身份不明的发言人
Christopher Anzalone（总裁、首席执行官兼董事会主席）
James Hamilton（发现与转化医学主管）
身份不明的参会者
Patrick Trucchio（HC Wainwright）
早上好。欢迎参加Octap Wainwright第27届年度全球投资大会，会议于2025年9月8日至10日举行。我是Patrick Truccio，HC Wainwright的高级医疗分析师。很荣幸为大家介绍下一家公司——Arrowhead制药公司。Arrowhead利用其RNAi平台开发沉默致病基因的药物。通过广泛的RNA化学组合和高效的递送方式，Arrowhead的疗法触发RNA干扰机制，诱导目标基因快速、深度且持久的敲低。我很高兴向大家介绍公司的首席执行官Chris Anzalone和首席医疗官James Hamilton。首先，能否请您概述一下Arrowhead目前的情况、管线范围、优先关注的治疗领域以及指导执行的战略支柱。
当然。非常感谢邀请我们参加此次会议。很荣幸能来到这里。我们是一家综合性RNAi公司。我们利用这种 modality进入了多种不同的细胞类型，因此我们有能力治疗多种不同的疾病。我们的解决方案就是这样做，去攻克所有这些疾病。当然，我们无法将开发的每一种药物都商业化。因此，我们的模式依赖于在庞大的管线中授权和合作多项资产。到今年年底，我们将有20个独立的临床资产进入临床研究。
其中大约一半，可能略多于一半，届时将达成合作。目前，我们内部开发和商业化的重点是更广泛的心代谢领域。此外，我们还拥有新兴的中枢神经系统（CNS）能力，我们将关注其发展。很好。
近年来，生物技术市场有起有落。您如何评价Arrowhead在这种环境下创造价值的能力，以及您的战略有何独特之处？
当然。在过去几年中，生物技术市场的低迷时期多于繁荣时期。非常感谢。您看，我们拥有异常高效的发现引擎，这是因为我们在RNAi领域已经深耕近20年。但这也是这种modality的产物。RNAi是一个极其灵活且可靠的过程。因此，正如我所提到的，我们的模式实际上是基于合作与自主将药物推向市场的结合。如果我们能成功做到这一点，我们就能在一定程度上免受市场低迷的影响，因为我们并不完全依赖资本市场获取资金。
到目前为止，我们通过合作获得的收入已远远超过20亿美元。这给了我们两点好处：一是为我们自己的项目推进、进入临床以及随后进入商业环境提供了所需的资金；二是将这些资产中的一部分交到有能力开发和商业化这些药物的合作伙伴手中。因此，这最终对患者有利，对我们公司也有利。
公司即将迎来plazacerin的首个PDUFA日期，能否介绍一下Plazacerin、其作用机制、正在追求的适应症、开发状态以及监管申报情况。
当然。如您所述，plazacerin将是我们的首个商业药物。我们的PDUFA日期是11月18日。它旨在降低Apoc3的表达。我们发现，这样做还能减少循环甘油三酯的量。我们认为这能带来特殊的效果。我们知道，在一些患者中，高甘油三酯会增加急性胰腺炎的风险。我们将plazacerin定位为一种胰腺炎治疗药物。我们认为，甘油三酯水平超过500毫克/分升的人群有300万至400万。这是一个重要的阈值。超过500毫克/分升时，人们患胰腺炎的风险显著增加。
沿着这个曲线往上，我们将治疗的首个人群是家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者。这些患者的甘油三酯水平会达到数千毫克/分升。我们希望在11月18日PDUFA日期之后，于今年年底开始商业化并治疗这些患者。这里更广泛的市场是那些甘油三酯水平再次超过500毫克/分升的患者，总共300万至400万。我们将他们视为重度高甘油三酯血症（SHTG）患者。我们正在进行3期研究，以支持在该人群中的上市。我们的3期研究已完全入组。
我们认为这些研究将在明年年中完成，我们可能在明年年底提交补充新药申请（SNDA），以扩展到该市场。James，您是否想介绍一下我们针对SHTG以及FCS的开发计划？当然。
好的。我们可以先从FCS开始，因为它进展最领先。Palisades研究当然是针对FCS患者的。我们已经公布了该研究的数据，显示甘油三酯较基线降低80%，且该人群急性胰腺炎的发生率有统计学意义的改善。该药物目前正在接受FDA审查，PDUFA日期为11月18日。在此之后，接下来的研究组合将聚焦于下一个适应症，即SHTG适应症。关键研究包括Shasta 3和Shasta 4研究，这些研究入组了SHTG人群。
即基线甘油三酯水平超过500毫克/分升的患者，这些研究总共入组了近800名患者。此外，还有另一项研究——MIR3研究，其主要目的是建立该药物的安全性数据库，针对的是HTG人群（即非重度高甘油三酯血症人群），甘油三酯水平在150至499毫克/分升之间。该研究也已完全入组，并将支持SHTG的SNDA申报。
很好。您如何看待FCS患者的分布情况，以及从与支付方的接触中获得了哪些初步印象？
是的，我们可以从两个角度看待这一人群。我认为存在遗传性FCS人群，即携带已知与乳糜微粒血症相关的基因突变的患者。我们认为美国此类患者不到1000人。还有一类人群没有这些已知的基因突变，但甘油三酯水平仍高达数千毫克/分升，并反复出现胰腺炎发作。我们认为这类人群更多，可能是前者的5到10倍。我们对这两类人群都进行了研究，他们对药物的反应同样良好。因此，我们将看看标签上的说明。
我们的预期是，我们可以帮助这两类患者人群。人们并不关心自己的基因是什么，他们关心的是自己是否有更高的胰腺炎风险。因此，我们希望能帮助这两类人群。我们正在与支付方就这两类人群进行讨论。同样，我们将看看标签上的说明。
那么，我们应如何看待Plazaster与ASO的差异化，以及最新数据有何启示？
当然。FCS市场在一定程度上是这样，更广泛的SHTG市场则是一个需要教育的市场。这是一个以前从未得到解决的市场，因为直到现在，还没有人能够大幅降低甘油三酯水平。因此，两家公司帮助支付方、医疗服务提供者和患者理解治疗高甘油三酯的重要性，这一事实是有益的。话虽如此，如果看这两种竞争药物，我们对自己的地位感到相当满意。在FCS的3期研究中，我们观察到甘油三酯较基线降低约80%。
Ionis的药物较基线降低约40%。当然，很难在两项不同的研究中比较两种不同的药物，但数据表明我们的药物可能更有效。此外，我们每季度给药一次，而他们每月给药一次。因此，我们喜欢我们的处境。他们上周公布了一些令人瞩目的数据，我认为是在他们的3期SHTG研究中。我们尚未看到完整的数据集，但他们上周公布了顶线数据，听起来非常好。他们看到甘油三酯有良好的降低，他们说急性胰腺炎有所改善。
这对该领域来说是个好消息，对患者来说也是个好消息。因此，我认为这对任何人来说都不是坏消息。对他们有好处，对该领域有好处。我认为这也适用于我们的药物。
太棒了。Arrowhead有很多项目，所以我可能会一个一个地介绍。接下来是针对纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）的Zodaserin。能否为我们介绍Zodaserin，讲解其作用机制以及该适应症中未被满足的需求。
当然。Zodaserin旨在减少ANGPTL3的产生。我们发现，这样做可以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯。它有很多潜在的应用方向。但至少目前，我们决定仅专注于HoFH。这是一个非常狭窄的市场，患者的LDL胆固醇水平严重升高。在我们治疗的少数HoFH患者中，我们看到LDL-C有非常好的降低。我们认为我们3期研究成功的机会相当高。同样，这是一个非常狭窄的市场，但我们认为我们有一些引人注目的东西可以为患者提供——在他汀类药物甚至PCSK9抑制剂的基础上，我们可以实现非常低或令人印象深刻的LDL-C降低，并且每季度给药一次，而抗体类药物通常每月给药一次。
该项目是打算自主推进还是与合作伙伴一起推进？
是的，我们将自主推进。从商业角度来看，这对我们来说是一个有价值的发现。因为我们的销售人员将要拜访的医生，与Plazacerin的目标医生基本相同。因此，额外的商业成本非常低。但我们认为这肯定会带来收入。
关于肥胖项目Aro Inhibin E和AroALK7。能否谈谈您对肥胖管线的看法、当前肥胖治疗领域的现状，以及这些治疗方法的定位和下一步计划。
当然。我们对这些以及未来的肥胖候选药物感到非常兴奋，特别是因为我们现在可以靶向脂肪细胞。作为体内最大的内分泌器官，脂肪细胞在肥胖和更广泛的代谢疾病中提供了很多可干预的机会。James，您想概述一下抑制素E/ALK7通路吗？是的，当然。
那么，两个项目中首先进入临床的是Aro Inhibin E。它旨在抑制抑制素E基因的表达。其基因产物是激活素E，这是一种由肝脏表达的蛋白质，它与脂肪细胞上的配体ALK7结合。这种信号传导过程本质上是告诉脂肪细胞储存脂肪。在热量过剩的情况下，这种信号传导会失调。也就是说，如果你摄入大量碳水化合物和脂肪，激活素E水平会上升，从而发出更多的脂肪储存信号。
我们的想法是拦截这一信号，通过Aro Inhibin E（利用Galnac化学靶向肝脏）沉默激活素E的表达，或者通过AroALK7（使用新的化学物质靶向脂肪细胞中的基因表达）沉默受体ALK7的表达。AroALK7使用了一种新的化学物质，目前也已进入临床。
我们看到肥胖领域有很大的空白。目前的疗法在快速实现显著体重减轻方面做得非常好，但仍有改进空间。其中之一是肌肉减少症，另一个是其他胃肠道不良事件。我们在动物研究中发现了良好的体重减轻效果，高质量的体重减轻（内脏脂肪减少），肌肉保留的情况，并且无需限制热量摄入。我们喜欢它在GLP1受体激动剂周围的定位。它可以与GLP1受体激动剂联合使用，以增加高质量的体重减轻。其次，它可以用作维持疗法。
人们可能需要减轻很多体重，因此他们可以先使用GLP1受体激动剂，然后停药，使用Inhibin E或ALK7抑制剂来维持体重减轻，甚至继续减轻体重，或者它可以作为单药疗法使用。重要的是，我们不期望看到GLP1受体激动剂那样的快速体重减轻。GLP1受体激动剂导致快速体重减轻，而这条通路的作用更像是“缓慢燃烧”。因此，随着时间的推移，你可能会看到与GLP1受体激动剂相同程度的体重减轻，但这需要更长的时间，在较短的时间内，它们不会有那样的作用，不会导致那种快速的体重减轻。但同样，我们关注的是体重减轻的质量。
那么，谈谈RNA二聚体平台。我认为Arrowhead是RNA二聚体的先驱，首个PCSK9/APOC3候选药物预计很快进入临床。该项目的科学原理是什么，与现有的单靶点方法相比有何区别？
当然，我们对此感到非常兴奋。James，您想谈谈PCSK9的生物学以及针对ASCVD的PCSK9和APOC3吗？
好的。PCSK9抑制剂（如Inclisiran和抗体）已明确显示能大幅降低LDL胆固醇，降幅达50%、60%。因此，我们认为这是ASCVD故事的一个组成部分。降低LDL胆固醇能改善心血管风险，这一点非常明确。甘油三酯成分，或者更确切地说是残余颗粒成分，对动脉粥样硬化风险的贡献尚未得到解决。非诺贝特不能充分降低甘油三酯或残余颗粒，鱼油或他汀类药物也不行。APOC3可能是能够做到这一点的分子或通路、基因靶点。
因此，我们认为将这两者结合起来，即降低LDL胆固醇和降低甘油三酯残余颗粒，应该会对风险比产生双重影响。理论上，我们应该能够显著降低心血管风险。
对我们来说，这之所以如此令人兴奋，至少有两点原因。第一，我们知道如何将RNAi分子递送至肝细胞，并且我们非常擅长在那里敲低基因产物。因此，我们认为这里的技术风险相对较低。是的，这将是首个进入临床的二聚体或双特异性药物。但我们已经看到了非常好的动物研究结果，并期望能有良好的转化。第二，我们预计在明年年中左右会有药物数据，届时我们将知道患者的LDL胆固醇降低情况和甘油三酯降低情况。
好的。如果这一结果能够转化，我们可以相对快速地进入这些更广泛的心血管结局研究，我们认为这将使我们能够以前所未有的方式解决混合性高脂血症市场。
好的。能否介绍一下中枢神经系统（CNS）平台的作用机制、递送技术以及支持领先项目Aromapt的数据？
当然。James，您来讲。
好的，好的。这是一种不同的偶联物。这是一种靶向转铁蛋白受体的递送方法，利用该通路将siRNA递送至血脑屏障。我们去年在分析师日展示了该项目的一些数据，显示该BBB平台与鞘内给药相比，能更好地分布到不同脑区，并具有相当或更好的敲低效果。因此，我们认为我们可以用该平台靶向关键脑区，包括历史上难以靶向的深部脑区，如纹状体。正如您所提到的，我们首个进入临床的项目是Aromapt，它靶向MAPT基因，该基因编码tau蛋白。tau蛋白病或由tau蛋白缠结积累引起的疾病有多种，包括阿尔茨海默病和额颞叶痴呆等。
但阿尔茨海默病无疑是最大的tau蛋白病。
好的。您如何看待RNAi在更广泛的中枢神经系统疾病中的机会，这个平台可能有多大，最终可能有多少个项目？
我们认为这是一个非常高效的平台。动物数据不仅对MAPT项目很好，我们还有一个刚刚与诺华合作的针对帕金森病α-突触核蛋白的项目。我们还有一个与Sarepta合作的针对亨廷顿病HTT的项目。我们认为明年还会有更多的候选药物。有很多重要的靶点我们可以去攻克。如果这能转化——这是一个很大的前提，因为我们明年才能看到是否能从动物转化到人类——但如果能转化，我们认为它具有高度的颠覆性，使我们能够在近期到中期解决多种神经退行性疾病。
好的，很好。你们有很多合作伙伴，能否谈谈你们的合作战略，特别是与Sarepta的合作，我们应该如何看待这一特定合作、里程碑以及项目进展情况。
当然。我们与Sarepta、武田、安进、诺华、葛兰素史克都有合作关系。正如我所提到的，我们模式的一个重要部分是将部分资产与其他大型制药公司合作，同时保留大量资产自主商业化。与Sarepta的合作，我们主要在肌肉疾病领域开展工作。我的预期是，到今年年底，针对面肩肱型肌营养不良症（FSHD）和1型强直性肌营养不良症（DM1）的前两个项目将有一些数据。该合作继续推进。他们遇到了一些挫折，但我们预计他们将继续推进合作。我们认为这对他们的战略很重要。
大约一个月前，我们刚刚达成了1亿美元的里程碑。我们预计到今年年底将达成另一个2亿美元的里程碑，并期望继续与Sarepta进行富有成效的合作。
好的，很好。有很多项目在推进。显然，11月的PDUFA日期是公司的一个明确转折点，尤其是首个商业化药物。能否为投资者阐述未来6到12个月最重要的事件和里程碑，以及您认为投资者可能忽略了哪些方面？
当然，我会让投资者决定他们认为哪个最重要。但按大致时间顺序，我认为我们将很快为Map T项目提交临床试验申请（CTA）。然后，我们将为二聚体项目（双特异性PCSK9/APOC3二聚体）提交CTA。11月18日是PDUFA日期。到今年年底，我们将有一些早期的Inhibin E和ALK7数据。我认为到今年年底，我们还将有一些早期的FSHD和DM1数据。然后进入明年，我们将在2026年上半年有更多的ALK7数据。
之后，我们将获得来自脑脊液（CSF）的Map T敲低数据，这很重要。然后是一个真正的验证事件，以及APOC3敲低、甘油三酯敲低、PCSK9敲低、LDL胆固醇降低的二聚体数据。随后，我们的Plazacerin用于SHTG的3期研究将读出结果。我们预计在明年年底左右提交SNDA，以将市场扩展到SHTG。因此，在未来12个月里，我们有很多事情要做。我不知道哪个最重要，但我认为所有都很重要。
感谢各位观众的参与。祝您今天和会议的剩余时间愉快。
非常感谢。
谢谢。