身份不明的发言人
Arnon Rosenthal（联合创始人、首席执行官兼董事）
身份不明的参会者
Pete Stavropoulos（Cantor Fitzgerald）
欢迎参加 Cantor 全球医疗保健会议。我是 Pete Stavropoulos，Cantor 的生物技术分析师。与我们一同参会的是 Elektor，一家我覆盖的公司。我很高兴介绍 Arnan Rosenthal 博士，首席执行官。感谢您的出席。让我们从您和公司的简要介绍开始。您知道 Elector 成立的原因、公司概况以及您的药物开发方法。
所以感谢您的邀请，欢迎各位。如 Pete 所提到的，我是 Arnold Rosenthal。我是首席执行官和联合创始人，在这个行业已经超过 40 年。最初在 Genantec Roche 工作了 16 年，然后创办了其他公司。Renat Neuroscience 开发了 cg，这是 Teva 现在销售的首个 CGRP 抗体药物，然后是 Exon bioscience，为 generation 开发了多种药物，并在过去 10、11 年里。Elektor 是我的生命。Elektor 的创建是为了尝试治愈神经退行性疾病。如您所知，神经退行性疾病确实是最后几个主要未满足的医疗需求之一。
世界上六分之一的人患有脑部疾病，包括 5000 万人患有痴呆症，1000 万人患有帕金森病，数百万人患有额颞叶痴呆、ALS、多发性硬化症。公司创建的目的是尝试解决这一主要未满足的需求。我们正在通过三种主要方法来实现这一目标。我们正在尝试去除错误折叠的蛋白质，这是大多数（如果不是全部）神经退行性疾病的标志。我们正在尝试替换导致许多疾病的受损蛋白质，或者缺失并导致疾病的蛋白质，如溶酶体酶。我们正在尝试治愈或修复受损的免疫细胞和神经细胞。
我们的管线真正反映了这一策略。我们有两个后期项目，旨在替换缺失的蛋白质。这些是替换颗粒体蛋白前体（progranoline）的药物。颗粒体蛋白前体是多种类型神经细胞的免疫调节和生存因子。颗粒体蛋白前体功能丧失实际上会导致多种神经退行性疾病。所以，如果您失去 50% 的正常颗粒体蛋白前体水平，您必然会在 60 岁之前患上额颞叶痴呆。如果您失去中等水平的颗粒体蛋白前体，范围在 10% 到 15%，您患上阿尔茨海默病、帕金森病的风险会增加。您的 ALS 进展速度会加快，您可能患上晚期痴呆，这是另一种以 TDP43 为特征的常见痴呆类型。
并且您会加速发展散发性 FTD，所以颗粒体蛋白前体功能丧失是阿尔茨海默病、神经退行性疾病的独特通用风险基因。我们开发了一种提升它的药物。再次强调，我们正在针对一种疾病进行关键的三期阶段，并刚刚在另一种疾病中进入二期高级阶段。所以这是替换缺失的蛋白质。我们有多个临床前项目，旨在去除错误折叠的蛋白质。我们有一种抗 ibita 药物，与我们的血脑屏障穿梭体相连。我们有一种抗 tau 抗体，与血脑屏障穿梭体相连。我们有一种针对 tau 的 SIRNA，与我们的血脑屏障穿梭体相连。
我们还有一种酶替代疗法 G case，我们将讨论用于帕金森病。再次强调，与我们的血脑屏障穿梭体相连。今年将是我们关键的一年。在今年第四季度中期，我们将进行三期关键研究，如果结果积极，将导致快速的 BLA 和批准。明年，我们将完成在阿尔茨海默病中的第二个二期研究。到 2026 年，我们计划将两种新药引入临床。
好的，感谢您的介绍。我猜您提到您有一个由程序突变驱动的 FTD 主要项目。您能帮助我们了解实际上有多少患者，其流行程度如何，以及在美国和欧盟有多少患者吗？
所以我们最先进的项目是治疗额颞叶痴呆，这是 60 岁以下人群中最常见的痴呆形式。这是一种非常侵袭性、致死性的痴呆形式。它的进展速度比阿尔茨海默病快三倍。它袭击 40 多岁和 50 多岁的人，人们在诊断后七到九年内死亡。在这些患者中，有相当一部分，在这些患者中，疾病是由颗粒体蛋白前体基因中的单个突变引起的，即功能丧失突变。在美国有 5 万到 6 万名 FTD 患者，在欧盟大约有 11 万名 FTD 患者，其中高达 10% 的人有程序突变。
所以在欧盟和美国，有高达 1.5 万或 1.7 万名有突变的患者。这些是有症状的患者。还有四到五倍的无症状患者注定会发展成疾病。
好的，所以您正在开发 letizinumab 用于 ftd。您知道，只需描述其作用机制和背后的原理。
所以，如我所述，由颗粒体蛋白前体突变引起的额颞叶痴呆与 50% 的正常颗粒体蛋白前体水平相关。所以我们开发了一种将颗粒体蛋白前体提升回正常水平的药物。我们的药物通过阻断颗粒体蛋白前体的降解级联来实现这一点。所以这些患者发生的情况是，他们制造了正常水平一半的颗粒体蛋白前体。但一旦您阻断了颗粒体蛋白前体的降解，蛋白质在大脑中停留的时间延长两到三倍，然后您通过增加的停留时间补偿了减少的产生。所以我们所做的与 SSRI 抑制剂非常相似。
SSRI 抑制剂阻断血清素和去甲肾上腺素的再摄取和降解。通过这种方式，它们将神经递质在大脑中停留或花费的时间增加两到三倍。这正是导致治疗益处的原因。我们正在做完全相同的事情，但不是用神经递质，而是用分泌蛋白颗粒体蛋白前体。所以药物阻断颗粒体蛋白前体的降解，将颗粒体蛋白前体在血清和大脑中提升两到三倍。这正是假定的治疗益处所在。使用我们的药物，我们看到的是即使在第一次注射后，您也能将颗粒体蛋白前体完全恢复到正常水平。
只要您每月给药，高水平的颗粒体蛋白前体就会保持。我们有治疗了两到四年的患者，他们的颗粒体蛋白前体水平与您在健康个体中看到的水平无法区分。
好的，所以您进行了一项二期开放标签研究。它被称为 in front two。只想讨论该研究的数据，这些数据让您和您的合作伙伴 GSK 对正在进行的第三阶段感到兴奋。您知道，让我们从关键生物标志物开始。您确实提到了颗粒体蛋白前体，某种程度上的正常化。除了颗粒体蛋白前体之外，您认为 latizumab 治疗影响并可能转化为疗效的最重要生物标志物是什么。
所以颗粒体蛋白前体再次是致病蛋白。所以将其恢复回正常水平与酶替代疗法没有什么不同，在酶替代疗法中您将缺失的酶恢复回正常水平。FDA 认识到这一点，并实际上将颗粒体蛋白前体恢复作为我们关键三期的共同主要终点。我们可以稍后更详细地讨论这一点。此外，我们将体积 MRI 视为重要的生物标志物。在 ftd 中，脑组织损失与认知衰退之间存在非常强的相关性。您可以用体积 MRI 测量它，包括感兴趣的区域，额叶皮层和脑室，这是所有脑组织损失的总和。
所以我们纳入体积 MRI 作为支持性生物标志物。GFAP 是炎症生物标志物，在多种类型的神经退行性疾病中上调，包括阿尔茨海默病和额颞叶痴呆。我们已经在二期显示我们可以使其正常化。这是帮助 Lacumbi 获得批准的生物标志物之一，更重要的是，最重要的是在第二阶段，这是一项有 12 名患者的小型开放标签研究，但我们仍然能够显示与年龄和疾病匹配的对照组相比，我们能够在 12 个月内显示认知衰退减慢 48%。所以第二阶段的所有数据，生物标志物、成像和临床读数都真正显示了药物的相同积极益处，这让我们对第三阶段充满了乐观。
所以 GFAP 水平在无症状和有症状患者中是否与任何类型的疾病严重程度或进展或其他临床结果相关？
GFAP 在无症状患者中是正常的。它在有症状患者中升高。我们再次显示药物治疗可以将其恢复回正常水平，提升血浆中的水平。在大脑中，疾病严重程度与 GFAP 水平之间没有定量相关性，只是在疾病中升高。
好的，我猜，您知道，投资者关注神经退行性和神经发育性疾病的一个生物标志物是 NFL。请给我们您对这个生物标志物的广泛看法，以及来自 in front too 的观察结果。
所以广泛来说，NFL 是一个有趣的生物标志物。它在许多，可能大多数神经退行性疾病中升高，但它并不总是对治疗有反应。所以它对 ALS 中的 Twoferson 治疗反应非常好。这是 Twoferson 在 ALS 中获得加速批准的基础。但例如，神经丝蛋白在阿尔茨海默病中升高，并且它没有随着批准的抗 ibita 药物而下降。所以它并不是药物反应的一致生物标志物。在我们的案例中，我们在第二阶段看到的情况，再次是超过 12 个月的少量患者。我们看到我们称之为神经丝带在 ftd 中的稳定化。
至少一些出版物认为，由于疾病持续加速，神经丝蛋白在整个疾病进展过程中持续上升。每年 20% 到 30%，我们至少看到了一年内的稳定。所以 Noah，神经丝蛋白是我们的探索性生物标志物之一。但如果它下降，它将帮助我们。如果我们没有看到效果，我们认为它不会对药物的批准产生任何影响。
好的，所以我猜从 in front two 中吸取教训后，您进入了第三阶段。In front three 预计在 11 月或年底前读出结果。请讨论整体试验设计，包括现在纳入血浆颗粒体蛋白前体水平的统计分析计划的更改。
所以这是一项三期关键研究。这是一项为期两年的研究，有 106 名有症状患者，批准将集中于此。此外，我们有 16 名无症状患者，他们是突变携带者，但在招募时没有症状。主要，共同主要临床读数将是 CDR Summerbox，这是为 ftd 量身定制的。这是一个八领域的认知测量，与阿尔茨海默病非常相似。基本上相似。八个领域中的六个与阿尔茨海默病相同，加上两个额外领域，为 ftd 量身定制。
此外，血浆中颗粒体蛋白前体的升高是第二个共同主要生物标志物。所以我们需要在临床读数和生物标志物上都获得统计学显著效果，才能获得清晰和干净的完全批准。如我所述，除了共同主要颗粒体蛋白前体和 cbr 之外，我们正在测量体积 MRI、GFAP 神经丝蛋白。我们实际上将用蛋白质组学测量血浆和 csf 中的数千种蛋白质。但支持批准的主要读数是临床读数，CDR summer box 加上一些次要临床读数，颗粒体蛋白前体升高、GFAP 神经丝蛋白和体积 MRI。
再次强调，这是一项安慰剂对照研究，所以我们有内部对照。对于这项研究，我们招募了非常早期的患者，例如 CBR summer box 为 0.5，30% 的患者有更严重的临床症状，例如 CDR 为 2。所以我们真正想看看我们是否能在疾病的每个阶段治疗患者。如我所述，我们还有无症状患者。我们想看看药物治疗是否能预防从无症状到有症状的转化。因为到目前为止，药物耐受性非常好，没有严重的药物相关不良事件，我们的最终目标实际上是进行预防治疗，基本上在患者出现临床症状之前治疗他们。
我们在试验中的 16 名患者，如果我们看到生物敏感性分析任何效果，我们将尝试获得更广泛的标签，使我们能够治疗所有有程序突变的 FTD。
每个主要终点的把握度是多少？
所以对于颗粒体蛋白前体，基于我们的二期研究和所有与健康志愿者和患者的经验，我们认为我们有超过 99% 的可能性达到统计学显著性。到目前为止，在过去的四年里，每个接受我们药物治疗的个体，我们都看到颗粒体蛋白前体水平升高了两到三倍。我们没有看到任何无反应患者的案例。所以我们认为有相当好的可能性我们将达到这个颗粒体蛋白前体共同主要终点。对于临床读数，我们有 90% 的置信度，80% 到 90% 的置信度，我们将显示认知衰退减慢 40%。
但即使我们看到认知衰退减慢 25%，根据我们最近主办的 Kols，它仍然具有统计学显著性，具有临床意义，并且在我们看来仍然可以批准。
好的，所以如果您必须同时达到颗粒体蛋白前体和临床结果，有什么好处？在某种程度上有什么变化吗
的好处？再次强调，这是我们的解释，但我认为它为可能的批准开辟了更多的灵活性或更多的途径。像我们的目标是通过统计学显著的认知和统计学显著的颗粒体蛋白前体升高获得完全批准。如果在临床读数呈积极趋势并且程序规则是积极的情况下，如果我们有一个或两个额外的生物标志物，我们仍然可以接近 FDA 并仍然可能获得批准或至少加速批准。所以如果共同主要终点之一是可能的，我们认为我们可能有一条途径与 FDA 讨论。
再次强调，这是一种非常安全的药物。据我们所知，这是一种致命的疾病，在人们生命的黄金时期杀死他们。在七到九年内，没有批准的药物。所以我们认为这意味着有一种可能性。与 FDA 讨论。
对于颗粒体蛋白前体，您只需要有一个统计学差异，您不需要正常化或
不。相反，您只需要统计学。
好的，所以最后对于这个项目，请提醒我们与 GSK 的交易在经济性和权利以及各方的义务方面。
所以这种药物与 GSK 建立了良好的合作伙伴关系。在美国是 50/50 的利润分享，版税很大程度上类似于 50/50 的利润分享。在美国以外，我们为这笔交易收到了 7 亿美元的预付款。有 15 亿美元的里程碑付款，包括在美国的 1.6 亿美元首次商业销售和在欧盟的 9000 万美元首次商业销售。我们在美国拥有商业领导权，所以我们开始为商业化做准备。像我们将建立一种销售队伍，并且我们将再次领导商业化，与 GSK 建立良好的合作伙伴关系，exos，GSK 将领导商业化，但再次他们在某种程度上是依赖的。
他们将依赖我们的 BLA 申请和批准，然后他们将用于美国以外。所以数据预计在第四季度初到中期，如果数据积极，我们将申请 bla。如我所述，我们有突破性疗法和孤儿药认定，所以我们可以希望有一个加速的 BLA 申请，我们正在与 GSK 一起为商业化做准备。
所以我不知道我是否听错了。所以他们将在欧洲提交申请？
是的
在美国批准后或
不。那将意味着我们基本上是。是的，我们正在提交，我们正在提交 BLA，BLA 将成为欧盟申请的基础，但我们正在一起做，意味着我们不会等待批准。
好的，让我们继续，简要谈谈 101，另一种 sortilin 阻断抗体。您确实提到在阿尔茨海默病中，您也有颗粒体蛋白前体的减少。所以 101 和 lenzinumab 之间的主要区别是什么？
所以从机制上讲，这两种药物都通过阻断降解级联来提升颗粒体蛋白前体。有两种独立的药物，它们结合不同的表位，像 sortilin 降解受体上的不同区域。它们具有不同的药代动力学。像 AL101 有 2 到 3 倍更长的半衰期。所以它允许要么更少的频繁给药，要么更低的剂量。我们认为它将更适用于大型适应症，如阿尔茨海默病和帕金森病。如 Pete 所述，我们正在早期阿尔茨海默病中测试 AL101。这是一项双盲安慰剂对照研究，约有 360 名患者。
我们正在测试两种剂量的药物和安慰剂。这是一个 76 周，76 周的治疗，我们将测量像认知衰退，多种方式的像四种不同类型的认知测量，主要作为 CDR sufferbox，阿尔茨海默病中错误折叠蛋白质的 PET 成像，A beta 和 tau，多种其他生物标志物，神经丝蛋白，gfap。阿尔茨海默病的科学原理再次如我之前所述，即使颗粒体蛋白前体适度减少也会导致阿尔茨海默病风险增加。颗粒体蛋白前体是阿尔茨海默病的正式遗传风险。学术实验室进行的多项动物模型研究表明，颗粒体蛋白前体的过度生产超出正常水平在某种程度上对阿尔茨海默病具有保护作用。
所以既有动物模型研究表明高水平的程序蛋白具有保护作用，也有人类遗传研究表明程序蛋白水平降低是一种风险。这就是为什么我们要研究阿尔茨海默病。
所以目标是使其正常化还是达到超生理水平。
目标是达到超生理水平的颗粒体蛋白前体。再次强调，有多项动物模型研究，包括在阿尔茨海默病、帕金森病和 ALS 中，表明超生理水平的颗粒体蛋白前体，范围在两到三倍，是有益的，并且在多种疾病中具有保护作用。
您在入组方面处于什么阶段？
是的，我们在今年四月完成了入组。这是一项 76 周的长期试验。所以试验将在 2026 年完成，我们预计在 2026 年底，可能 2027 年初。
但是好的，我想我们还有几分钟时间。我们还有四分钟左右。最后一个话题是您的脑载体项目，只是简要谈谈它以及您目前的进展。
所以我们有一个脑穿梭项目，我们正在将其用于多种药物模式。我们正在将其用于抗体药物，包括抗 A beta 药物和 tau 抗体药物。我们正在将其用于酶替代疗法，特别是 gk，这是突变的酶。像这种酶的功能丧失导致高达 10% 的帕金森病和高达 30% 的路易体痴呆。所以在美国和欧盟有数十万患者患有帕金森病或路易体痴呆，因为 GK 突变和某种程度上的。
我们有一种工程化的 G case，带有我们的血脑屏障技术，希望可以修复这种病理。我们的第三种药物模式是 sirna，与我们的血脑屏障轮相连。我们专注于 tau SIRNA 和 alpha synuclein sirna。想法是能够外周注射 SIRNA，而不是鞘内直接注射到大脑，并在大脑中获得均匀分布，基本上具有更好的使用便利性和更少的安全风险。所以我们认为我们有一个真正好的、独特的脑穿梭技术，可以最小化不良影响，并像最大化脑渗透。
我不知道这些脑载体在受体方面具体利用了什么？
是的，所以我们使用转铁蛋白受体作为载体。这再次是多家公司正在使用的东西。但脑载体确切结合的位置有很多微妙之处。这个脑载体的亲和力是什么。这些小的差异真的可以在功效和安全性上产生显著差异。我们认为我们真正优化了亲和力、表位和转铁蛋白的不同配置，用于不同的药物模式。所以我们认为我们有一个独特灵活、多用途的技术，再次，我们应该显示良好的脑渗透，同时最小化不良、最小化不良影响。
好的，我们时间不多了，但是，您知道，如果我们一年后坐在这里，您想说您的主要成就是什么？
我们的主要成就将是一种批准用于额颞叶痴呆伴有颗粒体蛋白前体突变的药物，具有 BLA 申请，完成了我们在阿尔茨海默病中的二期研究数据。所以像拥有两个临床项目，某种程度上，我们知道结果，并且至少两个，可能三个项目。阿尔茨海默病中的 A beta 药物，帕金森病中的 GK 项目，以及再次在阿尔茨海默病中的 Tau Sirna，这些要么进入临床，要么非常接近临床。
好的，所以非常感谢您参加癌症医疗保健会议。期待今年晚些时候的数据以及您在其余管线方面取得的进展。所以非常感谢。
谢谢。