身份不明的发言人
Aoife Brennan（总裁兼首席执行官）
Perrin Wilson（首席商务官）
Edgar Charles（首席医疗官）
身份不明的参与者
Sarah Medeiros（Sarah Medeiros）
好的，让我们把最好的留到最后。欢迎来到癌症全球医疗健康大会。我叫Sarah Medeiros，是Cantor的生物技术助理。今天和我们一起的是Climb Bio公司。我非常高兴地介绍总裁兼首席执行官Aoife Brennan、首席医疗官Edgar Charles以及首席商务官Perrin Wilson。或许我们可以先请各位做个自我介绍，并简要介绍一下公司，以便不熟悉的人了解。我们先从Perrin开始，然后是Edgar，最后由Aoife来总结介绍。
好的，大家好，我是Perrin Wilson，首席商务官。我从2月初开始在Climb Bio工作。我的背景包括企业发展、战略以及商业化，过去17年多来曾在大型制药公司和小型生物技术公司任职。
大家好，我叫Edgar Charles，是Climb公司的首席医疗官。我在这里工作了大约两个半月，之前在百时美施贵宝（大型制药公司）工作，负责自身免疫性疾病的早期和后期开发项目，直至商业化。在那之前，我在默克公司工作，再之前是一名学术B细胞生物学家。
非常好。非常感谢邀请。很高兴来到这里，为本次大会画上句号。我叫Aoife Brennan，是Climb Bio公司的首席执行官。我们是一家专注于免疫介导疾病（INI）的公司。我们基于已验证的生物学原理开发项目，致力于推进那些有潜力成为其适应症领域最佳疗法的产品。我们有多个非常有趣的项目正在快速推进，核心是我们的B细胞耗竭CD19项目，我相信随着对话的进行，我们会深入讨论这个项目。第二个资产是我们今年早些时候授权引进的116，我们将在本月晚些时候公布该项目的数据。
所以，你知道，我们一直非常忙碌。公司成立仅12个月，它的成立故事很有趣：它是通过一家名为Elium Therapeutics的空壳公司在公开市场上成立的。所以这是一个有趣的成立故事，我认为我们还有很多工作要做，以提高人们对我们是谁以及我们在做什么的认识。因此，非常高兴有机会今天在这里分享我们的故事、项目以及一些令人兴奋的进展。
是的，我知道公司成立时间还比较短。Elium是在2024年6月收购了私人公司Tenant，同时进行了1.2亿美元的配售，然后在10月正式更名为Climb。现在你们公司有两个开发项目，但从整体来看，你如何描述Climb在免疫介导疾病领域的独特之处，以及是什么真正吸引了投资者？
是的，B细胞介导疾病的生物学研究最近取得了很多进展，这帮助我们更好地理解疾病驱动因素，特别是“重置”的潜力。从患者的角度来看，我认为这具有巨大的潜力。你可以通过一种疗法让患者实现无药缓解，这对于那些总体健康但刚刚被诊断出患有这种免疫功能障碍的人来说，可能非常有意义。我认为，CAR-T早期的一些研究真的很有启发性，帮助我们以不同的方式思考这些传统上需要类固醇治疗的疾病——这些药物有很多长期毒性，药物本身几乎和疾病一样糟糕。
所以这些早期数据确实很有启发性。但我认为，在公司成立之初，我们就想，虽然这些数据很鼓舞人心，但考虑到细胞疗法的复杂性、规模化生产和可制造性问题、极高的成本以及患者需要经历的复杂治疗过程，其普适性可能有限。因此，我们的想法是：我们能否从这些早期临床研究中汲取一些转化经验，用一种已知、可信、真正的疗法（比如单克隆抗体）来解决类似的生物学问题，但以更具可扩展性的方式，这样当我们取得成果时，就能迅速将其推广给全球数百万患有这些B细胞介导疾病的患者。
这本质上就是我们过去一年一直在努力的方向。
是的，你们的主要资产是Budo Patag（如果我说错了，后面我就简单称它为Budo，以免尴尬），这是你们的领先资产，抗CD19单克隆抗体。为什么选择CD19作为靶点？还有其他B细胞耗竭剂，比如CD20、CD38。Edgar，或许你可以给我们讲讲你们的基本原理和想法。
好问题。我们认为CD19是B细胞耗竭的最佳靶点。考虑到它在B细胞中的分布，我们将其视为“ Goldilocks靶点”（恰到好处的靶点）。它从原B细胞阶段一直表达到成熟B细胞，直至浆母细胞，但在浆细胞上不表达。因此，负责疫苗相关免疫的长寿浆细胞群得以保留。CD19已被多种机制验证，我们看到它有能力实现深度B细胞耗竭，包括在组织中。这与CD20和CD38等其他抗原不同。
CD20在B细胞上的表达范围相对有限——CD19在早期和晚期阶段的表达不如CD19广泛，浆母细胞上的表达也较少。CD38的表达主要限于高水平表达的浆细胞。CD19能够清除负责自身免疫活性的B细胞，因此，通过B细胞耗竭，我们实际上可以阻止上游的自身抗体产生，并清除已有的自身抗体。
那像Budo这样的CD19单克隆抗体与其他CD19抗体有什么区别？比如Plasma。
是的，Plasma是首个获批的抗CD19单克隆抗体。我认为我们从它的开发路径中学到了很多。它确实确立了CD19 B细胞耗竭的有效性和安全性，在罕见神经疾病适应症中得到了应用。从分子层面来看，这两种产品是不同的。Budo对CD19具有高亲和力，考虑到该靶点的表达水平相对较低（尤其是在浆母细胞和早期浆细胞阶段），这一点非常重要。此外，我们的抗体不是完全去岩藻糖基化的，而是部分岩藻糖基化，这在与FcRn的相互作用方面具有优势，而FcRn对药代动力学很重要。
最近，我们证明Budo可以配制成皮下注射剂。所以它是一种性质非常优良的蛋白质，这使我们有潜力考虑其他更适合皮下注射的适应症，或者可能解锁与静脉注射不同的商业机会。从开发角度来看，作为后来者的一个优势是，你可以从先驱者（第一个产品）那里学习经验。从开发角度思考，比如在药代动力学/药效学（PKPD）方面可能有哪些经验可以应用到我们的项目中。
我们从他们已完成的III期研究中学习了很多。其中一个非常重要的经验是，B细胞耗竭是疗效的生物标志物。例如，从他们的NMOSD研究中我们了解到，30%未实现完全B细胞耗竭的患者，后续发生事件的风险更高。所以这是我们在开发项目时需要考虑的，确保所有患者都实现深度B细胞耗竭，并在前进过程中做好剂量选择，从临床经验中学习。
最后一点是适应症选择，确保我们针对的适应症符合Aoife earlier提到的所有方面。所以总的来说，我们认为裸抗B细胞单克隆抗体有巨大的机会。当然，Plasma只是触及了表面，解锁了部分机会，而我们认为Budo有能力在这些机会中占据重要地位。
那像CAR-T这样的CD19靶向疗法呢？Edgar，你想比较一下这些疗法吗？
CAR-T在靶向CD19实现B细胞耗竭方面确实显示出非凡的概念验证，在组织水平上实现了持久的临床缓解，这非常深刻，在某些情况下（如多发性硬化症）可以实现无药缓解。双特异性T细胞衔接器（T cell engagers）也有类似的数据支持。我认为这两种疗法都为其他抗体等疗法实现更广泛的B细胞耗竭铺平了道路。
尽管CAR-T和双抗的疗效非常有前景，但它们存在细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的风险。这些反应在很大程度上与它们激活大量CD8+T细胞并引发细胞毒性有关，这会导致各种临床不良反应。而单克隆抗体疗法没有这些风险，我们看到医生（尤其是血液科医生和神经科医生）不想担心CRS或ICANS的发生。我们认为裸抗单克隆抗体疗法可能在这些风险较高的情况下具有更广泛的适用性。此外，裸抗单克隆抗体疗法也没有细胞疗法面临的物流供应链挑战和给药挑战。单克隆抗体可以静脉输注，也可以在联合治疗中给药。
生物标志物呢？我们之前提到过生物标志物对于加速概念验证越来越重要。你们如何整合不同的生物标志物策略？在Budo的开发中，生物标志物扮演什么角色？
我们的做法其实很简单，正如前面提到的，我们有幸能够借鉴之前的开发项目，它们已经确立并验证了许多生物标志物。我们的核心假设是能够实现深度B细胞耗竭，因此B细胞减少（以及随之而来的自身抗体减少）将是关键的生物标志物。当然，针对不同的疾病，自身抗体的减少会有所不同。例如，在原发性膜性肾病（PMN）中，是抗PLA2R抗体；在狼疮中，可能是抗dsDNA抗体等，同时还有硬性临床终点，如血小板反应（在ITP中）和蛋白尿（在PMN中）。
但我认为生物标志物能让我们在治疗早期就获得清晰、可靠的数据。因此，我们不需要招募大量患者就能了解B细胞减少和自身抗体减少的情况，以及这些如何转化为更大患者群体的临床结果。
你们过去将机会分为三大支柱：IgG4介导的疾病（这是你们PMN项目的核心）、单器官自身免疫性疾病（这是你们ITP项目的核心），最后是复杂系统性疾病（这是你们SLE项目的核心）。你能简要介绍一下这种分类思路吗？在深入讨论这些项目之前，你认为哪一个是近期的主要价值来源？
当然可以。早期Budo面临的挑战之一是，有超过100种B细胞靶向疾病，我们必须小心，不要因为试图做太多事情而“消化不良”，最终什么都没学到。我们思考的是，如何建立一个基于生物学原理的合理框架来梳理这些机会。于是我们提出了这三大支柱的方法。第一个支柱，IgG4介导的疾病，是基于生物学原理的——我们知道，由IgG4同种型抗体驱动发病机制的疾病表现不同。
从历史上看，我们就知道这些疾病与B细胞生物学有关：产生IgG4同种型的B细胞寿命很短，不会分化为长寿浆细胞，并且它们表面都表达CD19。从生物学角度来看，这些疾病非常适合用CD19进行B细胞耗竭治疗，PMN就是一个很好的例子。我们在PMN中的早期数据显示，患者获得了长期缓解。所以我认为这些适应症具有很高的技术成功概率，这植根于IgG4同种型抗体的B细胞生物学特性。
第二个机会集是罕见的单器官疾病，这些疾病通常有经过验证的终点，只需进行一项注册研究，而且往往是罕见病。对于小公司来说，这种开发路径更直接，通常是单一致病性抗体影响单一器官系统。例如ITP就是一个很好的例子，作为小公司，快速推向市场的小型开发项目非常有吸引力，同时了解CD19在这些IgG1/3单器官疾病中的竞争力，对于Budo的后续开发策略非常重要。
但我们也意识到，复杂风湿性疾病存在巨大的商业机会——这是数十亿美元的市场，商业上已得到验证，但复杂性也很高，因为这些疾病往往影响多个器官系统，涉及多种致病性抗体，但未满足需求也很高。狼疮就是一个众所周知的例子，它基本上可以影响身体的任何系统。
因此，我们认为开发一个数据集，至少能够了解抗体介导的B细胞耗竭的潜力，以及与CAR-T和其他疗法的数据相比如何，对我们公司和整个领域都非常重要。所以我们提出了这种方法和框架，我们认为这是合理的，我们可以在每个支柱中开展研究，指导后续项目的推进，并帮助我们回答一些重要的临床问题。
深入谈谈PMN，Edgar，你能谈谈当前的治疗模式以及Budo在其中的定位吗？
好的，Budo仍在研究中。目前PMN的治疗主要是支持性护理，包括慢性肾病管理、最大化RAS抑制剂（肾素-血管紧张素系统抑制剂）的使用，还有一些古老的免疫抑制剂。我们认为，真正的疾病修饰疗法有很大的空间，而Budo通过耗竭产生自身抗体的B细胞，最终改善蛋白尿——这是一个非常有临床意义的终点，直接关系到肾脏的临床结果。
Aoife，你有什么补充吗？
是的，正如Edgar所指出的，当我们考虑PMN时，蛋白尿是我们从治疗角度关注的关键指标。但这个领域有很大的机会——目前PMN没有获批的疗法，这是一个非常重大的未满足需求。患者患有非常严重的症状性、致残性疾病，表现为肾病综合征。你可以想象医生对患者的治疗方式：大约三分之一的患者会对Edgar提到的支持性护理治疗有反应，但三分之二的患者会继续发展为非常严重的慢性肾病，最终需要透析或移植。
因此，当我们考虑Budo的机会和定位时，目前没有获批的疗法，利妥昔单抗（CD20抗体）实际上是标签外使用的标准治疗。但CD20疗法有局限性——在蛋白尿完全缓解方面，利妥昔单抗在12个月时约有14%的患者达到，两年时约有35%的患者达到。我们认为CD19生物学有很大的改进空间，能够更好地解决这个问题。
你们进行了1B期研究来确立PMN的概念验证。你能介绍一下该研究的关键要素和主要结论吗？
好的。我们基于利妥昔单抗的研究结果——他们观察到一些显著的B细胞耗竭和蛋白尿改善——认为我们可以做得更好。因此，我们在中重度PMN患者中进行了一项小型研究，这是一项开放标签的剂量递增研究，患者接受100毫克或200毫克Budo，每两周给药一次，然后六个月后再次给药。入组患者的结果非常令人印象深刻。我们入组了8名患者，其中5名接受了完整的治疗。该研究因赞助商的商业原因提前终止，而非安全性考虑。
在接受完整治疗的5名患者中，所有5名患者的B细胞都完全耗竭，所有5名患者都出现了完全的蛋白尿反应，其中3名（60%）达到了完全缓解——这是一个非常重要的指标，而且这种蛋白尿的缓解持续到了研究的第72周。继续接受评估的两名患者，蛋白尿仍完全缓解。我们认为这些结果非常出色。我们还观察了PLA2R抗体，在基线PLA2R阳性的3名患者中，所有患者的抗体水平都降低了。
我们看到了免疫学反应和结果的时间关系：B细胞耗竭，然后PLA2R抗体降低，随后蛋白尿减少。这增强了我们的信心。重要的是，安全性和耐受性非常好，没有发现有意义的信号，没有剂量限制性毒性，没有死亡，有3起严重不良事件，但研究者认为与Budo无关，也没有观察到与低丙种球蛋白血症相关的不良事件。实际上，我们看到IgG水平有所上升，这对我们来说非常鼓舞人心，因为我们认为这与保留长寿浆细胞有关。
你们计划在2025年下半年启动II期研究。1B期研究的经验对II期的试验设计有何指导？
首先，我们获得了非常令人鼓舞的疗效信号和安全性/耐受性信号，这让我们有信心推进到更大规模的II期研究。它还告诉我们很多关于分次给药方案的信息——第1周和第2周给药，然后六个月后重复给药，让我们了解了B细胞和免疫学反应的时间关系，以及这些如何与蛋白尿减少相关，这有助于我们确定需要入组的患者数量。此外，它还指导了我们的生物标志物方法，即关注B细胞完全耗竭和PLA2R抗体水平。
总的来说，这让我们对剂量选择充满信心。我们决定在剂量递增部分采用三个剂量，然后进行评估。
什么样的结果会让你们有信心进入注册性III期研究？
Aoife？
是的，我认为关键的终点是长期的，正如Edgar提到的，超过42周。但我不认为我们需要随访患者42周才能确定III期研究的剂量。我认为我们可以关注Edgar提到的PMN中的一些生物标志物，这些生物标志物可以在更早的时间点指导III期研究的剂量选择。特别是PLA2R抗体水平，我们知道在PMN中，抗体滴度与治疗反应的疾病结果密切相关——在抗体介导的疾病中并不总是这样，但在这种疾病中，抗体滴度与结果的关系非常明确。
因此，在更早的时间点观察PLA2R抗体水平将给我们信心推进研究。这是我们会关注的早期指标之一，同时我们会继续随访患者，观察完全肾脏反应这一重要终点，这可能需要更长时间，因为这取决于足细胞和肾小球基底膜的修复。
你们计划何时公布数据？
我们还没有公布这项研究的数据可用性时间。正如你所说，我们现在正在启动这项研究，并按计划在今年下半年实现首次患者入组（FPI）。我能说的是，正如Aoife所分享的，我们认为这项研究的终点就像多米诺骨牌效应：首先是B细胞耗竭，然后是PLA2R抗体的影响，最终是蛋白尿的改善。因此，可以说，当我们提供指导时，将会围绕早期生物标志物——B细胞耗竭和PLA2R抗体，正如Edgar和Aoife所说，这些将帮助我们指导剂量选择并快速推进到III期。
所以我们会先进行几个月的入组工作，对我们要分享的数据预测有信心后再公布，但数据会即将到来。
转向第二个适应症ITP，我们直接谈谈数据吧。你们启动了1B/2A期研究，它是如何设计的？能谈谈入组情况以及你们认为的成功标准吗？
这是一项开放标签的1B/2A期研究，评估Budo的三个不同剂量水平。患者在第1天和第14天给药，根据血小板反应，在第12周至第36周之间可以选择再次给药。研究的目的是评估ITP患者中的药代动力学、药效学、安全性，以及重要的血小板反应——B细胞耗竭的深度和持久性，以及这与血小板反应的深度和持久性的关系。我们入组的ITP患者血小板计数低于30×10^9/L，且对先前治疗无效。
我们已经开始给药，正在对患者进行48周的随访。我们非常希望看到显著的B细胞耗竭，当然也非常关注血小板计数的显著改善。这将指导我们所有项目的进一步开发。
我知道你们还有SLE适应症，但考虑到时间，我想谈谈你们的抗APRIL抗体116。你们计划在IgA肾病中开发它。这很合理，因为Otsuka的抗APRIL抗体sibeprilimab显示出很好的疗效。你们的作用机制不同，我想了解你们认为你们的分子有何独特之处，以及为什么你们认为能取得成功。
好的，我可以谈谈。对我们来说，一切都始于患者。你可以谈论分子差异，但如果这不能转化为患者的体验，那就没有意义。因此，我们认为在IgA肾病中成功的关键是：长期安全性、能让患者达到蛋白尿减少目标、治疗负担低，以便患者能长期持续接受治疗。
因此，当我们评估下一个资产116时，评估它在所有这些方面的表现非常重要。我们将在本月晚些时候分享的数据将开始揭示这一资产的差异化优势。116具有独特的“清扫者”作用机制，它是目前开发中的唯一一种具有pH依赖性结合APRIL的抗APRIL单克隆抗体。它不仅抑制APRIL与受体的结合，还能降解APRIL靶点。理论上，这有望带来比第一代抗APRIL抗体更高的疗效，同时减少治疗负担。
我们还坚信，仅靶向APRIL的疗法长期来看会比BAFF/APRIL双靶点疗法更安全，因为我们避免了与BAFF抑制相关的血细胞减少，而这些血细胞减少不一定对疗效有贡献。因此，我们认为这是IgA肾病中一个非常有趣的分子，能够解决患者重要的需求。但显然，我们需要生成大量数据来证明这一点，从本月晚些时候将要分享的数据开始。
今天的讨论非常精彩。如果一年后我们坐在这里，你希望说Climb在过去一年取得了哪些关键的价值创造成就？请Aoife来总结。
好的。我认为有三点。第一是执行——除非我们能执行临床研究和非临床开发项目，否则无法创造任何价值。第二是差异化——我们所处的领域有很多已验证的靶点，因此证明我们的分子相对于同类药物的差异化非常关键。第三是适应症选择——两个资产都有很多机会，但我们必须选择那些能为患者开发出好药并为股东创造价值的适应症。
这就是我们正在积极努力的三个方面，我们非常有信心能够实现。
非常感谢你们今天花时间介绍这么多内容。
非常好。
我非常期待看到你们未来12个月的进展。
太好了，谢谢。
谢谢，Sarah。
不客气。谢谢。今天的会议到此结束。接下来是主题演讲。