身份不明的发言人
Raju S. Mohan（首席执行官）
身份不明的参会者
Derek Archila（富国银行）
好了各位，我想我们接下来的炉边讨论可以开始了。我叫Derek Archila，是富国银行的生物技术分析师之一。非常高兴Ventyx Biosciences公司今天能参加会议，来自公司的有Raju Mohan，他是首席执行官、创始人兼董事。我们还有公司的首席运营官Matthew Moore。先生们，非常感谢你们的参与。
是的，谢谢。一如既往。
太好了。Raju，或许你可以先开始，简要介绍一下Ventyx的整体情况，然后我们再深入探讨具体项目。
当然可以。你知道，我和你一起做这个已经有几年了。我认为今天的整体情况与几年前有所不同。本质上，我们现在是一家在炎症小体领域占据主导地位的公司，其中NLRP3是主要靶点。所以，虽然我们仍然有两个早期药物，S1P1分子和tick 2化合物，希望能为它们找到归宿。但我们确实是炎症小体领域的领导者。我们有两个化合物正在临床开发中。
一个是外周分子，即VTX2735。我们针对的是RP，这是一种混合性心脏风湿性适应症。然后我们刚刚完成了一项针对早期帕金森病患者的试验，带有生物标志物暴露读数。这是一项非常成功的试验，现在将进入更长时间的II期疗效研究。然后我们还有两项试验即将读出结果。一项是复发性心包炎试验，我们刚刚讨论过，结果将在第四季度某个时候公布。另一项是大型安慰剂对照试验，以及我们的脑渗透性化合物的联合用药组，我想说有两个方面。
一个是肥胖症。严格关注体重减轻以及体重减轻的后果。另一个是更广泛地观察NLRP3、IL1β、IL6对心脏代谢因素的影响，无论是肝脏、心脏、肾脏，实际上是全身扫描。我说的扫描，是指有Dexa、MRI、MRI-PDFF等检查。所以我认为从整体来看，我们在帕金森病方面已经完成了一项试验结果的读取，在RP方面有两项试验结果即将公布。我认为尽管这些试验结果看起来可能有些单一，但如果你看看我们对这些化合物的研究，就会发现这不仅仅是一个方面。
你几乎像是在360度全方位扫描，以确定炎症小体或NLRP3在哪些地方发挥主导作用，并使用两种化合物来涵盖这些范围。当数据出来时，我认为在某些方面会很清晰。有些方面可能难以拼凑起来，但我认为NLRP3领域在未来几十年将成为主导力量。而我们恰好处于这样的位置，拥有目前最优秀的两个化合物。这很棒。
或许我们从VTX2735开始，我想知道它与过去和现在的其他NLRP3抑制剂以及系统性领域的一些药物相比如何？最终，你觉得这个分子的差异化优势在哪里？
好的。从化学角度来看，我们开发这种化合物作为外周化合物时，就知道它有很多潜在问题。对于早期化合物，有很多轶事性的真实数据表明它们有肝脏冲击，这些化合物都失败了，而且确实失败了。你知道早期IFM与诺华的交易，Inflazome与罗氏的交易，还有jacure的交易。所有这些化合物都进展缓慢。
是的。
我没有看到任何有意义的数据出来，这意味着靶点仍然有效。我们仍然在谈论它。每天你都会看到另一篇关于NLRP3的综述。所以这些化合物的失败给人们带来了打击，让人们思考这个靶点到底出了什么问题？
对吗？
所以我认为新的化合物已经开始复苏。但因为我们从头开始构建我们的化合物，并确保我们满足了所有这些要求，比如 efficacy、安全性，甚至人们谈论的肝脏影响，即使在早期阶段。所以我们拥有最优秀的外周化合物VTX2735。显然，那里有很多竞争，而且应该有竞争，因为这表明这个领域正在升温。但对于这个分子，我们关注的不是RP，对吧？当然，你可以定位这个化合物。我们完成了一项针对CAPS患者的研究，去年我们讨论过，这是一种功能获得性突变。
我们正在关注RP。正如我所说，一旦这个数据集读出结果，就有可能将这种外周化合物或第二代外周化合物也带入那个领域。
明白了。或许可以介绍一下VTX2735的一些数据，以及你从正常健康志愿者研究中观察到的药代动力学/药效学（PK/PD）数据，还有在该试验和该化合物中观察到的一些安全性事件。
好的。VTX2735已经进入了I期研究。它进入了CAHPS患者的研究。这是一项小型试验，但全球只有200名患者。我们有7名患者参与其中。现在它正在RP研究中。对于关注此事的人来说，我们在CAPS研究中使用的剂量以及我们在ARCPE研究中使用的剂量都是每日两次（BID）剂量。但我们现在有一种每日一次（QD）的药物，已经过剂量滴定，剂量相当于BID研究的剂量。我们也在正常健康志愿者中对这种药物进行了研究。
无一例外，对于像NLRP3抑制剂这样的药物，我们所拥有的质量水平会导致IL1β迅速下降。但IL1β虽然是第一个靶点，但其测量并不完全容易。所以我们会观察下游标志物，比如IL6，然后IL6会对急性期反应物如超敏C反应蛋白（HSCRP）产生影响。因此，HSCRP现在被认为是最稳定的指标。在所有情况下，我们的化合物都会降低HSCRP，会有剂量依赖性下降，并且在给药期间这种下降会持续维持，甚至在停药后可能仍然如此。
我认为这就是生物学的起源，也是我们所处的阶段。如果你有一种真正的化合物，你会阻断IL1β和IL6，它们是病理性损伤的诱导因子。但你可以通过HSCRP这样的指标来测量，当我们去看医生时，他们会查看HSCRP，这是这种化合物作用机制的一个简单测量方法。明白了。
我想知道你从CAHPS试验中获得了哪些关键经验？以及不仅在验证机制方面，最终在降低RP风险方面有哪些更好的理解？
是的，这是一个有趣的问题，因为最初在CAHPS中，我们能有一两个患者就很感激了。有一些轶事参考，我知道罗氏说他们尝试过一个患者，我的好朋友Neil Walker说他用他的MK2化合物尝试过一个患者，但没有人发表任何东西。
是的。
所以我们成功纳入了7名患者，其中5名完成了试验。我们给他们服药两周，停药两周，然后再次给药。无一例外，如果你观察这些患者，他们的基线水平各不相同。他们的CRP疼痛评分取决于他们正在使用的生物制剂。但无一例外，我们将所有这些患者的指标都降至基础水平。无论是关键症状评分、HSCRP还是IL6，每个患者的指标都被降低了。我们得到的教训是，这种药物的作用符合预期。
如果你想看到HSCRP的显著下降，你必须从升高的CRP开始，否则你不会看到这种下降。更重要的是，你可以在停药期间维持这种效果。因为我们没有看到使用这种药物后出现很多复发情况。
是的。
这是生物学相关性的第一个真正证据，对吧？我的意思是，CRP就是CRP，但实际上这些患者感觉好多了。CAHPS患者有家族遗传性，除非进行治疗，否则他们会出现严重的发热、感冒、关节疼痛、剧烈头痛。一旦这些患者开始感觉好转，他们更倾向于继续服药，也更倾向于告诉其他人。这是一个非常紧密的患者群体。所以看到这种药物对遭受痛苦的患者产生效果真的很有意义。而且我可以告诉你，即使有好的生物制剂，人们仍然更喜欢口服药物。
那两名退出的患者是什么原因？
家庭问题。记住，我们必须把他们都带进来，让他们在这里待几个月。一名患者在最初两周后感觉良好，决定他感觉很好就回家了。所以这与药物无关。只是这些患者有孩子，妈妈带着孩子来，他们要离开家人。他们必须在医院住两周，总共六周，然后还要随访。这对这些人来说负担很重，对吧？所以他们最终拿到药片，回家就可以服用了。在这个试验中，我们能留住5名患者已经很幸运了。明白了。
所以核心信息是，通过CAPS试验，我们可以看到CRP和炎症标志物的降低，这将转化为RP的疗效。
这是一个相当广泛的延伸，因为机制是降低CRP、降低IL1β。但你知道，RP是一种我们认为在心包膜中存在NLRP3异常表达的疾病，正是这种异常表达导致了炎症、疼痛，而你正在阻断它。这与基于功能获得性突变的CAHPS有所不同。CAHPS的基因突变程度更高。是的，结果是相同的，但做了这么久，不要想当然地认为一个试验的结果可以直接应用到另一个试验。但是的，我们对RP非常乐观。我们认为我们最有机会用口服药物显示出疗效。
或许你可以谈谈你们的概念验证研究，包括设计，以及你觉得该试验的结果与类似药物（比如Arcalis）相比如何？我们将如何进行基准比较？
所以Matt实际上负责了这个项目，并在了解竞争格局定位方面做了很多工作。所以你想让他来回答这个问题吗？我认为，Arcalis给了我们一个很好的蓝图，告诉我们他们是如何让药物获得批准的。所以我们的II期研究设计与他们的II期研究非常相似。所以我们纳入的患者是尽管接受了最佳口服治疗但仍在发作的患者。他们可以使用非甾体抗炎药、秋水仙碱、类固醇。唯一的排除标准是他们不能接受过先前的生物制剂治疗。所以我们纳入的是正在发作的患者，目标是在六周的主要测量期内减轻疼痛和CRP至正常水平。
明白了。我是说，在起效时间方面，你期望比Arcalis更快，还是差不多？这是你们可以胜出的领域吗，还是你认为不太可能？
Arcalis是一种很好的药物。我认为，如果你需要太长时间来减轻疼痛，患者就会退出研究。所以我们需要有竞争力的药物。就我们的药物而言，起效时间可能会快一点，也可能慢一点。我认为生物制剂的起效时间是确定的。我们会在几天内争论。
是的。
所以对我们来说是三天，对他们来说是两天？生物制剂的起效总是快得多。但我说的是一两天的差别。
是的。所以明白了。我不会担心这个。然后从差异化的角度，我想知道，有一种观点认为可能单独靶向IL1β与同时靶向IL1α和IL1β相比如何。在生物学方面你们的看法是什么，最终，我们是从概念验证试验中确定谁会胜出，还是需要关键试验？
不，我认为我们正在进行的试验和他们（Koenigse）进行的试验一样具有决定性。另一家公司的口号是“是的，你需要α”。我们的论点是α确实存在，它可能是一种废物。但我们认为，任何在NLRP3激活过程中产生的α，都会被抑制剂阻断。我们相信我们会看到与其他药物相当的疗效。
是的。
我们相信这一点。我们正在进行不同的实验。显然我还没有看到数据，但我认为很多关于α的说法虽然存在，但并不总是成立。我认为β是主导因素，更重要的是NLRP3是这个过程的主要肇事者。
那么你们在实验室或临床前是否能够观察到这一点来证实，或者是什么让你们有信心？
嗯，我们还没有专门研究心包膜本身。
是的。
但我们知道，当我们用多种试剂（如LPS或其他物质）激活NLRP3时，你会看到α作为激活产物。
是的。
所以你有gasdermin D介导的阻断，Pro IL1β、IL1β、IL18，也有α。而你会完全阻断α。所以是的，你阻断了它。现在，为了疗效，你需要阻断它吗？当你阻断NLRP3时，你无法选择性地不阻断其中的产物。
是的。
但我们正在进行决定性的实验。我们将看到结果。但从概念上讲，根据我所读到的和我们在这些患者中观察到的表达，我不认为说我们有α是一个决定性的论点。我想强调的另一点是，如果你看看三种IL1生物制剂，Canakinumab、Anakinra和Rilonacept。我认为很多关于IL1α的说法都与Canakinumab有关，它是一种纯IL1β阻断剂。我们的药物作用机制不同。NLRP3抑制不是IL1β阻断剂。所以我认为你不能将那些结论直接转移到NLRP3机制上。
明白了。回到基准比较的问题，我们希望看到与Arcalis相当的结果。那具体是什么？我们需要从你们的数据集中看到什么？当你们报告数据时，我们关注哪些具体终点？
我认为II期数据有两个终点。一个是在那组患者中，HSCRP下降与NRS疼痛评分下降同时发生。
是的。
我认为这是我们必须展示的，你知道，患者的基线疼痛评分（这是已发表的方案）必须在0到10分的量表上达到4分。11分制。CRP将大于10mg/L。
是的。
我们需要展示在降低疼痛评分和CRP方面具有竞争力。如果我们做不到，那么我认为我们将不得不重新考虑这种药物是否具有竞争力。
是的。这在幅度上意味着什么？你期望50%的下降吗？
我认为II期数据有两个终点。在那组患者中，一个是HSCRP下降与NRS疼痛评分下降同时发生。
是的。
我认为这是我们必须展示的，你知道，患者的基线疼痛评分（这是已发表的方案）必须在0到10分的量表上达到4分（11分制）。CRP将大于10mg/L。
是的。
我们需要展示在降低疼痛评分和CRP方面具有竞争力。如果我们做不到，那么我认为我们将不得不重新考虑这种药物是否具有竞争力。
是的。这在幅度上意味着什么？你期望50%的下降吗？
嗯，我认为II期数据中的Kinexa疼痛评分约为1分。我认为你必须达到那个水平。这个范围很小，而且是主观评分。
是的。
关键在于下降的速度。这是一项为期六周的试验，之后还有七周的随访。所以不仅仅是下降的速度，还有下降的幅度，以及在六周、七周的过程中如何维持。因为这是主观的。
是的。
所以我的理解是，与KOL交流后，我刚刚在欧洲的一个会议上，报告的结果可能会有所波动。
是的。
但疼痛评分肯定不能再回到4分或更高。所以从百分比的角度考虑，你会希望这些患者在你的药物治疗下无痛或接近无痛。评分为0或1。
明白了。所以我想如果我们在这个试验中得到良好的信号，你能多快进入下一阶段？显然，正如你所说，Kinexa在关键试验方面有一个很好的蓝图，但你是否想做任何其他修改？
不，我的经验是，从II期到III期通常需要6到9个月。我提到过我们有一种QD药物，所以QD剂量组将开始进入。当然会与监管机构讨论。尽管有蓝图，Arcalis已经获批。但我们还是需要为这个分子提供一些基本原理，但我们没有看到任何障碍。
所以在关键试验中，你会有两个剂量组吗？还是会像现在这样做一个更小的试验？
我们还没有完全确定，但我们可以选择在正在进行的试验中研究第二个剂量（QD剂量），或者在III期采用适应性设计。这些都不会影响时间安排或我们的目标。所有这些都将作为试验的一部分完成。
嗯。
显然，你希望在试验中看到的是最低有效剂量。
是的。
特别是对于口服药物。但我们已经做好了所有准备。只是完成这个试验，准备好与监管机构沟通，然后继续前进。明白了。
是的。
关于这个机会，我想你如何看待，显然有几种药物，有些是标签内使用，有些是标签外使用，然后口服药物的出现。我认为开发中还有一些长效药物。所以这个市场将如何演变，特别是口服药物将如何占据市场份额？我认为在这个适应症市场中，口服药物有很大的机会。我认为我们需要看到数据才能确定如何推进。但我们有可能与rilonacept正面竞争。有些患者可能更喜欢口服药物而不是静脉注射。我认为存在一个rilonacept使用前的患者群体。记住，要进入我们的研究，患者必须基本上对除rilonacept之外的所有药物都失败。所以在我看来，在秋水仙碱、类固醇和rilonacept之间存在一个可以发挥作用的空间，这些可能是首次复发或第二次复发的患者。
我认为也有机会在某个时候让患者停用rilonacept。我不记得平均疗程是18个月还是更长。但rilonacept是一种昂贵的药物，每年接近300美元。每周注射一次。所以一旦患者病情稳定，如果你有一个非常严重的患者，你可以考虑将其从rilonacept转换为口服药物以防止进一步发作。所以我认为有多个机会。哦，当然。
美国市场，对吧？
是的，没错。我认为美国以外的市场是一个巨大的机会。我刚在马德里参加了ESC会议，那里有一群KOL，他们非常渴望除了秋水仙碱和Anakinra之外的其他药物。Anakinra是每日注射。这很难坚持。
是的。好的，明白了。我想，在RP方面，确认并展示概念验证后，还有哪些潜在的扩展机会？
我认为在这个家族中，如果你观察，罗氏正在进行骨关节炎试验，对吧？类风湿关节炎（RA）也会出现。人们总是对RA药物有本能的反应。但想想看，如果你有一种和Rinvoq一样好的药物，但没有任何实际或感知到的问题，那可能会非常适合心脏风湿性疾病的整个机制扩展。
是的。
但我们已经考虑过，我们会看侵蚀性试验的结果，但这显然是一个方向。但不要忘记，从Cantos试验中关于IL1β的整个生物学故事。
是的？
从那以后，诺华和其他公司开始关注下游的IL6。所以我们不能做所有事情，但我们当然可以从其他人正在做的事情中获取数据和信息，并开始将其定位为这些研究的口服替代方案。
是的。
我认为这是我们看待它的方式。我认为VTX2735的低垂果实也可能是心肌炎。同样的医生，欧洲新指南刚刚将心肌炎和心包炎归为同一类别。所以我认为这是一个合乎逻辑的发展方向。
有意思。好的，明白了。我想转向VTX3232。这是你们的中枢神经系统渗透性NLRP3抑制剂。你们有几个策略，所以或许我们从帕金森病开始，重点介绍你们已经产生的数据，以及最终的开发路径。
好的。对于VTX3232，这是我们的脑渗透性化合物。在这个特定领域，这可能是我在二十多年的职业生涯中见过或研究过的最好的化合物，它能够击中靶点。我们从I期就知道，在10到15毫克剂量下，脑脊液中的暴露完全阻断了IL1β。公平地说，帕金森病研究是I期研究的延伸。这些患者与I期患者并没有太大不同。他们年龄稍大一些，所以基线水平会高一点。他们没有严重的炎症，但有症状，有UPDRS评分。
但我们想要观察的方面与I期并没有太大不同。但在一项28天的研究中，我们不可能期望改变神经退行性变的下游标志物。当然也不期望对运动功能有影响，尽管我们惊讶地看到UPDRS评分有变化。但所有这些都将在未来的研究中得到验证。这里的目标是将该化合物定位为最好的NLRP3抑制剂，能够击中你认为最终会在运动神经元疾病或阿尔茨海默病或任何其他你认为触发因素是神经炎症的下游神经退行性疾病中产生效果的靶点。明白了。
那么，你在血浆和脑脊液之间的比例方面观察到了什么，是什么让你有信心获得足够的药物暴露以产生实际活性？
我们很早就观察到了这一点，作为化学家，我们处理的不仅仅是血脑屏障与血浆的比例，还有一个叫做kpu的分配系数，我们当然会观察像MDCK这样的外排蛋白，以确保所有这些都已完成。我们确定了kpu值。我们在所谓的“动物园面板”（即小鼠、大鼠、狗和猴子）中看到了非常好的分布。所以在这些动物中，我们有很好的脑脊液暴露。然后在人类中，当我们观察脑脊液暴露时，基本上证实了我们在其他物种中看到的结果。
药物在外周和中枢神经系统之间的分配基本相等。显然我们不能直接取样大脑，但脑脊液中的药物是大脑中游离分数的有效替代指标。所以实际药物水平，我们还有小胶质细胞抑制数据。我们知道如果我们达到小胶质细胞中的IC50为1纳摩尔。
是的。
脑脊液基本上是无细胞系统。所以如果你在脑脊液中达到1纳摩尔的水平，你就达到了目标。
那么，关于帕金森病的II期试验设计，显然这些试验可能会有更难的终点，比如疾病特异性终点。所以你如何考虑试验设计，最终我们什么时候能看到该试验的数据？你和Notch Therapeutics都对早期数据有更多热情，这对入组有何影响？
我认为没有任何其他试验比进入疗效试验更能给你信心。
是的。所以你必须开始进行这些长期试验，安慰剂对照，可能需要剂量范围，至少目前以UPDRS作为终点。从一开始就明确，我们与赛诺菲在rofin方面有松散的关系。他们从签约时就对这个项目感兴趣。这是rofin，意味着我们没有义务按照他们的指示行事，但他们对该化合物有权利。我确实认为，随着我们产生的数据、我们更广泛研究的结果以及安全数据库的建立，这将吸引那些想要更大市场的公司。
关于帕金森病与阿尔茨海默病、多发性硬化症的很多讨论都被搁置了，只是因为这个领域本身的一些问题。但人们同意阿尔茨海默病和帕金森病都有需求。他们都有这种本能的反应，这个领域就像一个“墓地”。所以这个项目确实需要合作伙伴。我的意思是，毫无疑问，如果我们真的相信这将是一种疾病修饰疗法，这是我们非常乐观的信念。
是的。
那么它确实需要一个能够考虑联合治疗方法并可能并行推进的合作伙伴。我不是说只有一个合作伙伴，但“梦幻之地”的理念是，如果你构建了它，他们就会来。我真的相信这一点。不，我们不能说我们会在这里进行II期试验，然后呢？
是的。
我认为你需要有实力，而且人们已经展示了他们的能力。
是的。
我们有公司非常成功地开发了BTK抑制剂。他们对TREM2表现出兴趣，其他公司也表现出兴趣。所以我认为有机会。目前，我们已经达到了成功的标准。我们构建了分子，CMC计划已经到位。我们仍在制定计划。不要误会我的意思。
是的。
我们不是坐着不动不看这个领域。但我想明确的是，这样的项目确实需要合作伙伴。明白了。
那么转向心脏代谢领域，你称这个试验的数据非常丰富。你们正在观察很多不同的生物标志物。所以或许解释一下我们应该从结果中得到什么，包括降低风险的方面，以及这最终为你或潜在合作伙伴打开了哪些大门？
是的，这是个好问题。把这个试验看作有两个结果，对吧？一个是体重减轻结果。两年前如果你问我，我们根本没想过要进行体重减轻试验。我们会把这个化合物用于帕金森病神经退行性变，仅此而已。
是的。
但在小鼠模型中，我们之前讨论过，小鼠出现了体重减轻。我们在三项研究中一致看到约8%到9%的体重减轻。其他公司声称有更多的体重减轻，我认为这不可信。所以这个研究必须正确进行。我们有一项安慰剂对照研究，纳入了160多名受试者，还有一个与司美格鲁肽的联合用药组，样本量充足。结果是什么？最终你会看到在联合用药组中，特别是在司美格鲁肽的基础上是否有显著的体重减轻。
是的。
显著的意思是在12周内比单独使用司美格鲁肽预期的体重减轻多25%到30%，以及这对其他功能的影响，比如瘦体重和其他正向参数。然后我们还有另一个方面，本质上是利用脑渗透性化合物，但具有外周暴露，极好的暴露来观察肝脏、心脏、肾脏、血糖指数、脂质等所有其他方面，真正了解IL1β或IL6的作用在哪里。
是的。
再次强调有意义的终点，而不仅仅是无法解释的小波动。
是的。
你不想说“这很有趣”。这不是结果。而是说“这是NLRP抑制剂可以与另一种药物（如FGF21类似物或另一种GLP-1）联合使用以获得这种益处的地方”。以前没有人这样做过。这不是一个容易讲述的故事，但一旦数据按照我们设计的方式出来，就会开始变得明显，哪些地方不相关，哪些地方这种生物学实际上是相关的、主导的，并且有可能作为许多仍有未满足需求的疾病的辅助治疗。明白了。
在剩下的时间里，当你考虑公司的故事和叙事时，正如你在开场发言中所说，Ventyx随着这些资产的发展而不断演变，现在无疑是NLRP3生物学的领导者。所以我想知道，在投资者群体中，你认为这个靶点的哪些方面被低估了？正如你所说，它在疗效和安全性方面并没有一个完全干净的记录。但显然你们的分子已经通过了一些初步测试。
那么，你认为故事的哪些部分被低估了？
我认为NLRP3的所有包袱都与靶点有关，我认为现在已经不存在了。看，每天你都会看到新的公司谈论某种形式的NLRP3。我认为这种偏见已经消失了。我认为投资者错过的地方，我理解这一点，因为就像我告诉你的，这个故事非常密集，非常复杂按设计，这不是简单的A到B，不是DPP4抑制剂，真的是大规模的探索，必须有人去做，我们就是做这件事的人。我认为耐心会有回报。RP是直接的，要么我们有有竞争力的药物，要么没有。体重减轻稍微复杂一些，取决于结果，但另一个方面我认为真的会非常——我不想说“酷”，这不是我通常会用的词——但你会看到一些效果，你会说“啊哈，这就是NLRP3抑制剂可以作为另一种药物的附加疗法，只是为了稍微提高疗效”，而进入那里是有风险的，这很难。我认为我们有责任教育人们谈论NLRP3，进行我们今天的讨论，但最终数据会说明一切。好了，Raju，我们就到这里。
就到这里，非常感谢。
Matt，谢谢你，我们很荣幸，谢谢Derek。