身份不明的发言人
Christopher Giordano（总裁兼首席执行官）
Stuart Rich（首席医疗官）
身份不明的参会者
Jennifer Kim（Cantor Fitzgerald）
我们就开始吧。大家好。欢迎参加我们与10X Therapeutics的炉边谈话。我是Jennifer Kim。我是Kanter的生物技术分析师之一。我很高兴欢迎Chris，总裁兼首席执行官，以及Stuart Rich，首席医疗官。感谢你们的到来，各位。也许作为开场，你们两位能做一个快速的介绍，并给我们简要概述一下公司吗？
是的。我是Stuart Rich，10X Therapeutics的首席医疗官。
我是Chris Giordano。感谢大家今天的时间。感谢你们的到来。我是10X的首席执行官。快速概述一下公司。所以我们目前专注于口服左西孟旦针对射血分数大于40%的第二组PH患者的三期开发。我们正在开发一种25年前在60个国家获批用于不同适应症的药物。我们的二期试验作为概念验证，证明该产品可以改善这些患者的运动耐量。它实际上是第一个显示任何HFE患者6分钟步行距离改善的试验。
所以这就是我们现在全天专注的事情。我们有一个正在进行的三期试验，我们计划在今年年底前启动。第二个三期试验。
好的，也许你能给我们一个广泛的概述，什么是PHEF，并框定未满足的需求和市场机会？
所以肺动脉高压是一种肺部肺动脉压力升高的疾病。它被分为五个不同的亚组。有点像癌症。所有癌症都不同。第二组定义了与左心疾病相关的肺动脉高压。在该类别中，是HFrEF、HFrEF和瓣膜性心脏病。所以它约占所有心力衰竭患者的50%，这些患者患有HFrEF并发展为肺动脉高压作为该疾病的一部分。
好的，
我会给你一个想法。市场规模很快。我认为投资者开始看到许多公司对美国心力衰竭人群的估计。所以2020年，大约670万美国人，我们预计到2030年，大约850万美国人患有心力衰竭。这些患者中约有一半，超过一半的新诊断，是射血分数大于40%的患者。然后是患病率数据。这都是患病率数据，特别是在第二组。这里没有获批的药物。所以患病率数据表明，HFpEF患者中有一半到80%患有肺动脉高压。
所以即使使用保守估计，1000亿美元的可寻址市场也很容易达到。
这可能部分回答了我的下一个问题，为什么针对phf？但对于那些不太熟悉的人，你提到了这一点。你们的LEW项目是一种相当成熟的药物的口服制剂。带我们了解那里的开发历史，也许还有机制原理。
可能会把机制原理留给Rich博士这里。为什么针对它？当然是患病率，但它是一种进行性疾病，使人衰弱，并且常常是致命的。最终，导致肺动脉高压的潜在疾病当它们导致可能致命的诊断时。无论组别如何。但是，真的，我们为什么开始这条道路？美国的一群学者来到公司，因为我们有权开发该药物，并说，我们相信这种药物可能对第二组患者有用。我们说，嗯，你是什么意思？他们说，嗯，给我们看所有的数据。其中之一，Stuart，他当时在西北大学。其他人现在是并多年来一直是公司的科学顾问。所以我们给了他们所有的数据，他们回来说，你有一个楔形压力下降。
你在后院发现了石油，正如。它经常说的。所以帮助试验得到了开发，等等。我们刚从ESC回来，当我们与欧洲研究者分享那个故事时，我们现在依赖的KOLs，他们，是的，我们已经知道那20年了。所以，我喜欢我们某种程度上遇到公司从学者那里得到方向的事实。但在欧洲，这种药物一直使用，因心力衰竭住院的患者，他们知道它有那种效果。所以这令人鼓舞。
然后，是的。
所以当我作为顾问接触Tenax并对左西孟旦感兴趣，并看到Chris刚才提到的，这种药物倾向于显著降低心力衰竭患者升高的楔形压力。他们同意我自己和我的同事，我们的sab，开发一个二期项目。所以我们问自己的问题是，一种药物可能通过什么机制降低这组患者的楔形压力？没有很多，但很明显其中之一是如果我们改善左心室的顺应性，那可能是一个目标。
更可能的是，数据指向我们，如果我们能显著降低容量超负荷，前负荷，就这样。这些患者都遭受的。那是另一个潜在的作用机制，特别是对于一种被称为具有血管舒张特性的药物。所以二期HELP试验是一个机制研究。在该试验中，我们招募的所有患者都进行了静息、运动、右心导管检查，因为运动生理学真正驱动这些患者的症状。我们需要知道药物在运动期间的效果。所以他们都有基线，被收治，接受24小时输注，第二天回来，我们重复了。
那就是我们看到静息、抬腿和运动时肺楔形压力显著下降的地方。和右心房压力，我告诉你同样重要。前负荷。同样的事情发生了。我们测量了所有可能的作用机制。肌力，弹性蛋白没有变化，这是收缩力的衡量标准。心输出量没有变化，射血分数没有变化。它没有作用于左心室前负荷、应力、血容量。我们显著测量了右心房左心室。所以现在我们有了作用机制的答案。然后我们能够将其与导致过量前负荷和这种将全部血容量释放到心脏的毯式循环联系起来。
所以在Dan Berkoff的实验室，他们去测量了。果然，那就是它所在的地方。所以我们某种程度上，那就是我们从科学方面到达的地方。
太棒了。Stuart，你在健康研究上跳过了一点，但也许我们可以退一步，更广泛地思考你们的药物。是否有理由说明你们带来的东西可能有助于规避其他药物的一些开发挑战，无论是最近还是不在pH中？
所以具体来说，你在问什么？
比如什么。你们如何利用其他努力的经验来开发这个适应症？然后，你们在寻找什么？
嗯，关于左西孟旦有很多遗留数据。也想想肺动脉血管舒张剂。
是的。Va来自一个整体。
对。Chris消息。所以我们有所有那些遗留数据，除了没有一个能通过。然后根据我和我同事在第一组的经验，我们知道第一组药物只有在它们放松肺动脉侧并保持楔形压力不变时才有效，那就是它们所做的。所以我们知道那不是我们想要的。我们基本上想要一些能降低楔形压力的东西，即使它让肺动脉压力保持不变。所以那也有帮助。再次，真的是，机制帮助试验填补了所有这些问题的问号。
然后从药物开发监管方面，数字很好。但除非你能显示患者因为他们的感觉或功能或生存而更好，否则药物不会获得批准。所以正是我们二期试验中包括的六分钟步行推动了我们的前进。
在患者群体中，是否有特定的表型，你们的方法可能更有意义？
嗯，那是一个有趣的问题。美国的表型相当固定。男性和女性同样普遍。我们是一个肥胖人群，所以BMI更高。糖尿病和高血压的认知疾病存在。它真的是hep的典型特征。HEP基因型。所以在那组中没有惊喜。我们的二期数据太小，无法说有一个明显的更好应答者表型。另一方面，85%的患者在应答者中。所以似乎整个范围都是。我目前的意见是，如果你有阶段和升高的楔形压力，你会对这种药物有反应。
好的，足够公平，我猜。在最新的说明中，一种也针对脾血管收缩的方法是fabm。还有没有显示楔形压力统计益处的rebalance HF研究。什么读取或缺乏疗法？
好问题。所以rebalance是一项研究，看看使用神经消融导管永久阻断脾颈神经节，那将具有与我们药物相同的效果。最大的区别，Jennifer，是当你消融神经时，它是全有或全无。要么你得到了，要么你没有。在我看来，心血管中重要的是生物反馈，你的身体状态总是在变化，你需要有能力适应它。所以rebalance中的问题是过多的低血压。我相信你可以解释那说患者有状态，他们需要那种脾血增加，因为他们试图爬楼梯或他们试图做某事，而它是永久阻断的。
所以你无法适应那。而药物，你可以，你可以某种程度上克服它。所以我们在健康试验中完全没有这个问题。事实上，低血压的警告我们甚至没有接近。整个试验期间血压保持在120/80左右。并且在AES和水平方面似乎不是问题。所以我认为那是最大的区别，说在这种情况下药物可能比手术方法更安全。
所以帮助可能是导致会议在 ongoing 项目中取得进展的决定性点。你能总结一下你从健康研究中的关键收获，以及你如何利用该项目的经验？
嗯，健康中的关键收获第一是既然没有药物能够显示降低运动血压，如果我们能，我们做到了这种药物有希望。然后幸运的是，多年来关于左西孟旦的遗留数据告诉我们它是一种安全的药物，它是一种耐受性良好的药物。对血压、心率的一般血流动力学效应是众所周知的。所以与新的化学实体相比，没有很多谜团。所以我们某种程度上很快地说，好吧，由于我们在健康试验中看到的变化结合遗留数据，然后获得口服许可，那改变了我们的世界，因为用永久IV和家庭输注开发三期项目可能有效，但出于多种原因没有吸引力。
所以从我们的开发方面来看，这是一条直路，我认为一旦我们得到口服药物和上诉，那显然是前进的方向。记住，我们做了一项健康开放标签扩展中患者的转换研究。这意味着他们在家。IV 15年，并将他们转换为口服制剂，取得了巨大成功。所以所有那只是给了我们一种安全感，我们真的很享受。
那那将是我的下一个问题，即什么方面 McCall 对你选择的口服制剂和剂量的信心，你能走进。
好的，所以至于口服，有一些关于口服的遗留研究，当Orion正在开发该药物时的一项MAD研究，一些慢性试验。有一项称为Persist的试验，口服修订六个月和hep rep患者。有一项在ALS中的大型三期试验，口服12个月。所以我们有所有那些遗留数据。当我们做我们的转换研究时，我们让他们停用IV，然后每两周从1到2到3毫克/天递增。我们做了疗效和安全性测量。
我们认为3毫克他们有的剂量最有意义。因为如果你尝试从I推断，患者每周得到约21毫克左西孟旦基于体重。好吧。所以3毫克/天七天是21毫克/周。所以所有那某种程度上给了我们信心，我们处于，对于这组患者的最佳剂量。至于水平，你想评论。
所以我们，我们目前正在招募水平方案。我，我也会审查水平二。它非常相似，但在水平中我们招募230名受试者。他们被随机分配一比一到安慰剂或3毫克左西孟旦。这是一个12周的终点。他们每天服用2毫克四周。他们在接下来的八周内增加到三，然后他们可以直接进入开放标签扩展，总研究参与期长达两年。所以我认为那里的关键事情是12周末点。那将是六分钟步行主要终点被采取的地方。
我们当然也在看KCCQ对于患者满意度，降低bnp，改变纽约心脏协会，心力衰竭分类，一些其他事情。在水平二中，我们打算今年开始，将招募更多患者，他们将是主要终点。再次，六分钟步行验证接受终点。它是用于每一个导致批准的PH试验的终点。这将是26周而不是12周。那是方案中的主要区别。人群将不同，几年后当两个试验都完成时，看看一个更欧洲和全球的人群在水平2中看起来如何会很有趣。
水平是一个美国和加拿大试验。水平二也将包括美国但可能还有15个国家左右。所以略有不同的人群，那将水落石出。我们将看到。
好的，那看起来像和水平第一研究，那是什么力量显示，什么将表征成功？
所以力量计算对于两个研究相同。我们预计，你知道，它基于25米治疗效应，受试者从150增加到230，在55米标准差下大于90%力量。所以那在两个研究中相同。
在数据的盲审和Lolly中，你能说什么吗？
所以我们目前发布的是我们在水平中没有看到任何新的安全信号迹象。我们继续看到OLE中的高水平参与，这令人放心，这真的是我们目前能说的全部。
关于水平的招募和时间，你能说什么？
所以我们，我们预计我们将在明年上半年在水平中招募230名受试者。那是我们几周前收益中的最近声明。我认为最好让投资者专注于那的六个月窗口。并且，我们不舒服我们将在JVM前招募230。所以我们说让我们，让我们在这里争取六个月窗口。
足够公平。
但我们对招募的方式感到满意。再次，参与，OLE，至少令人放心。
水平的试验设计几个月前出来了。我相信有一个盲样本量重新评估计划。你能带我们了解盲评估的可能结果，我们能在今年某个时候看到那更新吗？或者。很难说。
所以论文显示的是当150名受试者完成他们的治疗时，要么他们已经到了他们的12周访问，要么他们已经撤回同意，本质上患者可能死亡。对。我的意思是，但你知道，假设148或149名患者将完成他们的，他们的12周。那时一个统计团队的盲评估标准差将发生，以质疑我们在力量计算中使用的假设。如果标准差大于所包含的，我们将招募到一个上限。并且是FDA已经接受的上限。并且是一个，一个，FDA希望能够复制这个计算在他们同意公司应该做的情况下。对。这通常是在力量计算基于小试验时完成的。
那就是我们有的，有帮助我们有一个小试验创建了一个力量计算，这是检查它是否正确的好方法。所以我们在这点上，我们说的全部是我们预计在明年上半年招募230。
公平地说吗？那盲重新评估会影响水平二的计划吗？
不，不，因为记住盲评估水平的基础是小健康试验，从中我们必须推断样本量的力量，我们将在水平二期间知道水平的结果。如果有必要基于水平试验进行调整，当然，我们会建议机构我们这样做。否则，我们只是保持原样。
你提到了。就在esc之后，第二个三期试验是计划仍然在今年启动那项研究，还有什么要让它启动和运行？
是的，所以我们。我们在站点选择和启动阶段。全球。我们正在选择国家负责人，他们正在帮助我们选择那些站点。我认为总体而言，那项试验的招募时间线将由仔细选择能够执行许多右心导管检查在这些患者中的站点驱动，他们能够并且经常在运动时执行，并且能够将其转化为筛查。那是水平在招募方面的经验。那将在全球以不同方式应用，就Reinhardt导管使用的一致性而言。
所以我们正在选择的国家负责人，真的是公司在战略层面的顾问，谁有操作角色驱动招募等。来自全球的惊人支持，来自亚洲，来自拉丁美洲，来自欧洲。所以那些家伙得到了它。大多数国家选择许多站点以获得那国家申请。所以那是我们。我们所在的阶段。
好的。所以在研究、站点选择方面利用经验，那对你对。
招募速度，水平二与水平？
是的，所以我认为那意味着我们将进入。我们将在我们开始预测它何时完成之前进入那项试验的招募。我认为我们真的必须看到，你知道，在西班牙和意大利，例如，有站点只是。当然。当然，那就是我们做的。那就是我们整天做的。然后我们看他们现在参与的试验，我们可以看到那是真的。那些相同国家的其他站点会说，我们做得不多。所以真的，进入那种特异性水平并理解，他们能告诉你他们上个月做了多少吗？他们能告诉你从导管实验室发送给他们患者的人的名字吗，或者他们自己做？那真的是关键。
你对两个试验之间试验站点的重叠有什么感觉？
我认为我们最好的美国站点和当然，招募是那的一大块。但我们最好的美国站点将被邀请参加下一个试验。我们不会有三期项目经常有的那种要求，即获得至少20%的患者在美国，不要只是全世界去而不得到一堆美国人。我们将有水平。水平几乎完全是美国患者。所以我认为最好的美国中心将继续。这不是一个人群，你某种程度上耗尽患者。
那不是，那不是会伤害好中心招募的东西。我认为它是一个，它是一个受欢迎的。它是一个，它是一个站点动态。所以，例如，参与帮助的 folks，谁在水平中的一些新站点我们添加了。你提到了rebalance试验，你知道，杜克站点。研究者猫她自己的患者。然后很容易。当我们在全世界有那种现象的站点时，那些将是我们最好的站点。
好的，然后也许最后一个问题。只是思考程序。健康和第三阶段程序之间的任何差异或方式你在思考那些差异？要么使用SGLT2s在一些患者中或 enriched 人群。任何差异那里？
所以我认为公平地预期我们现在在水平中使用的中心和在水平二中未来几年将治疗至少一半他们的患者与SGLT在。它基本上与你在发布数据中看到的一致。然后只是添加一点，因为我们在谈论伟大的学术中心和，和，和患者 Hef，你知道，Hef hep 诊所。所以SGLT2使用是，是越来越一致。我认为如果有人看到Bull和Relaxin出版物作为例子，他们招募住院HF患者两年直到今年。
约40%的那些在。三年前。零百分比在。所以吸收相当显著。GLP1s。我预计那在，在美国少得多，我预计在欧洲基于Kol告诉的HEP PEP人群中甚至更少。除此之外，我的意思是，和你会关联的BMI差异 underlying 那我认为将非常相似。他们必须满足相同的血流动力学标准。当他们今天随机化失败时，可能因为他们不，他们不 appear 是我们健康中得到的人群。
基于血流动力学，我认为我们没时间了。但也许快速30秒。你能提醒我们资产负债表看起来如何，以及要关注的关键价值驱动因素？
所以我们宣布我们资金充足到27关键价值驱动因素。我的意思是，最后，最后患者 in 澄清剩余管道，顶线数据，水平二的第一患者 in 和 just hitting that。但我认为它是，你知道，全球数百万患者，零获批疗法，致命诊断和一种让他们感觉更好的药物的潜力。我认为那是价值驱动。它是未满足需求的规模，和它的严重性。
期待进展。非常感谢加入我们。
非常感谢。
抱歉我们晚了。是拥堵。它。