身份不明的发言人
Gaurav Shah（首席执行官）
身份不明的参与者
Michael Ulz（摩根士丹利）
Sam Sa。好的，各位早上好，感谢大家参加摩根士丹利全球医疗健康大会。我是Mike Goldson，这里的生物技术分析师，非常荣幸向大家介绍Rocket制药公司的首席执行官Gaurav Shah。在我们开始之前，我需要快速宣读一份披露声明。有关重要披露信息，请参见摩根士丹利研究披露网站www.morganstanley.com researchdisclosures。如果您有任何问题，请联系您的摩根士丹利销售代表。接下来，Gaurav，感谢您今天参加我们的会议。或许我现在就把发言权交给您，请您为可能不熟悉贵公司情况的人士做一些介绍性发言。
谢谢Mike的邀请以及摩根士丹利的邀请。Rocket制药是一家基因治疗公司。我们是一家双平台公司，既开发体内AAV心脏项目，也开发体外慢病毒血液学项目。我们最初从血液学项目起步，随着发展，逐渐将重心转向AAV组合。我们目前已披露六个项目，此外还有新的心脏资产管线将在未来披露。三个心脏项目包括丹宁病（Dannon disease）、PKP2致心律失常性心肌病和BAC3扩张型心肌病。这三个项目针对的是一大类心肌病患者群体。其中，丹宁病属于肥厚型心肌病，PKP2是致心律失常性心肌病，BAC3则是扩张型心肌病。
这三种疾病在美国和欧洲的患者总数至少为10万人。因此，虽然每种疾病都属于罕见病，但总体而言患者数量并不少。慢病毒组合包括LAD1（有望于明年获批）、范可尼贫血（Fanconi Anemia）和PKD。对于范可尼贫血和PKD，我们现已决定暂停这些项目的新增支出，并将相关资源（包括人力和资金）重新调配至AAV心脏组合，因为我们认为AAV心脏组合在近期和中期具有最高价值。这些项目的共同之处在于，我们希望在可能的情况下成为同类首创、同类最佳和同类唯一。
我们希望针对能够同时靶向目标细胞中目标蛋白的疾病，无需伴侣蛋白。我们希望直接针对基因突变，且这些基因突变会影响疾病的全谱系。因此，在所有这些项目中，我们开始看到这些患者的病情发生彻底转变。第三，我们希望针对市场规模不断扩大的疾病，正如我刚才提到的AAV心脏项目。今年夏天，我们决定在所有职能部门甚至领导层进行裁员。这样做的目的是聚焦并优先发展某些项目。
延长我们的现金消耗周期。在没有LED的PRV情况下，我们的现金目前可维持到2027年第二季度，若有PRV，现金消耗周期将进一步延长。因此，我们的目标是执行并推进这些项目，为患者带来希望。
好的。感谢您的介绍。或许我们可以从丹宁病项目开始，这是贵公司的领先项目。能否请您介绍一下今年早些时候与FDA的互动情况，以及贵公司如何在较短时间内解决相关问题？
我们对I期试验结果感到非常自豪。去年年底发表在《新英格兰医学杂志》上的I期试验结果显示，在6名至少随访一年的患者中，我们观察到稳健的蛋白表达持续长达五年。我们研究的每一项生物标志物都有改善，包括肌钙蛋白（troponins）显著下降、BNP水平降低以及左心室质量指数（LV mass index）改善，这些指标连同蛋白表达一起，构成了关键II期试验的主要终点。我们还观察到患者在功能和感受方面的改善，所有患者的KCCQ评分均大幅提高，纽约心脏协会（NYHA）心功能分级均从II级转为I级。
即从有症状转为无症状。因此，我认为只有通过基因治疗，直接替换突变基因，才能观察到生物标志物和临床终点的一致性改善。因此，这些结果非常出色。基于这些结果，我们启动了关键II期试验。在II期试验中，我们对产品进行了改进，包括提高了病毒颗粒的填充率（full empty ratio）。其他方面则与I期保持一致。在II期试验过程中，我们早期发现与I期相比，患者出现血栓性微血管病（TMA）的风险有所增加。
为了降低TMA风险，我们决定添加C3抑制剂。C3抑制剂确实解决了TMA风险，但似乎导致毛细血管渗漏综合征风险反常增加，这是我们在近期接受丹宁病治疗的患者中观察到的情况。在II期试验中，其中一名患者不幸去世。随后试验被暂停。我们与FDA迅速沟通，试图找到解决方案，并同意回归更接近I期的免疫调节方案。首先，我们决定将剂量下调约40%。
我不认为这是一个新剂量，而应视为与I期相当的等效剂量。通过这两项主要变更（下调剂量和停用C3抑制剂），我们在不到三个月的时间内解除了临床暂停。我们目前正在启动试验。我们预计要到2026年初才能开始治疗患者，因为患者仍需进行为期三个月的肌钙蛋白导入期，并且在开始试验前还需要经过数据和安全监查委员会（IDMC）、机构审查委员会（IRB）和其他机构的审批。但我们对试验重回正轨感到期待和兴奋，并且感谢FDA的高效合作，迅速解除了临床暂停。
您刚才提到了重新调整的剂量，能否详细说明一下，以及如何看待调整剂量后数据可能出现差异的风险？
很高兴您提出这个问题。传统上，较高的病毒颗粒填充率被认为是好事，因为可以降低生产成本，减少衣壳总暴露量，这在丹宁病中本应是有利的。但有充分理由相信，较高的填充率可能会引发先天免疫反应，这与丹宁病本身的特性有关——患者对免疫刺激更为敏感。一旦补体因子在丹宁细胞中积累，由于缺乏自噬作用，细胞难以将其排出。因此，丹宁病患者可能比其他疾病患者对较高的填充率更为敏感。
因此，我们将剂量下调的幅度与I期到II期填充率的提升幅度相当。但令人欣慰的是，新剂量实际上是我们在I期治疗两名儿科患者时使用的剂量——这两名患者因体重超过年龄对应的体重上限而不得不降低剂量。他们是体型较大的男孩。由于给药方案有一定的体重限制，我们不得不将他们的实际剂量降至约4e13。I期试验中的这两名儿科患者（编号1008和1009）在左心室质量指数方面表现出最显著且最迅速的改善，甚至在治疗后三个月就出现了改善。
因此，尽管这看起来是较低的剂量，但我们有充分理由相信这是继续推进的正确剂量，而不是剂量不足。
明白了。这很合理。您还提到因为TMA事件而添加了C3抑制剂。能否详细说明一下当时观察到的TMA事件情况，以及现在停用C3抑制剂后，相关风险如何？
在前五六天，患者几乎没有出现任何反应，就像注射了水一样。没有补体激活。两名患者在第六天左右的实验室检查结果看起来非常有希望。但第一名患者的血管渗漏开始恶化，部分原因是该患者本身病情较重且合并其他感染，但也可能存在医源性因素。因此，该患者不幸发展为全面的毛细血管渗漏综合征，最终因感染去世。第二名患者在第六天左右也出现了毛细血管渗漏，但情况要好得多，最终出现内皮损伤，需要住院治疗一段时间，但现在已经出院，情况良好，并有望从心脏基因治疗中获得长期益处。
这一事件令人遗憾。我们对患者及其家属深感悲痛。尽管如此，患者群体理解，丹宁病患者如果不接受移植，最终也会面临生命危险。因此，他们对试验和项目的继续推进给予了大力支持，并期待尽快让他们的孩子重新加入试验。这就是毛细血管渗漏的情况。我们观察到的补体激活实验室参数表明，AAV9衣壳、大量AAV9颗粒以及C3抑制剂的组合在丹宁病患者中可能产生不良相互作用。
顺便说一下，C3抑制剂在其他情况下显然是有效的，但在丹宁病这种特定情况下并不适用。我们停用了C3抑制剂，并修改了治疗策略，我们认为这将是有效的方法。
能否介绍一下调整后的免疫调节方案，以及与其他基因治疗项目相比有何特点？
是的，我们都在基于类似的原则进行调整。我们使用预处理利妥昔单抗（rituximab），并略微延长了利妥昔单抗的给药时间，以实现更深度的B细胞耗竭，有证据表明这可以进一步降低TMA风险。我们还使用西罗莫司（sirolimus），它同时具有T细胞和B细胞抑制作用。正如我们在I期中观察到的，利妥昔单抗和西罗莫司联合使用在适当剂量下能有效降低补体激活风险。此外，我们还使用类固醇。对于情况良好的患者，我们尝试在10-14天内开始逐渐减少类固醇剂量，并在治疗后三个月内完全停用。我们不预防性使用依库珠单抗（eculizumab），因为有理由相信它可能无效，而且我们也不希望给不需要的患者带来额外的渗漏风险。但基于我们和其他研究者的经验，我们设定了较低的依库珠单抗使用阈值，一旦实验室参数出现异常，就会考虑使用。这四项免疫调节措施在I期试验中也使用过，并取得了良好的效果。
明白了。你们能够相对迅速地解除临床暂停，能否谈谈与FDA的互动情况？显然FDA领导层发生了一些变化，是否存在任何问题或互动情况如何？
是的，起初我们对领导层变动和不确定性感到担忧。但实际情况是，我们发现沟通反而更加高效、响应更加迅速。我们在2021年也曾经历过一次临床暂停，并在三个多月内得到解决。这次的时间框架相似，但沟通的往返次数减少，而且更加深入和周到。因此，我们对目前的互动感到满意。我不知道这是否适用于所有公司和我们未来的所有互动，但到目前为止，不仅是丹宁病项目，其他项目的互动也都非常高效。
明白了。
此外，FDA对罕见性、毁灭性疾病（尤其是儿科疾病）表现出浓厚兴趣。他们确实在积极推动这些罕见病的治疗。罕见病优先审评（RDEP）项目就是一个例证。
明白了。您之前提到了下一步计划，包括与FDA的沟通以及增加患者入组。您提到可能在明年初开始治疗患者。
是的。关键试验基于12名患者，与治疗前基线进行比较。我们还通过外部自然病史研究来强化数据，但这更多是为了验证假设，而非直接进行一对一比较。12名患者的试验终点为复合终点，实际上是共同主要终点：蛋白表达和左心室质量指数降低。在这12名患者中，并非所有患者都需要产生应答。明年我们进行项目更新时，将能够详细说明需要多少患者应答才能使试验达到阳性结果。
我们将在2026年就此提供更多信息。12名患者的样本量是与FDA书面达成一致的。在最近的互动中，FDA并未表示需要增加样本量。然而，我预计我们至少需要替换接受C3抑制剂治疗的患者，并可能需要在低剂量（3.8左右）下治疗更多患者，以充实疗效和安全性数据。目前我们还不确定答案。在三名接受该剂量治疗的安全性患者完成治疗后，我们将对此有更清晰的认识。
明白了。这三名需要治疗的患者，治疗间隔时间是多久？入组速度有多快，何时能获得相关数据？
治疗间隔为一个月。这些患者以及试验中的其他患者都已经确定。没有患者退出。因此，如果需要入组更多患者，我们也有一批患者渴望并准备加入试验。一旦准备就绪，患者将同时接受治疗，而非分批进行，我们希望能够高效完成。我可以提供一些过去的情况作为参考（而非未来指导）。
去年夏天，我们在两个月零四天内完成了整个试验的入组，并计划在两到三个月内为所有排队等待输注的患者完成治疗。问题在于，由于TMA风险，我们不得不暂停试验，制定C3抑制剂方案，这又花了六个月时间才重新启动试验。但随后，我们原计划在去年夏天的两个月内为所有患者完成输注。不幸的是，由于一名患者死亡和临床暂停，试验再次暂停。
因此，一旦确定了患者，并行输注可以非常高效地进行。
你们原计划入组12名患者。已经治疗了多少名？
6名。
6名。好的。然后你们需要再治疗3名，之后与FDA进行讨论。对吗？
然后确定是否需要再治疗3名、5名或更多，目前还不确定。
听起来你们不期望对研究设计做其他更改，只可能调整患者数量。
没有迹象表明试验设计存在问题。假设是稳健的，所有这些都已书面确认。因此，我们对此感到满意。
好的。可能在明年年中或下半年会有更新？
我们预计今年将在某个会议上提供丹宁病的流行病学顶层数据更新，但更重要的是，2026年晚些时候将提供全面的丹宁病项目更新，包括试验状态、试验设计以及基于患者的流行病学底层数据更新。
明白了。能否谈谈市场机会，包括您目前估计的患者数量以及这一数字可能如何变化？
是的。我们的出发点与最初相同：美国和欧洲的患病率为15,000至30,000名患者。我们将很快提供更多支持数据。在底层数据方面，我们也在积极寻找患者，为未来的商业化做准备。我们尚未披露具体数字，但我想说的是，已知和确诊的丹宁病（DANF）患者数量为X，而实际总患者数量则不同。随着基因检测的普及，我们计划逐步填补这一差距。
明白了。你们可能有机会在明年提交申请并在次年上市。能否谈谈目前的生产情况？我知道生产一直是你们的投资重点。
是的，在生物技术资金较为充裕的早期，我们确实建设了自己的生产工厂。我认为这是一个非常明智的举措，因为它不仅使我们能够获得极低的生产成本（最终将带来极高的产品利润率），还能控制时间线，并能够根据FDA要求灵活调整工艺开发和分析方法。因此，这是一个非常好的决策。我们正在克兰伯里（cranberry）的内部工厂生产丹宁病产品，并计划在商业化阶段继续使用该工厂。关于时间线，我们无法提供确切的上市时间指导，但希望试验能在明年启动并快速入组，之后我们可以根据终点计算所需时间。
有道理。我们能否转向你们的第二代（Wave 2）心脏疾病产品。在深入讨论每个产品之前，能否谈谈丹宁病的经验如何为这些后续项目提供优势或可借鉴的经验教训？
我认为最重要的是我们与监管机构和商业利益相关者的沟通经验，了解FDA和支付方的想法和需求，这有助于我们在试验设计的第一步就确定合适的样本量、试验设计和终点（无论是监管还是支付方角度）。丹宁病的经验可以应用于其他心脏项目。然而，安全性经验可能是最有价值的，即知道需要关注哪些指标。我们在全球拥有一支由专家组成的临床监测团队，在患者接受治疗期间，我们每天会与团队会面一到两次，对患者进行非常密切的随访。
这个团队积累的经验和直觉是Rocket特有的宝贵财富，我们对此感到自豪。这些经验无法分享，而是团队积累的智慧，可应用于丹宁病、PKP2、Bak3和未来的第二代资产。
我们来谈谈PKP2项目。能否介绍一下该疾病的背景、未满足需求以及为什么它适合基因治疗？
好的。致心律失常性心肌病（曾称为ARVC）是心源性猝死的最常见原因之一。因此，它正逐渐进入公众意识，不再仅仅是一种罕见病，而是人们可能听说过的疾病。在美国和欧洲，PKP2致心律失常性心肌病患者至少有50,000名。该病是由于心肌细胞间桥粒中PKP2蛋白缺失，导致心肌细胞连接松散，以及细胞内其他异常，最终导致右心室扩张（可能也会左心室扩张），但最显著的是心律失常，如致命性室性心动过速等，可导致患者死亡。
基因治疗的重点首先是降低致命性心律失常风险，减少ICD（植入式心脏复律除颤器）放电次数。这可以通过降低其他预测性心律失常的风险来实现，如室性早搏（PVCs）、非持续性室性心动过速（NSVTs）、T波倒置，这些已被证明与致命性心律失常风险相关。
基因治疗在该疾病中的长期目标是阻止心力衰竭进展，从而延长患者生命。该疾病的终点确定不像丹宁病那样直接。丹宁病是心脏增大，治疗后心脏缩小，这就是一个明确的终点。而心律失常更为复杂，有些心律失常会随运动增加。因此，仅依靠PVCs可能不是正确的方法，因为患者可能PVCs增加但病情仍在改善，基因治疗仍可能有效。
尽管在我们的项目中观察到PVCs减少，但NSVTs、T波倒置的减少，以及这三个因素的组合可能是一个有趣的终点。右心室功能也是一个有趣的终点，最终还有患者的功能状态和主观感受。关于我们的PKP2项目，我想强调的是，我们仅在一个剂量下测试了三名患者，因为我们从一开始就选择了正确的剂量。我们在该剂量下已观察到疗效， benefit-risk特征良好。我们的下一步，也是即将宣布的消息，是与FDA就关键试验设计达成一致。
明白了。能否详细谈谈这三名患者的数据，有哪些突出发现让你们相信该项目走在正确的轨道上？
所有三名患者均表现出稳健的蛋白表达，载体拷贝数在3至6之间（我们不希望拷贝数过高）。我们还观察到蛋白表达似乎达到平台期。其中两名患者的蛋白表达显著增加，一名患者仅适度增加，但该患者的基线蛋白水平已经较高。无论原因如何，该患者可能正在弥补缺失的蛋白，但这些蛋白可能未在正确位置表达。因此，所有三名患者的蛋白表达均达到饱和，接近100%，载体拷贝数也支持这一点。
我们还观察到其他桥粒蛋白（如desmocholin和cadherin 2）的表达增加。这表明我们不仅增加了PKP2蛋白表达，还使其定位在正确位置（心肌细胞连接处，而非细胞核周围）。我们通过实验令人信服地证明了这一点。因此，我们观察到蛋白表达增加。我们还观察到PVCs、NSVTs减少，T波倒置改善（在有T波倒置的患者中）。在三名患者中，一名患者基线右心室功能轻度至中度受损，治疗后恢复正常。
这些患者的随访时间为6至12个月，目前随访仍在继续，未来我们将提供更新数据。对我们而言，这些数据足以表明存在稳健的疗效信号，是时候推进关键试验设计了。
您提到从一开始就选择了正确的剂量。您认为FDA是否会要求你们尝试不同剂量，还是这种可能性不大？
可能性不大。
好的。除了你们之外，还有其他两家公司也在研究PKP2的基因治疗。虽然还处于早期阶段，但能否谈谈你们的项目有哪些差异化优势？
首先，衣壳不同。不同患者可能对不同衣壳有不同反应，或对不同衣壳产生抗体。因此，在这个患者群体中可能有多种疗法的空间。患者数量庞大，我们估计至少有50,000名，而至少有另一家公司认为有140,000名患者。因此，有大量患者需要治疗。话虽如此，我们认为我们选择了正确的剂量，并且我们在监管讨论方面处于最领先地位。最终，重要的不是进行最小的试验，而是进行能够成功的正确试验。
这就是我们的重点，我们希望花时间把它做好。
明白了。现在我们来谈谈Bak3项目。能否介绍一下该疾病的背景和未满足需求？
Bak3是一种影响包括心肌细胞在内的多种细胞的蛋白。它参与通道功能和自噬过程。Bak3缺失的患者会发展为扩张型心肌病，射血分数降低，早期死亡。该病在年龄稍大的患者中发病。因此，Bak3与女性丹宁病患者有些相似，仍是最具侵袭性的心肌病之一。但我们现在关注的是类似女性丹宁病的患者群体和类似的终点。女性丹宁病患者也常表现为扩张型心肌病。因此，Bak3属于第二种侵袭性扩张型心肌病，最终导致患者死亡。
仅在美国，Bak3患者至少有30,000名。因此，患者总数可能比PKP2还要多。我们今年早些时候获得了IND批准，目前正在启动研究中心，预计于2026年启动I期试验。据我们所知，我们是该领域第一个开展此项研究的公司，我们对该项目感到非常兴奋。
能否谈谈该研究的终点以及剂量考虑？
射血分数可能是最终的获益指标，但还有其他评估左心室功能的方法，如左心室应变、患者运动能力，当然还有患者的功能状态和主观感受。因此，蛋白表达加上这些变量中的一个（可能侧重于左心室）很可能成为终点。但显然，我现在所说的只是推测，远未到监管讨论阶段。
能否谈谈你们在所有三个项目中衣壳的选择及其原因？
对于丹宁病，由于涉及心肌和中枢神经系统，AAV9正如我们过去所说，是“完美契合”的衣壳。而如果仅针对心脏，我们更倾向于RH74，因为它具有更丰富的监管经验，且在患者中使用RH74的经验更多，同时我们使用的RH74剂量低于Sarepta的项目。我们此处使用的剂量为中高E13，加上改进的填充率，总暴露量远低于其他RH74项目。
因此，我们认为RH74是心脏项目的正确衣壳。顺便说一下，我们在PKP2和Bak3中都使用RH74。
您提到在工艺中提高了病毒颗粒填充率。现在是否已经达到峰值，还是未来还有提升空间？
传统观点是我们希望最大化填充率，但丹宁病的经验表明，填充率存在一个“ Goldilocks zone”（最佳区间）。因此，我们认为目前这些项目的填充率正是我们需要的水平。
有道理。我们一直在讨论基因治疗。您在开场时提到了慢病毒项目。您简要介绍了一下，能否详细谈谈克里斯·拉迪（Chris Ladee）项目的现状和下一步计划？
克里斯·拉迪（Chris Ladi）项目正处于提交完整回复函（CRL）的最后阶段。我们花了时间确保回复的质量。这需要时间，因为该项目并非内部生产，所有流程均外包。我们需要重新进行一些批次的生产并验证这些批次，重点关注稳定性和无菌性。因此，这只是需要时间来安排生产 slot 并完成工作。我们已接近完成。一旦提交，我们希望尽快向市场更新PDUFA日期。
最后一个问题，我们已经讨论了很多内容，但能否展望未来一到两年，有哪些关键催化剂值得期待？
我认为包括克里斯·拉迪的PDUFA日期、PKP2试验设计的明确性（我不会给出具体时间，只是说未来12-18个月值得期待）。第三，丹宁病的流行病学顶层数据更新可能在今年发布，但更重要的是全面的丹宁病项目更新，包括试验设计、试验进展以及流行病学底层数据更新，这将在2026年晚些时候发布。Bak3 I期试验启动，并有望在明年获得一些数据。
范可尼贫血和PKD项目已暂停，但我们也在寻求合作机会。这些是近期的主要催化剂。随着每个项目的成功，第二代项目将成为我们推进的另一股力量。我们认为所有这些项目都具有可行性，但要全部完成，我们需要一次专注于一个项目，稳步推进。
好的，非常好。我们今天讨论了很多内容。感谢您的时间，Gaurav。
谢谢Mike，一如既往。