳实践。
我们增加了研究3和4的规模，236名受试者，而Palisade 1和2的模型是208名。因此，这些事情旨在再次增加合适患者参与研究的可能性，当然不能保证任何结果，但我可以告诉你的是，执行环境已经大不相同。
好的，明白了。那么让我们继续。显然，您在社交焦虑障碍方面已经展示了很多临床结果。有很多不同的研究，我们称之为Palisades，pal，也许可以回顾一下我们从Pal 1和Pal 2中看到的结果。当然，您从这两项研究中获得的主要经验教训是什么，这些经验教训正在应用于您正在进行的开发中？
是的，学到了很多教训。我认为目前没有人在这种研究设计的三期环境中做过更多工作，这就是公开演讲挑战和相关的独特终点，因为我们关注的是急性治疗。对吧。因此，历史上，三种传统抗抑郁药的批准基础是基于Leibowitz社交焦虑量表，你可以把它想象成一个社交焦虑障碍患者旅程的电影。而Palisade项目中涉及的终点和相关的研究设计称为主观痛苦单位量表（SUDs）。
因此，这更像是一张患者在急性情况下体验的自拍、快照。因此，早期围绕注册路径、适当的研究设计（在三期环境中可以一致地引发一定程度的焦虑）以及测量每分钟疗效的最佳终点进行了调整。Palisade项目再次基于前两项积极的二期研究的经验。总体而言，有三项积极的研究：PALS AID 1，主要在疫情高峰期进行，受到了疫情期间临床试验执行的黑天鹅效应的很大影响。
但这项研究与安慰剂没有分离。安慰剂率比我们看到的要高得多。我们认为这在很大程度上是一个异常值，主要基于疫情期间通常看到的一些偏差。没有面对面的研究者会议，大量的研究中心人员流动，CRO人员流动，日程安排也不同。当然，当时人们都戴着口罩，情况大不相同。而Palisade 2是在世界发生变化时进行的，当口罩摘下，日程安排更加规律，研究中心人员流动减少，工作人员可以更频繁地进入研究中心进行培训和复习培训时，纳入研究的随机受试者，这些对于这样的方案来说有很大的不同，因为严格遵循流程很重要。
因此，从Palisade 2中吸取的经验教训是，每个终点都具有统计学意义，主要终点是SUDs，次要终点是CGII，还有探索性终点PGIC，所有这些在Palisade 2中都达到了。但从整个经验中吸取的教训来看，我们在Palisade 3和4中做出的改进旨在进一步控制或限制变异性。现在我们的环境就像Palisade 2更像是二期，Palisade 3和4甚至比Palisade 2时的环境更好。现在有非常有经验的临床试验环境，他们已经看到了这个方案，看到了这个终点，而且你也有了面对面的能力。
我们显著改变了部分运营模式，在我们自己的团队中拥有内部的心理测量专家。现在，甚至在签署知情同意书之前，就可以进行大量的面对面审查。设计中相关的富集标准。第一次演讲需要SUDs额外一分钟的压力。SUDs上的75分意味着你非常不舒服。Palisade 2中，我们有一分钟。Palisade 3和4中，你必须在75分持续两分钟。药物由研究者给药。
同样，没有口罩。显然，我们的临床试验专家团队与CRO密切合作，我们已经减少了对CRO进行受试者资格评估的大量依赖。我们再次拥有了自己的心理测量专家团队，因此添加了其他可能有影响或可能没有影响的事情。例如，一个月内没有用于流感、RSV或新冠的鼻拭子检查，你必须通过嗅觉测试，以防嗅觉丧失可能产生影响。因此，同样，很多事情旨在实现更直接的活动和见解，以及在研究中心之间分享最佳实践。
我们增加了研究3和4的规模，236名受试者，而Palisade 1和2的模型是208名。因此，这些事情旨在再次增加合适患者参与研究的可能性，当然不能保证任何结果，但我可以告诉你的是，执行环境已经大不相同。
好的，也许在我们进入下一个话题之前，让我们谈谈公开演讲挑战的研究设计，当您谈论急性应激源时，也许在这方面，我们的关键意见领袖发现令人信服的一点是临床总体印象改善（CGII）的改善。那么请帮助我们理解这种研究设计的压力水平和背景。
是的，那么早期，围绕这种疾病的本质是什么达成一致。从根本上说，这不是广泛性焦虑障碍（GAD）。这不是全天、每天都有的情况。也不是有未指明触发因素的任何情况。这是一种与非常可预测（在许多情况下）有时不可预测的特定触发因素相关的发作性疾病，以及它们如何影响人们的生活。因此，我们的目标一直是有机会获得一个按需（PRN）适应症，使其能够适应人们经历这种疾病的方式。典型的发病年龄记得是8到15岁，平均持续时间是几十年。
不变的一点是人们很难与人交谈。另一个目标是有一个研究设计，有一个特定的应激源，可以在研究中心之间一致地引发。因此，这种公开演讲挑战和主观压力单位量表（SUDs）是匹配的。公开演讲挑战是在严格的入组前筛选后的四次访视。你符合入组标准，一周后被邀请回来，以单盲方式给予安慰剂。15分钟后，他们被告知有几分钟时间准备一个五分钟的演讲，面向会议室里的一群陌生人。
在五分钟演讲的每分钟，没有笔记，没有讲台，只是站着，旁边有评分者。他们会告诉评分者他们在那个量表上的感受。想象一下一个0到100的温度计，其中75分意味着在那一分钟你非常不舒服。因此，在Palisade 2中，如果受试者在一分钟内（在3和4中是两分钟）在那五分钟演讲中非常不舒服。演讲主题从五个话题中选择。没有超级有争议的，也没有超级容易的，比如“你最喜欢的甜点是什么？”如果他们在基线演讲中被充分激发，那么一周后被邀请回来重复挑战，并以1:1的比例双盲随机分配药物或安慰剂。
因此，第四次访视，第四周只是安全性评估。主要评估的是组间差异。药物组与安慰剂组在SUDs上的差异，第二次演讲与第一次相比的表现，然后是CGII和PGIC，实际上是看个体行为。因此，临床医生通过CGII评估他们认为受试者第二次演讲与第一次相比的表现。他们是否焦虑减轻很多？焦虑减轻很多，显然因为仍是双盲，他们不知道受试者报告的是什么或他们在报告谁。
因此，我们在CGII中看到治疗组比安慰剂组高约2倍（1.8倍）。我想P值是0.033。然后PGIC是患者现在说他们认为自己表现如何。他们不知道第二次演讲与第一次相比他们服用的是什么。他们是否焦虑减轻很多？焦虑减轻很多。在这两个量表上是1或2分。因此，在焦虑减轻方面，我们看到治疗组比安慰剂组高2.2倍，第二次演讲与第一次相比。因此，这告诉我们，特别是CGII，因为它是患者状况的变化，综合了症状严重程度和功能改善，这是关键。
通常，它是精神病学试验中广泛使用的量表，监管机构也认为非常相关。因此，我们喜欢它的地方，显然是患者报告结果，我们在Palisade 3和4中将其提升为次要终点，这与我们认为药物的作用方式一致，即如果急性发作被缓解，并且这种急性焦虑减轻的次数越多，患者避免或参与活动的想法就会改变。这确实是重要的反馈，我们在开放标签研究中也听到了，正如我们在之前的开放标签研究中报告的那样，人们在急性情况下服用的次数越多，效果越好。
这有点像肩膀上有一位精神病医生或你的妈妈说，看，没有人注视你，没有人评判你，你没有尴尬或丢脸。这会自我强化。我们真正寻求的是那种信心和韧性，以影响改变生活的机会和参与。同样，你真的必须接受短期胜利，急性减轻，随着时间的推移积累，即使只是一次也有可能改变某人面对相同或不同应激源的方式。同样，使其适应这些应激源在人们生活中发作性影响的方式。
有些日子根本没有，有些日子有几次，有些日子很多次。他们希望能够在需要时使用它，并且体内没有任何药物。但我们通常听到的是，他们不想要体重增加、性功能副作用、滥用倾向，他们想要快速起效，不想要镇静。因此，基本上，他们希望能够以一种对自己情绪有掌控权的方式生活。
好的，那么我们会问到开放标签扩展研究和那里的使用情况。但是当您总结一下Palisade 3和4的预期结果时，只是为了设定基准。似乎我们在关键研究方面有Palisade 2的积极结果。因此，我们可能只需要接下来两项研究中的一项积极结果就能够提交批准申请。因此，再次，对于那些正在收听的人，我们预计Palisade 3的首次结果将在今年第四季度公布，就在眼前，当然，第二项Palisade 4研究将在2026年上半年公布。
那么请帮助我们理解，在我们等待数据时，您刚刚谈到了团队正在做的所有事情以确保结果与Palisade 2一致，那么谈谈安慰剂反应。至少，我知道您在那里做了很多工作，我们应该期待在SUDs终点上看到什么样的结果。
嗯，我的意思是，我认为你只需要看看Palisade 2，对吧。如果你能控制变异性，并且你真的能做一些与监督和培训相关的事情，以客户服务为导向的方式定期出现在研究中心面前，你真的能做一些确保遵守方案的事情。对吧。因此，控制变异性的最佳方法是让人们遵循我们长期以来一直很好地执行的流程。因此，这里你再次看到的是一个可测量的效果。在安慰剂组中当然会有一些，在Palisade 2中，我认为SUDs下降了8分，治疗组下降了13.8分。
因此，再次看到两组之间的分离，你不会得到零安慰剂效应。不是那种一分钟内有失望偏见的情况，而且这些药物是无嗅无味的，因此没有功能性破盲。但归根结底，你确实期望有一些。你只是尽你所能去执行，并确保研究的其余部分，整个过程，从一开始，在签署知情同意书之前，确保你有适合的患者，他们确实受到这种疾病的长期严重影响，使用所有量表进行评估。
这就是为什么心理测量专家如此重要，因为其中内置了富集标准。例如，如果某人，你可以通过声音颤抖判断，因为我们现在正在对这些演讲进行录音，这给了我们更多关于研究中心是否正确执行方案以及他们是否正确培训受试者使用SUDs的监督见解。因此，你想要建立效率。你不想浪费时间。同时，受试者评估的质量至关重要，特别是如果它来自内部资产，我们的员工在评估这种适合性方面有经验。
好的，入组进展如何，我们在完成入组方面处于什么阶段？
我们正按你刚才提到的指导方针以及我们给出的指导方针推进。因此，当Palisade 3和4的最后一名受试者完成最后一次访视时，我们将宣布最后一名患者出组（LPO）。请记住，只有那些进入并完成第三次访视的受试者才被纳入数据集。随机化的受试者只有在第二次访视（第一次演讲）中没有被充分激发时，才有机会进入开放标签研究。因此，无论是不符合随机化条件的受试者还是完成整个随机化研究的受试者都进入开放标签研究，这一吞吐量是令人鼓舞的。
看到这一点是令人鼓舞的。
最后一个问题，从最后一名患者出组到顶线结果分析需要多长时间？
通常大约需要八周，有时取决于查询数量。同样，我们在整个过程中都在很好地管理查询。我认为六周会非常激进，八周会更正常。同样，这取决于你的研究中心情况以及他们上传数据的效率。但是现在，由于数据的电子捕获和研究中心的配合，数据锁定（DBL）不会花很长时间。我们与研究中心的关系非常好。我们的临床试验专家和受试者资格审查团队之间有很好的合作。人们都在积极处理，我们正在与一个非常好的CRO合作，数据可访问性很好。
因此，我认为现在最好的估计是八周。
好的。在我们等待数据的过程中，在可能的范围内，您现在在开放标签扩展试验中看到了什么令人鼓舞的情况？根据之前的开放标签扩展研究结果，我们应该期待什么样的疗效？也许谈谈LSAS终点的疗效。
嗯，我没有当前开放标签研究的任何数据，但我可以告诉你回到旧的开放标签研究，那是我们已经报告过的，我们通常在那里看到的情况。同样，人们使用的次数越多，效果越好，一个月后比两个月后好，两个月后比一个月好。同样，他们愿意参与我们许多人认为理所当然的事情，这些事情对他们中的许多人来说是改变生活的。从报告的开放标签研究中听到的那种事情，他们真正想要达到的是一种心态，他们会去餐馆吃饭而不是外卖，他们会站在ATM队伍中，在工作中向一大群人展示时不会手心出汗，他们不会取消他们安排的约会和事情，这些事情在他们的生活中通常认为“我最好这样做，因为我需要朋友和约会，但却没有坚持下去。”
他们会去听音乐会。这些是我们从报告的开放标签研究的日记中理解和读到的那种故事。它们是关键的，非常重要。因此，在开放标签研究中，我们鼓励人们除了我们的药物外，还可以服用任何他们需要的药物。同时，你在监测使用情况。这给了我们很多见解。在商业方面，我们没有看到滥用倾向相关的那种指数级使用增长。记住，我们早期曾向FDA询问是否需要进行人体滥用 liability（HAL）研究？答案是否定的。
它不与阿片类药物、尼古丁、多巴胺结合，没有那些东西。没有药物相互作用。这与我们试图通过神经回路而非必须通过你的身体、血液进入大脑的药物来实现这些结果的方式完全不同。
明白了。那么您还有一项正在进行的二期重复剂量研究，可能在上半年有结果，其中也包括开放标签扩展部分。那么请提供更多细节。我们的理解是，这主要是为了满足FDA的安全性要求。但有鉴于此，提交给FDA还需要其他什么吗？任何细节都将不胜感激。
嗯，我们还将进行一项基本的人为因素研究。你知道，这与最终的容器密封有关。但是，重复剂量研究可以为标签提供信息，即如果人性使然，人们认为越多越好，在10分钟内服用两剂，这项研究的设计就是这样。我们没有看到这种使用相关的任何安全风险。同样，当你激活这些受体时，速度很快。鼻子能容纳的体积有限。因此，不一定是越多越好。
但同样，我们不担心整个Palisade项目的安全风险。除了需要两项研究中的一项成功外，进行两项研究的原因之一是随着时间的推移积累更多的安全性暴露数据，以及12个月和6个月的数据。因此，所有三项研究都将纳入该安全数据库。到目前为止，我们所经历的与我们报告的一致，这在机制上是驱动的，我们不会看到类似于我们在报告的研究中看到的情况。
我认为也许我们最终会看到，除了头痛外，没有超过5%的治疗相关不良事件（TEAEs）。但我们将在研究报告时看到。
明白了。那么您简要提到了fastional之后的产品线，我想提醒我们fastidinol之外的潜在下一个催化剂里程碑的时间。
哦，那么你知道，它们。我们应该在第四季度为pH80提交IND，这是一种非激素、非全身性的更年期潮热按需治疗药物。我们对这个非常兴奋。特别是在我们听到的与更年期和心理健康相关的需求方面。那么这是我们正在设计的研究，我们认为大约一年后我们希望看到第一名患者入组，然后是用于重度抑郁症的Itruvone，同样，你谈论的是非全身性、快速起效的机会，没有性功能副作用，没有体重增加，没有镇静。
这些都是与我们看到的已批准抗抑郁药以及正在开发的抗抑郁药（尤其是在安全性方面）不同的东西。
太好了。非常感谢Sean今天抽出时间，也感谢各位的收听。不客气。总是很愉快。谢谢。
非常感谢您今天能来这里。那么在我们进入问答环节之前，显然主要关注的是您即将在第四季度公布的社交焦虑障碍急性治疗fastional项目的结果，当然，也许可以先简要概述一下您公司的产品线以及正在研究的不同适应症。
当然。Stacy，很高兴再次与您交流。非常感谢。能与您和投资者交流总是很愉快。正如您所知，我们是一家后期临床阶段的公司，我们正在利用我们对鼻脑神经回路的深入理解，因此，我们的神经科学管线。