身份不明的发言人
Jonathan E Lim（董事长、首席执行官兼联合创始人）
David Chacko（首席财务官兼首席商务官）
身份不明的参会者
下午好，欢迎参加摩根士丹利全球医疗健康会议。我是Shaun Lyman，本公司美国中型生物科技股票研究主管。在开始之前，关于重要披露信息，请访问摩根士丹利研究披露网站：www.morganstanley.com researchdisclo disclosures，如有任何问题，请联系您的摩根士丹利销售代表。在本次会议中，我们荣幸地邀请到了Irasca公司，由董事长兼首席执行官Jonathan Lim以及首席财务官兼首席商务官David Chacko出席。欢迎各位先生。
谢谢，Sean。
现在我邀请您。您想先做一些开场发言，还是直接进入问答环节？
哦，当然，好的，我会做一些开场发言。所以Ayarasca正处于我们历史上一个非常激动人心的时刻。我们是一家专注于RAS的纯业务公司，不辜负我们的名称含义，既代表“消除癌症”（erase cancer），也代表“根除RAS驱动的癌症”（eradicate RAS driven cancer）。因此，我们管线中的两个主要分子是eras 15，这是一种泛RAS分子胶。目前正在名为Auroras 1的试验中进行1期剂量递增。然后我们还有一种泛KRAS分子，名为ERAS4001，也正在Borealis 1试验中进行剂量递增。我们对这两个分子都感到兴奋，它们共同构成了RAS靶向特许经营权的一部分。
在我们的管线中，我们还有eras 12，专注于EGFR，这是一种生物制剂。此外，我们还有Maple Rafenib，这是一个3期项目，我们正在进行合作洽谈。
非常好，谢谢。或许我们先从三个宏观问题开始，第一个问题可能与Eraska特别相关。随着中国生物技术创新的崛起，您如何看待Eraska在这里的竞争地位？您能否谈谈驱动您决定引进0015和4001的业务发展（BD）视角？
是的，我认为，你知道，我们身处一个全球性行业，当然美国有很多令人惊叹的优势。中国也在发生着一些事情，那里的科学质量非常高。因此，我们很高兴能够引进这两个分子。我们进展非常迅速。我认为我们在美国做得非常好的是高质量的科学和临床开发，以便在临床领域充分表征分子。我认为在中国，有很多来自该类别的临床前分子的优秀科学成果。但我确实认为，有少数公司真正专注于生成美国数据，与泛RAS领域的其他公司一样，我认为我们也处于这一领域的前沿。
很好，谢谢Jonathan。您目前如何利用人工智能（AI），或者如何看待AI未来的颠覆性潜力？
是的，我期待听到您从与所有公司的交流中获得的关键见解。正如我们之前提到的，我们当然在关注它。在Irasca成立初期，我们有一个名为Oprah的平台，我们使用AI进行一些发现工作。我们发现，挑选药物既是人类的努力，也是AI的努力，这体现在我们历史上经历过的不同化合物数量上。我确实认为，我们正在积极研究AI如何能够提高我们后台职能和监管流程以及类似常规任务的效率和有效性，从而让我们的员工能够专注于他们最擅长的工作。
因此，我感觉生物技术领域的许多同行也在做类似的事情，但我们也渴望看到原生生成式AI公司将如何改变这个领域。
非常好。在回到Irasca之前，最后一个宏观问题。从监管角度来看，对Irasca影响最大的是什么？是FDA的最惠国（MFN）关税吗？您能给我们透露一些相关信息吗？
是的，我们与FDA有着良好的互动，你知道，当Makary专员来到圣地亚哥时，我参加了他的倾听之旅。所以你知道，这种对彻底透明度的承诺，我认为对我们行业来说都是非常好的，然后你知道，在监管互动的实际层面。就我们的经验而言，没什么不好的，这两个RAS分子就是例证。你知道，我们实际上提前完成了我们声明的指导方针，提交了IND。因此，我们提前于第二季度中期的指导方针获得了eras 15的批准，然后4001也在第二季度提前获得批准，对于一家公司来说，能够在几周内接连提交并获得两个IND的批准，这真的非常了不起。
这不仅证明了我们团队的能力，也证明了与FDA的密切合作性质。我认为MFN已经影响了PhRMA对商业发展路径的看法。因此，当我们考虑RAS药物的潜在合作策略时，回到过去，五年、十年前，策略是在美国以外地区合作，然后用这笔资金支持美国的商业化。我认为这种模式正在演变，并且仍在形成中，但我认为MFN正在影响未来此类策略的性质。
很有趣。谢谢。转向eras 0015，这是您的泛RAS分子胶。IND在5月获得批准。您能否分享1期试验目前的进展情况以及入组的最新情况？
是的，你知道，我们不会提供入组的逐阶段更新，但我可以提供一些情况。所以，我们有五个研究中心在运行。它们都是知名的研究中心。研究人员对eras 15非常兴奋。我们的入组情况良好，我认为在入组方面，我们对起始剂量非常满意。我们也有望在2026年获得该分子的数据读数。
非常好。Jiangping，您能否提醒我们迄今为止观察到的该分子的临床前特征，以及是什么让您对它感到兴奋？
是的，有很多值得期待的地方。所以我认为，核心是，相对于RMC6236这个基准分子，eras 15与亲环蛋白A（cyclophylline A）的结合亲和力高8到21倍。因此，作为一种分子胶，它与Cyp A的结合亲和力更高，从单个部分到与C偶联形成双部分，然后我称之为“吃豆人分子”（Pac man molecule）。你会有更多的“吃豆人分子”寻找RAS以形成三方部分。这就是为什么它被称为分子胶。
由于这种8到21倍的更高结合亲和力，它带来了很多关键优势。一是基于细胞的 potency高5到10倍。二是在 comparator分子剂量的1/8到1/10时就能看到肿瘤消退，然后从肿瘤驻留时间来看。有趣的是，这种与CYP A的更高结合亲和力。因为Cyp A在多种实体瘤类型中自然过表达，所以更多的15会进入局部肿瘤环境。因此，eras 15在肿瘤中的驻留时间更长，如果你在对抗癌症，你希望更多的药物进入肿瘤环境而不是外周组织。
所有这些都是关键优势。当你将这些与我们看到的PK优势结合起来，我们看到在多种小型和大型动物物种中，相对于comparator，F百分比的暴露量更高，半衰期更长，并且在进食和禁食条件下都有更好的溶解度，所有这些加起来让我们对该分子明年的临床数据表现充满期待。
非常好。谢谢。您能否更多地谈谈0015在胃肠道（GI）耐受性方面表现出更好的潜力？
是的。我们知道，例如胃肠道反应和皮疹可能与靶点相关。现在，关于你特别提到的胃肠道反应，我们不知道的是，泛RAS分子的胃肠道耐受性问题有多少是与靶点相关，有多少是与药物负担相关。因此，如果药物负担是，比如说200到300毫克剂量，而另一种药物是几十毫克，这对胃肠道耐受性有很大影响吗？我们认为会有，但在没有靶点相关数据的情况下，今天要区分这一点，很难说。因此，你可能会看到更好的胃肠道耐受性，但程度如何？我们都需要拭目以待。
谢谢。您如何看待在该领域观察到的皮疹不良事件，如果005是靶点相关的，是否可能会出现？在这项研究中，您是否有任何皮疹预防措施？
是的。在1期试验中，我们希望进行一个干净的实验，只观察这种药物在没有任何预防措施的情况下的作用。然后，如果我们确实看到皮疹，我们预计会看到皮疹，那么这是可以解决的。正如你所说，可以采取预防措施。作为一家公司，我们有很多经验，例如Naple Rafenib，这是一种NRAS黑色素瘤靶向药物。在那里，我们实施了强制性的主要预防措施，包括局部或外用以及全身治疗。我们能够显著管理这些皮疹的严重程度和频率。
因此，作为一家公司，我们并不担心皮疹。我认为在泛RAS领域观察到的皮疹与我们在NRAS黑色素瘤领域看到的没有太大不同。因此，如果相关的话，我们将做好充分准备来解决这个问题。
非常好。谢谢。关于Aurora's 1单药疗法的初步1期数据预计在2026年公布，基于您的临床前发现，您希望能够观察到该分子的哪些情况？
是的。因此，我认为如果我们在临床前观察到的情况在临床中得到转化，我们希望看到与该类别中已观察到的相比，相当或更好的安全性和耐受性。在PK方面，如果我们能看到在多个剂量水平上暴露量呈剂量比例增加，那将非常好。你知道，这是临床前更好PK的核心论点，然后在临床领域，如果我们能在comparator剂量的一小部分下看到活性迹象，那将是一个本垒打。
所以，比如说comparator剂量的1/10到1/5。
当然。谢谢。您如何看待未来单药疗法与联合疗法的发展路径？
是的，我们会同时考虑两者。因此，我认为单药疗法的路径已经被其他公司很好地规划出来了。然后我认为对于我们来说，我们会关注“三大”适应症，然后在“三大”适应症内也会考虑联合策略。因此，所有选择都在考虑范围内。我们可能会首先关注“三大”肿瘤类型的标准治疗，然后也会关注其他研究药物。
当然。谢谢。Jonathan，现在转向4001，这是您的泛K Ras抑制剂，也获得了IND批准。在临床前数据中，您观察到4001与其他K Ras抑制剂有哪些关键差异，是什么让您对这个项目有信心？
是的，谢谢。是的。4001是我们去年5月从中国引进的泛K Ras抑制剂。正如你所提到的，我们在今年第二季度获得了IND批准。我们对这个化合物感到非常兴奋。在这个领域，还没有临床结构，或者至少没有很多公开的临床结构。因此，与Jonathan在泛RAS领域讨论的情况不同，直接比较更困难。因此，我能说的是我们喜欢这个化合物的多个特性。
它具有非常好的体外效力，特别是针对KRAS G12X突变、G13以及野生型，这在野生型扩增作为耐药机制时实际上非常重要。它对GDP和GTP状态都有活性。对两者都有纳摩尔级的效力，尽管对GDP状态更强。该分子在多个CDX模型中也具有很好的体内活性。然后是PK特性，Jonathan earlier提到了PK在这个领域的重要性，这个分子的PK特性看起来非常有利，包括在多个临床前物种中具有良好的口服生物利用度。还有一点是，我们的分子似乎与泛K RAF领域的许多其他参与者使用的支架不同。
因此，这可能是我们的一个特别优势。
好的，谢谢。同样，关于这个分子，它是如何专门设计来克服耐药机制的？
是的，所以如果你看一下，例如，突变选择性分子，其中许多不仅针对或专门针对选择的突变。你称之为G12D或G12C，但它们实际上避开了野生型。我们的泛KRAS分子4001实际上不仅对多种突变有活性，而且对野生型也有活性。正如我前面提到的，当野生型扩增作为耐药机制时，这实际上非常重要。因此，你知道，例如，在一种避开野生型的分子中，你可能会看到反应和合理的反应率，但问题是，这是否转化为持久的反应？因此，当我们获得这个项目的临床数据时，我们希望看到的一件事是，具有野生型活性是否不仅能带来更好的反应，还能带来更持久的反应？
明白了。关于4001对GGP和GDP结合的K Ras的活性。您能否提醒我们这与竞争化合物相比的重要性？
是的。因此，如果你看KRAS突变，G12C是更常见于GDP状态的突变。其他G12X突变，以及G13等，更常见于GTP状态。因此，像4001这样对GDP和GTP状态都有纳摩尔级效力的抑制剂，使我们能够广泛地针对不同的突变。我前面提到，这个分子确实具有良好的临床前活性，例如针对各种G12X突变。不仅是C，正如我提到的，更多是关闭状态，还有D、V、Ca等各种G12X突变。
非常好。谢谢。关于Borealis 1单药疗法的初步数据明年公布，您特别希望看到什么？
是的，对于这个数据集，我们已经说过，你知道，我们将在生物学相关剂量下分享安全性、PK和初步疗效迹象。你知道，我们希望这个数据集是一个有意义的更新，你知道，让我们能够解释数据，也让你们所有人能够解释数据。因此，可能需要数十名患者才能让我们对我们的分子能做什么有一些了解。当然，我们也会关注竞争格局，因为我们预计该领域的其他公司也会在某个时候披露数据，我们将使用我们自己的内部数据以及我们看到的外部数据来指导我们未来的发展。
您如何看待这些分子未来在联合疗法中的潜力？
是的，所以我认为这与Jonathan描述0015时所说的类似。我认为这里评估单药疗法以及联合疗法的重要性非常重要，包括与标准治疗的联合。例如，与EGFR或其他标准治疗药物的联合可能在这里特别重要。因此，这当然是我们优先考虑的事情。
好的。与0015相比，4001旨在避开HRAS和NRAS，而005被观察到与所有三种亚型的RAS结合，您如何看待这两种不同的方法？
是的，我们实际上非常高兴同时拥有泛RAS和泛K RAS。我们认为从管线角度来看，这使我们与众不同，是少数同时拥有两者的公司之一。而且我认为我们喜欢这些正交机制。所以其中一个是分子胶，泛RAS分子1是switch 2口袋结合剂，而泛K RAS的4001，然后正如你提到的，能够结合泛RAS，所以不仅是KRAS，还有H和N，而泛KRAS分子仅选择性地针对K，以及这是否会导致更好的耐受性。
因此，我们喜欢多种不同的方法。特别是随着该领域的发展，如果事实证明一个分子在这里有其应用领域，另一个分子在那里有其应用领域，你知道，我们处于许多公司无法比拟的有利位置，因为无论哪种方式，我们都有答案。
非常好，谢谢。对于这两个项目，您如何看待市场机会以及您计划在开发中优先考虑的关键适应症的未满足需求？
是的，所以，你知道，不幸的是，这里的未满足需求非常巨大。每年有如此多的患者被诊断出患有这些肿瘤类型。270万RAS突变患者，其中220万是KRAS突变。因此，这里的未满足需求非常大。我们认为，你知道，这个领域肯定有多个参与者的空间。而且，你知道，我们很高兴能在泛RAS和泛KRAS领域的前沿，拥有我们的两个分子。
非常好，谢谢。我想您已经提到过这个，但我还是要问一下。关于联合疗法，您如何看待将0015和4001联合使用的可能性？您能否解释一下基本原理？
是的，我的意思是，正如David提到的，我们对这些正交机制感到兴奋。因此，我们的想法是，如果用0015或4001单独给予足够的单药活性，那么你就会单独使用它，并与标准治疗联合使用。现在，如果你需要采取更多的“双保险”方法，可能有某些用例，那么能够将它们组合起来会很好，你可以全力给予两者，或者可能降低其中一个的剂量，强力攻击目标。
因此，我们对所有这些都持开放态度，并且内置这种风险缓解措施是很好的。
非常好，谢谢。转向Naporafenib，您能否提醒我们迄今为止公布的关键数据，以及是什么促使您决定合作这个项目？
是的。Napo是我们于2022年12月从诺华公司引进的泛RAF分子。如你所知，在他们完成1期和2期研究之后。从那时起，你知道，就迄今为止显示的关键数据而言，你知道，在我们引进该分子时，基于诺华的数据，他们显示中位无进展生存期约为5个月，而例如化疗或单药MEK约为1.5至2.8个月。因此，Naporafnibrametinib联合用药的PFS约为化疗或单药MEK的2.3至3倍，然后在中位总生存期（OS）方面，联合用药约为13至14个月，而单药MEK或化疗约为7个月。
因此，OS大约翻了一番。因此，在NRAS黑色素瘤中，该分子历史上在PFS和OS方面显示出非常好的数据。除此之外，Jonathan提到了我们在皮疹和强制性主要皮疹预防方面的经验。当诺华进行研究时，他们的临床方案中没有包括皮疹预防措施。因此，他们实际上有相对较高的皮疹发生率。我们想做的一件事是看看我们是否可以改善这一点。因此，在去年的triple会议上，我们公布了CCRAFT 1研究的数据，该研究表明，通过实施主要皮疹预防措施，我们能够显著降低皮疹发生率。
不良事件（AES）的发生率也显著下降。然后，相对剂量强度（RDI），即患者实际接受的药物剂量与应接受剂量的比例，显著提高。在诺华试验中约为50%、60%，而在我们的CCRAFT1研究中约为90%、900%。因此，我们认为，该分子，无论是从我描述的诺华历史数据的疗效角度，还是现在通过实施皮疹预防措施改善的安全性和耐受性，都处于非常有利的位置。关于您的第二个问题，为什么决定寻求战略合作伙伴。
我们实际上非常喜欢这个分子，并继续对它感到非常兴奋。话虽如此，正如我去年5月提到的，我们已经引进了泛RAS和泛K RAS分子。这些有潜力解决大量未满足的需求。因此，作为一家公司，在我们成功地将两个RAS特许经营权分子通过IND之后，我们决定全力以赴投入RAS，并看看是否有更适合napirafnib的归宿。
非常好。谢谢。关于合作方面，您有任何更新吗？或者能否介绍一下潜在讨论的进展情况？
是的，我在这里要说的是，我们对迄今为止的讨论感到鼓舞。你知道，正如你所知，业务发展（尤其是卖方业务发展）的性质是具有投机性的。因此，在这一点上，我们不会就时间安排或流程进展提供具体指导。但要知道，我们对迄今为止的讨论感到鼓舞。
当然。您认为合作伙伴的理想特质是什么，以进一步开发和商业化Napo？
是的。所以你知道，正如我提到的，你知道，RAS领域的未满足需求是巨大的。我想说，像Napo这样的分子的未满足需求仍然相当高。你知道，约有数亿美元。因此，如果你是一家制药公司，正在寻找数亿美元规模的产品，你知道，这可能是一个非常有吸引力的资产。我还想说，如果你正在寻找一个近期机会，考虑到该分子目前处于3期研究阶段，实际上可以为潜在合作伙伴带来近期收入。
这是合作伙伴的另一个特质领域。我还想说，你知道，如果你考虑一下合作伙伴目前可能在哪些地区开展业务，或者想要扩展到哪些地区，或者想要进入哪些地区。如果你考虑NRAS黑色素瘤，这是NAPO主要针对的适应症，如果你考虑NRAS黑色素瘤最常见的地区，你会想到美国、欧洲、澳大利亚等市场。因此，如果合作伙伴已经在这些地区有现有业务，或者想要进入其中一个市场，这可能是另一个有吸引力的特质。
我想提到的最后一点是，如果你有现有的销售团队，能够将另一种产品纳入其中，这对合作伙伴来说是另一个有吸引力的特质。
好的。或许帮助我们思考一下背景。您如何看待对此进行建模？或者这是一个有点棘手的问题，因为在我看来，Napo的情况有点不确定。您如何看待一些参数或目标来考虑建模？
您的问题能更具体一些吗？
例如，里程碑付款、特许权使用费？哦，是的，是的。
我的意思是，我们对交易结构持开放态度。我的意思是，我认为在这种情况下，最可能的交易结构或最常见的交易结构正是你所说的，即预付款、里程碑付款、特许权使用费。我认为考虑到资产的阶段，考虑到自2022年我们拥有该项目以来我们能够取得的进展。我认为我们已经做了很多出色的工作，例如，正如我提到的，皮疹特征的改善，我们为获得CCRAFT 2关键研究的一致性而进行的监管互动。
你知道，我认为我们已经做了很多很好的工作，我们正在寻找能够认识到我们已经带来并可能带来的价值的合作伙伴。
当然。
谢谢。继续前进。您的管线中包括ERAS 12，靶向EGFR D2 D3。您能否提供该项目的一些情况以及是什么让您对它感到兴奋？
是的。ERAS12是我们的双特异性双表位抗体，靶向EGFR结构域2和结构域3。为了提供一些背景，已批准的EGFR抗体如西妥昔单抗（cetuximab）和帕尼单抗（panatumumab）专门靶向D3，这是蛋白质的非活性形式，而D2是活性形式。因此，我们认为通过同时靶向两者，实际上可以带来更好的抗肿瘤活性。结构域3往往是EGF或配体结合的地方。结构域2往往导致二聚化。因此，再次强调，通过同时靶向两者，我们预计这可能会导致对这种突变或其他突变的更好活性。
我认为值得注意的另一件事是，这仍然是我们管线中的早期项目。目前处于发现阶段，但我们仍然对它感到兴奋。
非常好。谢谢。您能否提醒我们您有多少现金，以及这能提供多少运营时间？
是的。我们在今年5月宣布，我们能够将现金运营时间延长至2028年下半年。我们在最近一个季度，即第二季度末，拥有3亿美元现金。因此，我们认为资本充足，能够真正推动我们RAS项目的开发。
好的，这是否不包括您可能从与Napal的合作中获得的任何贡献？没错，Ty。好的，我的问题已经结束了，还有一点时间，但有没有什么我应该问但没有问的问题，或者您想给投资者留下什么信息？
我认为您已经涵盖了所有内容。我的意思是，我们今天已经与很多投资者进行了交谈，我们的日程排得满满当当，这表明人们对我们的故事有极大的兴趣。我认为今年我们处于有利位置，明年将展示两个资产的数据。因此，我们已经讨论了对1期数据的预期，入组动态，这对两项试验都有好处，以及。是的，请继续关注。非常感谢大家的。所有的兴趣。
好的。谢谢，Jonathan。谢谢，David。感谢你们的到来。
谢谢。
谢谢。