身份不明的发言人
Jeff Poulton（首席财务官）
身份不明的参会者
Michael Ulz（摩根士丹利公司）
Sam。好的，大家下午好。各位下午好，感谢大家参加摩根士丹利全球医疗健康会议。我是Mike Oltz，这里的生物技术分析师之一，非常荣幸向大家介绍Alnylam制药公司的首席财务官Jeff Poulton。在我们开始之前，我需要快速宣读一份披露声明。有关重要披露信息，请参见摩根士丹利研究披露网站：www.morganstanley.com/researchdisclosures。如果您有任何问题，请联系您的摩根士丹利销售代表。接下来，Jeff，感谢您今天抽出时间与我们交流。我们非常感谢。或许首先，您能否简要介绍一下Alnylam，然后我们可以进入问答环节。
非常好。感谢今天的主办和邀请。我在Alnylam工作，Alnylam是一家基于诺贝尔奖获奖科学RNA干扰技术开发新型药物的公司。公司已经走过了大约25年的历程。我想说，前15年主要围绕着递送技术，特别是如何将药物递送到身体的正确部位和正确细胞中。一旦解决了这个问题，公司的情况开始发生真正的变化。如今公司的定位是，已有六种产品在市场上销售，这些产品均由Alnylam实验室发现。
其中四种产品由公司自行营销和销售。另外两种通过合作伙伴进行。我们的临床管线中有超过20种药物，均使用相同的基础技术。从财务角度来看，我们正处于公司从亏损向盈利转型的关键时期。目前重点关注TTR特许经营权，可以将其描述为旗舰商业特许经营权。考虑到适应症扩展到心肌病市场，我们认为我们正处于大量增长的初始阶段。
我知道我们将通过炉边谈话进一步讨论这个问题。再次，从创新角度来看，我们继续高度专注于内部创新、有机增长，并继续为平台投入资金。这一投入非常有成效。我们非常专注于推动管线的发展，以便在现有基础上实现第二增长曲线。我认为随着时间的推移，投资界会听到这些信息，对我们的产品上市轨迹更有信心。我们可能会开始更多地关注这一点，我们也欢迎这种关注。我们正专注于此。最后，考虑到我们现在已经实现盈利，未来五年左右的盈利速度会是怎样的？所以我们现在处于非常有利的位置。
感谢您的介绍。正如您所说，多年来你们取得了巨大进展，有很多话题可以讨论。但在我们深入探讨之前，本周早些时候你们宣布了一项融资。或许可以告诉我们一些相关情况。
是的，我们昨天完成了一项交易，发行了价值5.75亿美元的可转换债券。这实际上是一项再融资。我们在2022年进行了首次可转换债券融资，这些债券将于2027年到期。在我们进行首次融资时（发行了约10亿美元的债券），我们在发行时为这些债券购买了上限看涨期权保护。这保护公司免受股价高达每股424美元的稀释。在我们公布第二季度业绩后，由于我们报告了在美国和心肌病领域的强劲初步结果，股价突破了424美元。
因此，这些可转换债券现在变得更加昂贵，因为它们超出了我们拥有的上限看涨期权保护范围。因此，在这项交易中，我们通过新发行的可转换债券筹集的资金，为这些股票设定了更高的稀释价格。我们筹集的这些现金，加上资产负债表中的现金，使我们能够在昨天赎回大部分原始可转换债券。并未全部赎回，未来可能还需要采取更多行动，但这确实减少了我们在股价当前水平下对这些债券的风险敞口。
目前可转换债券市场状况良好。我认为我们是高质量的发行人。因此，我们也为新的可转换债券获得了非常有利的条款。0%票面利率，行权价上浮40%。然后我们在此基础上增加了上限看涨期权。这保护我们在昨天发行时的股价基础上获得75%的增值。这些是三年期债券。因此，如果未来三年股价超过这一水平，稀释价格将超过每股800美元。但我们应该能够在未来三年内赎回这些债券，并可能在那时退出可转换债券市场。
考虑到公司实现盈利的财务状况，如果需要外部融资，我们将有更多的融资选择。
有道理。我们来谈谈TTR心肌病。我相信您对此很熟悉，也知道我们有很多相关问题。或许首先，恭喜你们迄今为止取得的强劲上市表现，能否谈谈其背后的关键驱动因素是什么？
好的，我们在3月底获得了美国FDA的批准，将适应症扩展到包括心肌病。因此，第二季度是美国市场初始上市活动的季度。在上市之前，我们曾向市场提示，预计心肌病相关收入增长将在下半年开始显现。这是基于该产品属于B部分（医疗保障B部分）的购买型药物。因此，支付方和提供商都需要完成一些流程，才能开始订购并实际产生收入。
我想说，在第二季度，对我们来说一个巨大的积极惊喜是，我们能够如此迅速地在提供商和支付方层面解锁准入。在提供商方面，美国大多数患者的治疗方式是通过约170个医疗系统（即医院网络）进行的，目前大多数患者在这些系统中接受治疗。我们原本预计，从第二季度初到年底，我们需要时间才能使我们的药物进入这170个医疗系统的 formulary（处方集）。
这一过程在第二季度基本完成，这正是开始订购和治疗患者的关键解锁因素。这非常棒。没错。我们在美国报告的TTR业绩反映了第二季度与第一季度之间约1.7亿美元的增长。这包括PN（多发性神经病）和CM（心肌病）。由于是同一产品、同一SKU，我无法分别报告PN和CM的收入。订单进来时是针对Inbutra的，而不是针对PN或CM。但我们有PN业务增长的长期历史数据。
回顾过去四五个季度，美国PN业务季度环比增长约1500万至2000万美元。因此，显然增长出现了重大跃升，达到了1.7亿美元。我们将其中2000万美元归因于PN业务，1.5亿美元归因于CM业务。这是一个非常强劲的开端。我们估计有1400名商业患者接受了治疗。这些患者都不是来自试验的患者。Helios B试验中的患者都是接受Inbutra治疗的新患者。
基于定价，这1400名患者与美国CM业务1.5亿美元的收入相符。这一结果的强劲以及收入在本季度的加速增长，使我们上调了全年 guidance（业绩指引）。我们的营收指引上调了5.75亿美元，这是一个巨大的增长，几乎全部由TTR特许经营权驱动。我认为TTR特许经营权的增长超过了5.5亿美元。因此，我们对开端感到兴奋。仍有许多工作要做。目前我们正在美国以外的几个额外市场进行上市准备。国际市场的机遇可能在2026年左右解锁，届时我们将看到准入和报销的进展。但我们已经有了良好的开端。我知道您会有其他问题了解业务来源，所以我先暂停评论。
是的，我想了解您对早期治疗使用情况的看法，比如一线、二线或联合用药等。
好的，我认为最初我们看到的情况是，初始处方主要来自二线患者。这些患者之前使用Tifamidis，可能在等待批准，并且在Tifamidis治疗下效果不佳。因此，一开始主要是二线患者。但随着季度的推进，一线业务在本季度逐渐增长，到季度末，一线和二线业务来源基本平衡。
因此，我们预计这可能是未来的业务模式，即有两个增长来源——一线和二线，这对我们来说是独特的市场定位。我的意思是，过去五年Tifamidis几乎独占市场。Bridge于去年11月上市，我们于3月底上市。我认为我们在二线机会上看到的情况是，当患者在Tifamidis治疗下效果不佳时，显然有两种选择：转换到另一种稳定剂，或转换到正交机制（不同作用机制）。
我们发现绝大多数人选择转换到正交机制，这与心脏病专家的治疗偏好一致。因此，我认为这将在一段时间内成为我们的业务来源。我们实际上更关注一线机会，因为长期来看，这才是该类别的增长来源。如今，在心肌病市场，我们认为约20%的患者得到了治疗。
因此，长期来看，提高诊断和治疗率将推动该类别的增长。我们希望在这方面有效竞争。我认为我们有了一个良好的开端。还有更多工作要做。这是一种进行性、致命性疾病。因此，患者和医生希望尽快选择最有效、最 efficacious（有效的）的产品。这不是一种可以先尝试一种药物，观察效果，然后再更换的疾病。一旦疾病进展，失去的功能很难恢复。
因此，您希望立即使用最佳产品。因此，基于Helios B数据，我们的工作是与医生合作，教育他们，确保他们了解产品的特性。基于Helios B的数据，我们认为这是最佳产品。显然，这是我们需要的，我们将观察其长期表现。提醒大家关于Helios B试验，我想说它为证明药物有效性设定了最高标准，因为该研究是在我们描述的“当代患者群体”中进行的。
因此，这些患者的疾病进展程度通常低于先前研究中的患者，并且治疗情况肯定更好。研究中40%的患者在基线时使用Tifamidis，另外10%的患者在研究过程中添加了Tifamidis。因此，我们在总体人群和单药治疗人群（研究的分组方式）中均显示了有效性，所有终点都达到了。如果查看研究的联合用药部分，患者表现良好。虽然没有统计学显著性，但在联合用药部分的所有终点中，结果均有利于Ambutra。Ambutra联合TAF compared to TAF alone（Ambutra联合TAF与单独TAF相比）。因此，这是一个高标准，而我们达到了这一标准。因此，现在我们的医疗团队和商业团队正在教育社区，说明这应该是治疗此类患者的首选产品。
在上市初期，您收到了哪些反馈？
是的，目前还处于早期阶段。显然我们才进行了一个季度。但我认为我们首先从疗效角度听到的反馈是，他们对Helios B试验中的全因死亡率数据印象深刻。这是一项结局研究，患者最关心的可能是对心脏结局的影响。因此医生喜欢这些数据。我认为他们喜欢适应症的广度。我们是美国市场上唯一覆盖全部疾病的产品。我们涵盖遗传性多发性神经病、遗传性和野生型心肌病。
我们是三种产品中唯一做到这一点的。另外两种产品只涵盖心肌病部分，没有多发性神经病部分。因此我们的适应症范围更广。我认为他们喜欢给药途径，每季度一次的给药方案确保了依从性。有时即使是进行性致命疾病，患者也不会严格遵医嘱服药。每日口服药物，无论是每日一次还是两次。因此我认为医生和支付方都喜欢这一点，因为他们为这些药物付费，希望患者能从中受益。
最后一点，这实际上与我们 earlier mentioned（ earlier mentioned）的商业执行有关，即早期解锁准入。医生发现让患者使用该药物很容易，这非常重要。考虑到该领域的竞争性，我们是目前唯一的购买型药物（buy and bill）。因此，当医生想让患者用药时，不希望这给他们带来额外的复杂性。我认为团队提前做了很多出色的工作。
一旦我们获得适应症，就能迅速将药物纳入处方集。我认为我们也受益于在多发性神经病领域已有五年的经验，因此我们已经建立了购买型药物的基础设施。我们只是扩展了这一基础设施。进展顺利，医生们很欣赏这一点，因为他们的时间有限，不想在让患者用药时不得不与保险公司周旋和处理大量文书工作。到目前为止，这方面情况良好。
您能否谈谈联合用药的情况？我问这个问题是因为我们交谈过的KOL（关键意见领袖）似乎对这种潜力感到兴奋。
看，确实有这方面的兴趣，幸运的是，Helios B试验中有相当大比例的患者（40%）在基线时使用TAF（Tifamidis），因此我们有很好的数据。实际上，如果查看说明书的临床试验部分，有一个森林图显示了研究中各个亚组的主要终点结果。您可以在那里看到，联合用药组 compared to Taflone（相比单独使用TAF）更有利。虽然没有统计学显著性，但我认为这有助于医生和患者考虑联合用药的可能性。
我认为在TAF专利到期之前，联合用药很难广泛开展，因为至少在商业市场和Medicare Advantage市场，大多数支付方正在制定限制联合用药的政策。原始的按服务收费（fee-for-service）市场可能是目前联合用药发生的地方，因为没有限制政策。因此，我无法量化，但我知道目前存在一些联合用药的情况。
我们预计辉瑞历史上的信息是TAF将于2028年底专利到期，届时联合用药可能会更广泛。基于Helios B的结果和说明书中的数据，我们认为我们在这方面处于有利地位。
您提到药物很容易获得。我问这个是因为在上市前，考虑到定价，人们有一些担忧。那么您是如何管理这一点的？随着药物的继续上市，这会成为一个问题吗？
是的，到目前为止情况良好。或许可以谈谈定价背后的一些考虑。我认为我们选择当前定价的第一个原因是，我们没有改变价格。我们已有多发性神经病的定价。因此，当我们在美国扩展适应症时，我们保持了相同的价格，这高于市场上的其他产品。我认为有两三个因素导致了这一决定。首先是我们谈到的Helios B数据非常强劲，达到了所有研究终点。
结合我们向支付方提供基于价值的协议，实质上是我们向支付方承诺患者将持续用药并从中受益。当支付方知道患者将受益并减少住院和事件时，他们愿意为此类药物付费。基于价值的协议有助于获得支付方的认可。另一个因素是，这是一种罕见病。人们有时会忘记这一点，因为它被认为是一个重要的机会，但它确实是一种罕见病。我们获得了孤儿药资格，支付方通常不愿过多干预此类疾病患者的用药选择。这是考虑因素之一。
能否再谈谈定价和长期的毛净差（gross to net）情况？您目前看到了什么，以及您的预期是什么？
好的。在批准电话会议上，当我们宣布保持价格不变时，我们确实表示预计毛净差将逐渐增加，即净价格将逐渐下降。我仍然认为这是对市场的正确指引。在第二季度电话会议上，我们讨论了第二季度毛净差的变化。本季度毛净差有所增加，有几个驱动因素。一是340B计划的使用增加，这需要支付回扣。
这是由心肌病上市驱动的，我们对此有预期。本季度发生的另一件事是，尽管我们是B部分产品，但部分业务被归类为D部分销售，即家庭护理市场，约占业务的20%至25%。根据IRA（《通胀削减法案》）对高成本药物支付责任的重新设计，20%的成本由制造商承担。因此，这部分业务的毛净差有所增加。
我们指引的是，预计今年全年毛净差较2024年增加约中个位数，2026年及以后，我们继续预计毛净差将逐渐增加。
明白了。或许关于TTR的最后一个问题。显然，您处于上市初期并取得了成功，在接下来的几个季度中，您认为关键驱动因素是什么，或者情况会如何发展？
关键在于专注于推动产品的一线定位需求。考虑到市场的治疗和诊断率，一线定位是长期增长的关键。我们正专注于这一点。一个季度过去了，医生每天都在接诊患者，他们需要选择用药。因此，这是我们的重点，我们将密切跟踪。
另一个因素是，我们提到下半年将在日本和德国等几个额外市场上市。到2026年，随着欧洲其他主要市场的准入和报销时间线推进，我们将在欧洲增加更多市场。因此，这将成为增长的更大贡献者。需要向大家澄清的一点是，在美国以外的上市中，由于准入和报销谈判的方式，我们很可能以低于当前美国价格的水平上市。
因此，对于美国以外的多发性神经病业务，降价将带来短期阻力。因此，您可能不会看到美国那样的增长步骤，初期可能会有一些影响。当然，销量将足以弥补这一点，最终美国以外市场将实现良好增长，但影响可能会稍慢一些。因此，只是想在这方面管理预期。TTR业务的国际部分历来是整体特许经营权的重要贡献者。
美国以外的多发性神经病业务占比40%至50%。因此，我们预计长期来看，美国以外市场也将是重要贡献者。
有道理。或许我们可以快速谈谈Nuchsiran，以及它与Ambutra的区别和上市优势。
好的。这将是我们的第三代TTR产品。可能你们大多数人都熟悉，第一代产品是Onpattro，每三周一次静脉输注。治疗负担非常高。Ambutra是一个巨大的进步，便利性方面达到每季度一次皮下注射。第三代产品Nuchsiran提供了几个优势：更深、更一致的敲低效果。Ambutra和Ambutra均能达到约85%的敲低效果，疗效非常好。在Nuchsiran的I期研究中，我们显示敲低效果达到95%并保持稳定，且变异性更小（围绕90%，而85%的变异性更大）。
更深的敲低通常转化为更好的疗效，因此我们预期并希望由于更深的敲低，该产品将显示更好的疗效。另一个患者欢迎的优势是给药间隔更长，每六个月一次，即每年两次而非四次。该药物还有一些业务优势。我们在Ambutra的销售中需要向赛诺菲支付15%至30%的特许权使用费，且很快达到30%的水平。
Nuchsiran没有向赛诺菲支付特许权使用费的负担，因此利润率优势显著。此外，其知识产权保护期延长至2040年代，而Ambutra的保护期到2036年。因此，有望延长和扩展特许经营权。这是一个重要的项目，我们已宣布启动心肌病的III期关键研究。这将是一项结局研究，纳入1200名患者，预计2030年左右上市。多发性神经病研究计划在年底前启动，可能比心肌病研究早几年上市。
当该产品上市时，您如何考虑患者转换？显然它有更好的特性。但您还能做些什么来增加转换率？
看看Ambutra上市时的情况，从每三周一次静脉输注到每季度一次皮下注射，我们几乎没有做什么努力就实现了转换。患者非常偏好这种便利性。Nuchsiran有望提供更好的疗效和更便利的给药（每六个月一次）。如果是这样的特性，我们预计接受Ambutra治疗的患者将有很高的转换需求。因此，我们认为可以实现转换，当然最终取决于研究结果。
有道理。或许我们可以转向Zilbeciran。你们最近公布了II期数据，CARDIA 3试验。请给我们一些关键亮点和该项目的下一步计划。
好的。首先谈谈我们在该领域的目标，然后讨论CARDIA 3的结果。这是一个高血压项目，市场上有很多有效的治疗方法，其中很多是仿制药。这些产品的挑战在于它们是口服药物，患者不会每天规律服用，依从性差。因此无法获得药物的全部益处。对于坚持服药的患者，服药的间歇性导致血压控制 variability（波动）。这种波动是高血压的风险因素。
Zilbeciran每六个月给药一次，可在六个月内持续控制血压。因此，它能降低血压（减少风险），并通过减少波动实现更高质量的血压控制（昼夜持续控制）。我们认为这是另一个降低风险的因素。
CARDIA 3数据可视为结局研究的预热。该研究评估了Zilbeciran与2-4种背景药物的联合使用。结果显示具有临床意义的血压降低（5毫米汞柱）。这本身让我们有信心推进该药物。但我们还学到了一些对III期研究有用的信息：确定了300毫克每六个月一次的给药剂量。此外，纳入标准方面，使用利尿剂的患者血压降低7-9毫米汞柱，因此III期研究将纳入使用利尿剂的患者。基于研究结果，我们调整了样本量假设。
这将是一项11000名患者的结局研究。我们选择结局研究而非单纯的血压降低研究，是因为我们认为其益处有两方面：血压降低和高质量控制。只有通过结局研究才能显示对MACE（主要不良心血管事件）终点的降低。这将为商业上市奠定良好基础。
能谈谈时间线吗？
这是一项11000名患者的结局研究。因此，很多取决于入组速度，但我们估计大约在本十年末上市。需要很长时间积累足够的事件来显示益处。因此，可能在2030年左右。
好的。在最后几分钟，我可以问几个宏观问题。我们一直在问所有公司这些问题。首先，中国生物技术创新的崛起。您如何看待您的竞争地位，这会影响您未来的研发或BD战略吗？
问题的第一部分是什么？
中国的
中国。是的，我们目前在中国没有商业或研发投资。我们正在认真考虑这一点。当然，我们正在密切关注中国研发领域的快速创新。我们认为需要更接近这一市场。因此，我们正在探索可能的方式。目前尚在考虑中。
明白了。第二个问题，您目前如何利用人工智能，或如何看待AI的未来影响？
是的。我认为我们可能在提高某些流程效率方面做了很多其他公司正在做的事情，使用AI。这可能不是很令人兴奋。我们确实在做这类事情。从战略角度看，可能对整体业务更有意义的是商业方面，我们使用AI指导销售团队的工作，取得了一些成功。研发方面，我们当然在靶点挖掘、基因数据库分析等方面使用AI。
因此，这些领域可能会有更多进展。但战略上，我们在商业（患者发现）和研发（靶点发现）方面投入了更多时间和精力。
最后一个宏观问题。对Alnylam最具影响的监管变化是什么？是FDA的变化、MFN（最惠国待遇）还是关税？
首先，逐一分析。与FDA的互动方面，我们没有看到任何变化。或许我们很幸运，但我们在Helios B获批时（3月底）的互动良好。因此，目前情况良好。MFN方面，我想大家都在密切关注，我们正在努力了解其走向。我们理解政府的目标。如果被要求参与，我们将建设性地参与。
我们尚未收到相关信函。因此，目前处于观望状态，试图了解其可能的发展方向。关于关税，我们的大多数生产在美国完成，知识产权也主要在美国，因此我们认为关税对业务的风险不大。
关于MFN，由于你们更多是罕见病领域，这是否可能
这是个好问题。在IRA（《通胀削减法案》）下，如果获得孤儿药资格，未来无需进行价格谈判。我不知道MFN将如何实施。如果继续推进，可能会为孤儿药提供豁免。如果是这样，我们将处于有利地位。我们在美国销售的四种产品均获得孤儿药资格。因此，如果是这样，显然对我们有利。
最后一分钟，我想问一个关于催化剂路径的问题。展望未来一年，能否谈谈一些关键催化剂？
毫无疑问，最大的催化剂是Ambutra的商业表现。市场对此高度关注，我们内部也投入了大量精力。我们正在为上市投入资源以推动成功。这是最大的催化剂。如前所述，随着时间推移，当人们看到更多季度的收入轨迹并建立信心后，关注点将转向管线。我们讨论了一些后期项目，如Nuchsiran和Zilbeciran，但管线中还有其他有趣的项目，包括CNS（中枢神经系统）领域。
这是我们开始解锁的下一个组织。我们已通过首个项目Myvelsiran证明可以将药物递送到大脑，实现敲低且安全性良好。我们尚未公布概念验证数据，这是我们目前正在努力的。我们还有多个CNS项目进入临床，包括亨廷顿病项目。因此，随着数据成熟，我们希望展示概念验证，这将增加人们对这些项目潜力的热情。我们对此感到兴奋。
太好了。时间到了。非常感谢，Jeff。感谢您的分享。
谢谢，感谢邀请。