身份不明的发言人
Bassil i. Dahiyat（总裁兼首席执行官、董事）
Dane Leone（企业战略高级副总裁）
身份不明的参会者
Steven Seedhouse（Cantor）
早上好。欢迎大家参加Cantor全球医疗健康大会的第二天会议。很荣幸邀请到下一家参会公司Xencor，我与CEO Bassil Dahiyat和EVP兼CSO Dane Leon一起参会。感谢现场和网络直播的各位参与。我是Cantor的生物技术分析师Steve Seedhouse。也许可以先请Bassil介绍一下Xencor的现状。公司显然正处于繁忙时期，战略演进也非常有趣。正在推进一些免疫学适应症。进展如何？市场反响如何？希望能先了解一下最新情况。之后我们会进入问答环节。
我先退一步说。我们一直是一家致力于在严重疾病领域推进药物的临床阶段公司，利用我们的平台。过去几十年我们创建了XMAB蛋白质工程平台，开发能够解决患者未满足需求的差异化分子。我们与合作伙伴在不同治疗领域应用这一技术多年，最近增加了针对特定靶点的适应症。我们认为我们的工具包可以在自身免疫疾病领域发挥重要作用，延续我们在肿瘤学领域的长期核心优势。
我们的专长是创造能够引发新效应的分子结构。无论是用于癌症的双特异性抗体T细胞衔接器，还是针对自身免疫疾病设计的用于清除致病性B细胞的分子，或是具有超长半衰期和高效力用于自身免疫疾病的优化单克隆抗体，或是利用双特异性工具在自身免疫疾病中实现多重靶点抑制的新型结构。所以主线始终是开发能够推进到临床并通过蛋白质工程技术达到关键转折点的分子。这是一个统一的主题。
只是我们在不同时期会侧重不同方向。我认为这一信息反响很好，因为人们真正想听到的是药物如何在竞争格局中凭借独特差异化因素定位自己。
好的。关于双特异性T细胞衔接器方面，我认为这是公司近期即将到来的催化剂之一，即针对ENPP3的T细胞衔接器在透明细胞肾细胞癌中的应用。你们提到将在年底前提供更新，可能是在医学会议上。能否回顾一下该项目的时间线和初步数据的预期？
当然。我先介绍一下该分子的设计理念和目前的临床进展，然后Dane可以谈谈它在竞争格局中的定位。该项目名为XMAB819，靶向ENPP3分子，这是一种在肾细胞癌中高度表达的膜蛋白。在其他形式的肾细胞癌（如乳头状肾细胞癌）以及其他多种实体瘤中也有表达，虽然患者比例较小但表达强度很高。我们构建了一个双特异性分子，以高亲和力结合肿瘤靶点一侧。
实际结合亲和力如果测量的话是适中的。但我们利用XMAB工具构建了一个结构，包含两个结合域与ENPP3结合，这样当靶点浓度不高时（如在健康细胞上），单个结合域的亲和力不足以稳定结合；而在肿瘤细胞高密度表达时，两个结合域可以同时结合多个靶点。
肿瘤细胞的高表达驱动结合。当这种情况发生时，会触发分子的另一侧（T细胞衔接器一侧，即CD3）与T细胞结合，激活其细胞毒功能，释放穿孔素和颗粒酶，摧毁靶细胞并产生持续的免疫激活效应。这就是该分子的设计理念。这源于我们寻找具有"肿瘤高表达、健康组织低表达"特性的靶点的努力。
因为我们相信我们构建的工具——我们的XMAB 2/1设计（两个结合域针对肿瘤，一个针对T细胞）能够利用靶点密度的差异。有了XMAB 2/1双特异性这样的新工具，我们可以攻克那些被忽视的生物学机制。我们是首个进入临床的ENPP3 T细胞衔接器。据我们所知目前只有另一个项目（来自我们的竞争对手兼合作伙伴Janssen/J&J）处于临床阶段。我们预计在今年第四季度公布该项目的剂量递增队列数据。
实际上我们今天可以宣布，我们将在10月波士顿举行的AACR-NCI-EORTC三学会联合会议上展示海报。届时我们将展示迄今为止的剂量递增数据，特别是分子目标剂量范围内的初期剂量递增数据。关于其在肾细胞癌中的定位，人们经常问我们为什么选择RCC以及其重要性。Dane，你可以谈谈这方面。
当然，很乐意。是的，我们非常期待从剂量递增阶段获得一些初步数据，展示我们为什么相信这个项目以及819作为单药疗法的发展前景。晚期透明细胞肾细胞癌从临床角度看很复杂。如果你问治疗肿瘤学家他们使用什么一线、二线疗法，答案总是各不相同。但有一点不变的是，在转移性一线治疗中，通常会使用PD1（帕博利珠单抗或纳武利尤单抗）联合或不联合VEGF TKI（取决于医生的选择和偏好），虽然现在使用ipilimumab联合疗法的情况有所减少但仍存在。
不同之处在于你不会在一线看到化疗。化疗对透明细胞肾细胞癌无效。所以你会直接进入靶向治疗。之后，二线治疗成为一个复杂的问题，因为临床医生和患者真正缺乏差异化治疗选择。通常你会重新使用VEGF TKI（越来越多使用卡博替尼），但不会重新使用PD1，因为多项研究证明这没有疗效且对患者无益。不幸的是，这些患者最终都会进展到三线甚至挽救治疗。
对临床界和患者的好消息是，Belzutifan确实具有差异化作用机制，作为靶向HIF2α的新型靶向疗法已获批并快速普及。这无疑是一个进步，可以说是该领域单药开发的当代基准。在Belzutifan的透明细胞肾细胞癌I期剂量递增研究中，主要是经过PD1和VEGF TKI治疗的重度预处理患者群体，观察到约25%的缓解率（对该适应症来说很不错，但显然仍偏低）。
这一结果相当稳定，在关键研究中转化为约22%的总缓解率。中位缓解持续时间不错，但无进展生存期没有显著改善。在关键的LightSpark 5研究中，中位PFS约为5.6个月，与Everolimus（目前事实上的挽救治疗标准）相当。临床界正试图超越这一标准，但这是一个非常棘手的领域。这些重度预处理患者的缓解率通常较低，挽救治疗患者的PFS范围一直停留在5-6个月。
需要说明的是，我们只是初步观察剂量递增阶段的数据，而剂量递增仍在进行中。我们期待进入扩展阶段。我们将重点关注Basil提到的目标剂量范围内前几个队列的初期抗肿瘤活性，以及有临床反应患者的中位缓解持续时间等指标。我们将在10月展示迄今为止数据的完整特征，包括安全性以及我们对给药方案的思考（这是我们尚未讨论但T细胞衔接器的独特特点），即如何管理CRS并在最初几周内让患者达到目标剂量，同时尽可能最大化药物暴露。
因为这些患者病情进展迅速，需要足够的药物暴露来延缓疾病进展。我们非常期待在10月获得首批数据。819在透明细胞肾细胞癌中的前景非常令人兴奋。我们已经看到成功的药物可以成为十亿美元级别的产品。这证实了我们投入大量时间和精力进行开发的原因。
很好的预告。关于ENPP3项目，正如你们谈到的肾细胞癌的不同治疗线，我们是否知道该抗原的表达是否会随着难治状态或PD1/VEGF等药物的暴露而变化？
我们治疗的是后线患者。这些I期患者都接受过VEGF TKI和PD1治疗（有时多次）。从患者肿瘤样本中我们看到ENPP3表达普遍很高。所以我们认为ENPP3在疾病中的初始特征表达模式贯穿了所有现代治疗线。
也许我们可以暂时放下这个话题，讨论其他项目。Xencor有很多进展，希望尽可能多地覆盖。将TL1A资产引入产品组合显然非常引人注目。已有一些非常有前景的数据，该领域也有很多战略活动。能否谈谈你们对TL1A的机会看法，以及未来3-5年你们预计将重点放在哪些方面？因为它可以用于IBD，但也可能有更广泛的应用。
我们认为TL1A是一个完美的靶点，可以利用我们的蛋白质工程技术开发同类最佳的分子。我们看到几个项目的II期数据显示在难治性IBD中可能具有同类最佳的疗效。但它们刚完成II期，这些分子存在明显缺陷——无论是效力不足、需要多次给药、剂量反应关系不明确还是潜在的免疫原性。而距离任何药物上市还有多年时间。
现在是进入的好时机。等一个药物上市五年后再改进就难了。所以我们利用经过充分验证的技术工具——我们制造高效力抗体的能力，以及通过Fc工程延长半衰期的能力（已有多个上市产品使用该技术）——开发了XmAb942。我们看到该靶点有广泛的适应症空间。
我们专注于高度验证的溃疡性结肠炎。本季度我们将启动溃疡性结肠炎的IIb期多剂量随机研究（称为ZENITH UC），之后希望跟进其他适应症（克罗恩病是显而易见的选择，但我们也在评估其他可能性）。这可能成为经典的管线产品。至于下一代TL1A靶向药物，我们会考虑双特异性方法（在自身免疫疾病中虽处于早期但将非常重要）。Dane，你能谈谈我们为什么想开发TL1A双特异性吗？以及即将到来的大药厂有趣研究。
当然。我们开发的TL1A管线机会广泛。关于TL1A单特异性，这个领域的大问题是：靶向TL1A是否真的具有抗纤维化成分？有很好的支持这一理论的科学依据。现在我们开始在临床早期阶段和一些同行研究中验证这一点。我们对此也很感兴趣，正在评估不同机会来探索这一点，同时推进溃疡性结肠炎研究。
溃疡性结肠炎提供了一个独特机会（如Basil所说），在可能具有某些缺陷的首创药物之后快速进入市场，并验证我们的假设：更好的药物暴露将为患者带来更好的临床结果。最近的临床出版物（特别是辉瑞TUSCANY 2B研究）支持这一假设。我们的IIb期研究设计很好地探索了这一可能性。今年晚些时候，随着全球研究的展开，我们将提供更多时间表信息，并期待尽快分享数据。
关于双特异性（将于2026年首次人体试验），在某些IL23已被验证为同类最佳靶点的适应症中，这可能是杀手级应用（不仅限于IBD）。TL1A的生物学特性似乎与IL23协同或正交。将这两个靶点结合在一个双特异性中的优势是它们在临床上各自具有非常安全的特点，意味着可以在剂量强度和暴露方面有更大灵活性（与TNF类等其他生物靶点不同）。
我们的工程师认为可以固定化学计量比，调整单价效力使其与亲本单特异性相当，从而开发出真正差异化的产品。Basil提到了一些即将公布的同行研究。大家都在等待J&J的DUET研究（TNF与IL23在IBD中的组合）结果。这对采用单特异性组合或共制剂方法的公司可能有启示。但我们认为TL1A是更优靶点，与临床中靶向IL23的双特异性（针对P19而非P40）相比有差异化。P19作为IL23的亚基在头对头研究中优于P40。我们对构建体非常满意，将专注于明年启动首次人体研究。
我们确实看到这些机制不仅正交，可能还有协同作用。在IL17信号传导层面看到的一些文献也很吸引人。关于这个双特异性，暂停一下——大家都没问题吧？（抱歉麦克风掉了）这个双特异性在IBD之外的适应症如银屑病、银屑病关节炎或RA中有应用前景吗？有没有特别值得关注的领域？
我们看到IL23在各种皮肤疾病中有很好的验证。这是一个潜在方向。风湿病学也有一些机会。目前我们有很多来自大药厂的数据集需要分析，涵盖不同的TL1A适应症。对于IBD，我们有很多工作要做。
回到942——这个长效TL1A。如果参考免疫学领域的类似产品或先例，我们本月还将看到第三或第四代IL17数据。显然，任何领域（包括TL1A）的首创药物都不会是优化抗体。你们提到了这一点。我们可以认为它们有改进空间。
绝对如此。这些疾病需要循环治疗。最早的例子是从Remicade到Humira的转变——免疫原性更低、使用更方便（皮下注射）、给药简单。但之后仍有两三个成功的TNFα抗体问世，专注于被忽视的特定适应症或提供更便利的给药方案。从Xencor自身的技术组合看，Ultomiris（抗C5抗体）每两个月给药一次，而其母体Soliris（Alexion的抗C5抗体）需要每两周给药。
在HAE领域，我们也看到向长效药物发展的趋势（从每两周一次到RNA或长效抗体）。在大型适应症、病情反复的疾病和免疫领域的不同适应症中，改进这些药物的机会仍然巨大。
关于你们展示的具体数据，我们该如何考虑肠道与循环系统中的生物利用度？显然942具有非常显著的半衰期。有没有准确建模的方法？
我们非常积极地采用和使用定量系统药理学模型来更好地设计分子。双特异性抗体的复杂性（特别是当你有不同靶点、不同组织中的不同回收时间和密度时）对理解如何让分子在正确部位停留足够长时间是一个挑战。我们与安进的合作伙伴在zalifrelimab（III期）中取得了成功。
对于TL1A抗体设计，我们知道通过Fc工程延长半衰期可以获得长效血液暴露。但药物如何转移到肠道（存在部分转移）？有一些动物模型数据可供参考。肠道抗原负荷高、通透性强，药物会流失。所以我们采取的策略是必须在血液中获得非常高暴露。我们进行了建模，展示的数据显示我们的设计目标是基于QSP模型，在维持期每三个月给药一次的方案下，实现肠道靶部位99%的TL1A抑制。
超长半衰期（最新数据显示71天以上）使我们能够实现这一目标。我们利用这些工具指导开发，相信XmAb942将非常有吸引力。
我要谈谈建模的反面。显然同行开发IBD药物时的剂量设计和临床方案是合理的，但过去12-18个月我们反复看到：诱导期结束后无反应的患者，重新诱导或延长诱导后约50%会有反应。这说明建模在患者所需药物暴露方面几乎总是错误的。
这回到了我们最初的设计假设：我们知道暴露反应与剂量反应不一致。因为建模可溶性TL1A在肠道部位的结合抑制很复杂。这是我们的希望所在——我们能在诱导期取得的效果可能类似于这些首创药物的诱导加再诱导。我们在辉瑞Artemis UC研究和mirikizumab的LUCENT研究中也看到了这一点。
考虑到IBD中TL1A的这些先例数据，除了分子优势外，从纯粹的试验设计角度看，有没有可以从中学到并优化的患者选择方法？还是说会相当直接？
现实是这些研究需要在多个国家、多个中心招募患者。你总是希望有高质量的中心和具有代表性的患者组合。既往接受过生物制剂治疗的患者比例要适当，不能偏向某一方以免影响统计效力。关键在于高质量的试验方法。
我们在给药方案上做了大量工作。我们认为我们有一个耐受性很好的药物——高强度诱导方案，然后是长半衰期维持期，以获得最佳组合。
最后几分钟，想听听你们对B细胞耗竭、B细胞耗竭抗体项目在自身免疫疾病中的看法。CAR-T在这一领域有一些令人振奋的数据。但从治疗指数角度看，你们认为抗体能否实现足够深的耗竭来达到类似细胞疗法的免疫系统重置和持久治愈？
即使对细胞疗法，我们对此也没有很好理解。是否真的实现了免疫重置？只有一些轶事证据，没有大规模数据集。我们认为前景存在，所以正在追求。除了细胞疗法的治疗指数问题，让风湿病或神经科患者接受困难预处理方案、住院和多周治疗的后勤挑战也很现实，而相对简单的药物（他们总称为"瓶装疗法"）则方便得多。
肿瘤学中有类似情况：CD20/CD3抗体的完全缓解率与CAR-T相当（如果公平比较，考虑相关治疗线和正确分母）。我们相信从肿瘤学有先例表明这些深度持久效应。Rituxan也有极少数患者通过一次诱导方案获得长期缓解的轶事。显然B细胞重置假说有真实依据，我们只需要好药物来实现深度B细胞耗竭（在可耐受和实用的方案下）。
最后一点时间，扩大一下视野。我们谈到了Xencor广泛的研发管线，历史上你们在开发新型抗体方面非常活跃。展望未来三年，你们目前的双特异性项目、TL1A、B细胞耗竭组合是否已经足够？还是会继续开发新资产、寻找战略合作伙伴？战略重点是什么？
我们将继续利用工程技术开发下一代优秀药物。十年前我们不知道会开发双特异性T细胞衔接器，开始是因为看到工程学可以解决未满足需求。所以我们绝对会继续推进新结构和模式。但公司核心重点是获得临床数据和需要的结果。研究部分是关于创造力和探索下一步可能。未来三年我们在临床上有大量工作要做。
我们期待继续关注。今年底三学会会议的数据也将令人兴奋。非常感谢Dane和Bassil的时间，感谢现场和网络听众。祝大家会议愉快。
谢谢你，Steve。
谢谢，伙计。