身份不明的发言人
Martin Babler（总裁、首席执行官兼董事会主席）
身份不明的参与者
大家好，我们现在回到与Alumis的炉边谈话。今天我们请到了首席执行官Martin Babler和首席财务官Jon Schoer参加炉边谈话。或许我先请Martin做一个简短的公司概述，然后我们再进入问答环节。那么Martin，请你开始。
谢谢Alex。我们是Alumis公司。我们成立约四年，是一家精准免疫学公司，重点关注我们的主要资产——一种TICK2抑制剂。我们有三个临床阶段分子，以及后续的研究管线。首先，我们的主要资产是nvudicitinib，这是一种TICK2抑制剂，我们正在研究其用于银屑病和狼疮的治疗。我们将于明年第一季度初获得银屑病的试验结果。届时，我们实际上将公布两项III期试验的结果。每项试验约有850名患者，我们将公布16周的终点数据（对比安慰剂和活性药物）以及24周的终点数据（对比活性药物）。
这在时间上也与竞争对手形成了定位。你们可能记得，我们起步时远远落后于竞争对手，但我们已经能够迎头赶上。我认为团队在执行方面做得非常出色。除此之外，我们的狼疮试验结果将于明年第三季度公布。目前狼疮处于IIB期阶段。这项试验被设计为关键试验，如果结果良好，我们有可能只需要再进行一项III期试验。
然后我们有A5，它将进入多发性硬化症的II期试验。A5是一种可穿透血脑屏障的TICK2抑制剂。我们已经证明，我们的分子在血浆和大脑中的浓度比例为1:1。所以这也是一个表现非常良好的分子。此外，通过与Acceleran公司的合并，我们获得了lonigutamab，并且我们有多个计划中的资产，其中一个实际上将于明年某个时候获得I期数据。我认为另一个最重要的方面是，通过与Acceleran的合并，我们拥有足够的现金来支持银屑病和狼疮试验结果的公布，并且现金储备足以维持到2027年之后。
我们的团队拥有相当丰富的经验，领导团队中的许多人都来自Principia和Myocardia公司，因此我们之前已经成功开展过药物开发项目。所以我就讲到这里，把时间交回给你，Alex？
好的。我的第一个问题是关于TICK2作为一类机制的宏观问题，比如，如果你展望十年左右，TICK2类药物成为像JAK类药物那样的多重磅炸弹级别类别，你现在会指出哪些证据来支持这一可能性？我认为目前很多投资者对此持怀疑态度，可能是因为TICK2药物的上市情况，你会指出哪些因素来增强人们对这一类别未来潜力的信心？
好的。我认为最重要的是，当你审视我们基于基因组学得出的最初理论以及它如何转化到临床时，我们一直知道，要让TICK2发挥目标的真正效果，实际上必须强力抑制该靶点——这是从遗传学研究开始就明确的。在遗传学和基因组学以及突变方面，TICK2是最丰富的靶点之一。有一种特定的突变，即1104突变，与激酶功能直接相关。它有两个特点。
第一个特点是没有表型，因此这应该是一个非常安全的机制。第二个特点是，当你观察它的效果时，很多人对自身免疫性疾病有高度的保护作用。这表明它应该具有良好的治疗效果。很多人没有理解的一个关键点是，当你观察携带一个等位基因的杂合子携带者时，他们有20%到30%的保护效果，激酶功能降低较少；而携带两个等位基因的纯合子变体，他们的激酶活性显著降低，实际上有80%到90%的保护效果——这已经告诉我们，强力抑制这个靶点非常重要。
不幸的是，该类别中的前几个分子并没有真正兑现这一承诺。但现在已经有四个分子兑现了承诺，并显示出非常好的结果。包括我们自己的分子、百时美施贵宝公司的第二代分子，以及两家中国公司Inventis和Innocare开发的仅在中国使用的两个分子，这些都表明更好的抑制作用会带来更好的结果。因此，我认为我们面临的挑战是，由于最初几个可能对靶点抑制效果不佳的分子，这个类别有点名声不佳。
但当你实际查看数据并关注数据细节时，从我们的II期数据、DUCRA的CLE数据以及银屑病关节炎数据中，你已经知道TICK2实际上是一个非常可行的靶点，确实能为患者带来益处。我想我们回顾时会认为，问题不在于靶点，不在于机制，而在于分子导致了这种看法。我相信在未来12个月内，我们将真正改变人们对TICK2作为靶点的看法。
好的。那么具体到你们的分子buticitinib，你认为与这些下一代分子相比，其关键设计方面或其他方面有哪些差异化优势？
好的。在所有这些下一代分子中，我们认为nvudicitinib（ENWU）之所以脱颖而出，是因为我们已经从安全性数据中表明，我们不需要像其他公司那样因为出现皮肤反应而降低剂量。该类别中的前三个分子在从I期进入II期时都不得不降低剂量。我们没有必要这样做。我们实际上可以将剂量推高到IC90以上，并维持24小时。这是关键的差异化优势。我们知道，除了我们的分子之外，一些新一代分子实际上也具有相同的特点。
这是否由TICK2驱动，或者是否实际上是代谢物的问题，还有待观察。但我们确实认为，有一个分子的情况可能与代谢物有关——即TYK2与其第二代后续分子，后者在代谢特性方面进行了优化。我们确实认为，这一假设是有一定依据的，即如果存在活性代谢物且它们的选择性不够高，可能会导致不同的副作用 profile。
好的。那么具体到你们的III期试验设计，在你们的III期结果公布之前，武田公司的Nimbus分子将于今年晚些时候公布最终的II期顶线数据。你对这一结果有何预期，以及这对Alumis有何重要启示？
如果你全面查看该分子目前所有的II期数据。是的，大多数终点显示其疗效可能优于第一代TICK2抑制剂，但具体效果如何我们还不确定。我们知道，至少在银屑病试验中，该分子的测试剂量无法达到24小时IC90以上。因此，最终结果如何还有待观察。我们的假设是，在银屑病领域有三个处于后期开发阶段的分子，它们的疗效将优于目前已有的药物。
它们之间最终如何比较，我们拭目以待。我们知道的一点是，至少从武田该分子已公布的两项II期数据来看，其皮肤反应发生率比我们的试验中更高。真正的问题在于，该分子的临床疗效是否能达到商业市场的预期。当你与皮肤科医生交谈时，他们怀疑患者是否能完全遵守服药要求——即服药前两小时和服药后一段时间必须禁食。
我们从其他口服蛋白分子（例如GLP-1领域）中了解到，当它们最终进入市场时，由于患者不依从，实际疗效并没有那么高。这是一个安全的分子，机制非常明确。它是一个有效的分子。我认为不同分子和不同类别的药物之间会有细微的差异。例如，在瘙痒缓解方面，我们的分子在II期试验中显示出更快、更显著的反应。我们认为在足底病等IL23纯机制药物效果不佳的疾病中，我们有机会。因此，医生会有偏好，药物之间会有差异化。但我们确实认为所有这些分子都具有竞争力，我们需要与之竞争。
但同时，如果你现在观察，接受口服全身治疗的患者实际上比接受注射治疗的患者更多。只是从金额份额来看，注射剂占主导地位，但实际上只有不到10%的确诊银屑病患者接受注射治疗。因此，这些口服药物有巨大的市场机会，我们相信这为所有参与者都留下了空间。
那么关于你们自己的III期项目，你能谈谈试验设计以及你认为什么样的结果算是好结果吗？
我们实际上可能不需要复制II期的结果，因为我认为目前的标准是，在16周时PASI 75应答率需要达到50%至60%左右，24周至52周时也保持这一水平。看过我们II期数据的皮肤科医生认为，如果在这段时间内PASI 75达到80%左右，PASI 90达到60%左右，PASI 100达到40%左右，那么这将是一个极具竞争力的分子。我们相信这是可以实现的。
我们的试验设计包括16周的主要终点（对比安慰剂），以及16周和24周的活性对照。然后患者进入长期扩展试验，这将为我们提供标签中的持久性和维持治疗数据。因此，标签中会有6个月的数据表格，而12个月的数据可能会以文字形式呈现。我们相信我们将拥有一个非常有竞争力的标签，与其他药物相当。但我们的设计允许我们用6个月的数据提交申请，而不必等到12个月的数据，这给了我们一点时间优势，这也是我们能够赶上其他TICK2抑制剂开发进度的原因。
好的，那么假设III期试验成功，你们能自己推出这款药物吗？像Alumis这样的生物技术公司能在这个市场上成为有竞争力的参与者吗？
你知道，我想说我们自己在全球范围内推出这样一款药物的可能性相对较低。但我们确实相信存在机会。银屑病市场上已有先例，例如太阳制药（Sun Pharma）推出了他们的药物，并找到了一种创新方式在市场中立足。自主推出的产品规模可能不如与合作伙伴合作推出的大，但我们有可能自己做到这一点吗？是的，但这不一定是我们的意图。
但这是否是一种可能性？我们确实相信。我们对此进行了大量思考和工作，我们确实认为存在这种可能性，当然在某种程度上是可以做到的。
你们是会为自主推出这款药物做必要的准备，还是会在III期数据积极后立即寻找合作伙伴？
是的，我不能透露我们的具体战略，但我可以告诉你，鉴于我们内部拥有一支经验丰富的商业化团队（包括我自己在内），我们正在及时开展所有为药物上市所需的准备工作。我认为最重要的是，即使我们有合作伙伴，在上市前特定时间点需要完成的工作实际上已经为药物上市做好了准备。
那么从银屑病转向系统性红斑狼疮（SLE），为什么SLE对TICK2抑制剂来说是一个令人兴奋的市场机会？
是的，我们选择SLE主要有两个关键原因。第一个原因是，目前大多数TICK2项目实际上都聚焦于IL23机制。TICK2的第二个强大机制是干扰素通路。我们在I期以及银屑病患者的II期试验中已经证明，无论是全身还是皮肤局部，我们的分子都能将干扰素水平降低到正常水平。我们确实认为有很好的数据支持干扰素作为一个有效机制。
第一个支持证据是基因组学信息，第二个是anifrolumab（靶向干扰素通路的药物）和百健公司的一个分子（同样靶向干扰素通路）都取得了积极的临床数据。第三个证据是，已有TICK2抑制剂在II期狼疮试验中显示出积极数据（如Dupilumab）。因此，我们有三个关键证据证明TICK2是狼疮治疗中一个非常有前景的机制。因此，我们决定开发这一适应症，同时也为了开拓整个干扰素驱动疾病的治疗路径。
那么。
因此，对我们来说，明年夏天第三季度的试验结果不仅仅关乎狼疮，还关乎开拓干扰素驱动疾病的机会。
好的，这很有道理。除了狼疮，炎症性肠病（IBD）一直是TICK2类药物的一个疑问。你对通过这种高暴露策略的新一代TICK2抑制剂能否在IBD领域取得突破有多大信心？
是的。我在这里有一个关键问题。你知道，如果你考虑肠道限制性药物，它们在IBD中的效果并不理想，而生物制剂需要非常高的剂量才能确保有足够的药物进入肠道发挥作用。因此，对我来说，问题不一定在于IL23机制是否有效——我认为如果剂量足够且抑制充分，它会有效。问题在于肠腔侧和全身需要多少药物浓度，这更多是药物特性的问题。
从ICO的IL23抑制剂数据中我们可以清楚地看到，IL23机制在IBD中是有效的。它是否会是最佳机制，我们还不确定。另一个非常有趣的方面是，由于我们的药代动力学特性，我们认为TICK2抑制剂在IBD治疗中可能具有联合用药的优势。我们的分子可控性强，变异系数小，因此非常适合联合用药。我们将等待其他人在IBD领域的试验结果，这可能会促使我们朝这个方向前进。目前，我们认为干扰素驱动疾病和其他适应症有同样多的机会。但IBD无疑是一个TICK2抑制剂可能发挥作用的领域，除了CLE、狼疮和银屑病关节炎之外。
那么关于你们具有血脑屏障穿透性的新一代分子，你对其在多发性硬化症（MS）中的潜力有何看法，以及它可能的发展方向是什么？
是的。最初的想法实际上是在BTK抑制剂治疗MS的基础上进行改进。作为一家公司（以及我们的前身Principia公司），我们可能比其他大多数公司花费了更多精力来理解肠-脑轴以及小胶质细胞功能的问题。向你描述这一点的最佳方式是，当我们开始研究TICK2时，我们非常清楚地认识到，我们不仅能影响小胶质细胞，而且效果很好——这与BTK类似，我们知道BTK是MS中BTK抑制剂疗效的关键驱动因素——但我们还能影响星形胶质细胞。
另一个方面是，我们的TICK2抑制剂具有更强的抗炎作用。因此，我们现在认为TICK2实际上可能是"BTK增强版"，因为当你查看我们在EAE模型（一种炎症模型）中的临床前数据，特别是预防性数据时，我们实际上可以使该模型的炎症反应趋于平稳。换句话说，如果服用我们的药物，几乎不会诱发炎症。这实际上优于该模型中的金标准药物芬戈莫德。在治疗模型中也是如此，我们的效果优于S1P1调节剂——这是MS治疗中最强的抗炎药物之一。
因此，你可以获得我们在BDK中看到的效果——主要是对残疾的改善——以及来自抗炎作用的对复发率的改善。因此，我们认为这种效果组合可能会真正造福MS患者。
有道理。你在开场时提到，通过与Acceleran的交易，你们显然将现金 runway延长到了2027年，同时也获得了用于甲状腺疾病的新药lonigutamab。你认为这款药物在Alumis有何发展前景？
是的。我认为这里最重要的是要理解lonigutamab是一种差异化资产，它具有差异化机制。lonigutamab的机制不是在受体位点与IGF1竞争，而是将受体和IGF1一起内化。因此，IGF1的全身循环与目前其他TED资产有很大不同。问题在于，这一特性是否能转化为有价值的患者获益（尤其是在安全性方面），从而让人们真正关注它。因此，关键问题是如何以不必进行完整III期试验的方式来验证这一假设。我们正在研究这个问题。
我们也在研究TED市场的动态——过去人们对此了解不够，但我认为我们现在开始有了更好的理解，即患者的再治疗率实际上非常低。因此，似乎治疗能带来一定的持久益处。因此，新进入治疗池的患者数量与通过治疗离开的患者数量实际上几乎相当。因此，你会看到患者数量趋于平稳甚至略有下降。因此，在这种情况下，为了使开发具有价值，你需要在市场中获得足够大的份额，这需要考虑诸多因素。在我们看来，这些都是我们正在考虑的因素。
最终，我们将决定是否继续推进。围绕IGF1还有一些新的生物学发现，可能会使其他适应症更具吸引力或趣味性。当然，作为一个组织，我们确实认为lonigutamab本质上是一种有潜力的药物。问题只是在哪里以及如何最好地开发它。
那么你们目前的现金 runway是否不包括任何lonigutamab的开发费用？
目前的现金 runway实际上包括了一些用于lonigutamab的资金，但我们还没有花费任何资金。或者说只花费了很少一部分。但基本上，预算中有一些资金。但我们也希望谨慎决定是否以及如何最好地使用这些资金。
在结束之前，我想谈谈你们新披露的IRF5项目。这似乎是一个新兴靶点。你能谈谈你们认为在这一领域与其他公司相比有哪些差异化优势吗？
我们尚未披露哪个分子将于明年获得I期数据。我们确实有一个IRF项目，这是正确的。在我们看来，这是一个非常有前景的靶点，我们已经在基因组学方面做了大量工作。但在目前阶段，我们能披露的就这么多。
好的。非常感谢你们抽出时间参加今天的会议。
谢谢你们的邀请。
谢谢。
谢谢。