身份不明的发言人
Michael Breen（首席执行官）
Jeffrey Miller（首席医疗官）
身份不明的参会者
Daniel Smith（HC Wainwright & Co公司）
各位下午好，感谢大家参加2025年第27届HC Wainwright全球投资大会。我叫Daniel Smith，是HC Wainwright公司生物技术领域的股票研究助理。话虽如此，让我介绍本次会议的演讲嘉宾。我想欢迎GT Biopharma公司的执行董事长兼首席执行官Michael Breen，以及GT Biopharma公司的咨询高级医疗总监Jeffrey Miller博士。各位下午好，感谢大家参加2025年第27届HC Wainwright全球投资大会。我叫Daniel Smith，是HC Wainwright公司生物技术领域的股票研究助理。话虽如此，让我介绍本次会议的演讲嘉宾。
我想欢迎GT Biopharma公司的执行董事长兼首席执行官Michael Breen，以及GT Biopharma公司的咨询高级医疗总监Jeffrey Miller博士，他们正在开发三特异性杀伤衔接子骆驼科纳米抗体，以对抗癌症和艾滋病。GT Biopharma公司在纳斯达克上市，股票代码为GTBP。先生们，请开始发言。
谢谢你，Daniel。欢迎各位参加GT Biopharma公司的演示，感谢大家对我们公司的关注。我叫Michael Breen，是GT Biopharma公司的执行董事长兼首席执行官。如各位所见，我们目前正在展示即将进行的演示相关的免责声明。请花点时间熟悉一下该免责声明。在进入主要演示之前，我想强调一些与我们公司相关的重要观点，Miller博士稍后会详细介绍。我们是一家临床阶段的肿瘤学公司，目前正在进行一项针对血液癌症和急性髓系白血病的1期试验。
特别是，我们的技术是一种平台技术，这意味着我们将相同的技术用于平台中的其他分子，但我们只需根据目标癌症更换分子的结合部分。我们目前的研发管线中有超过六个候选药物。最后，我们还计划在日历年年底前提交针对实体瘤的IND申请。实体瘤肿瘤学市场比血液癌症市场要大得多。我想把发言权交给Miller博士。他是自然杀伤细胞和自然杀伤细胞衔接子领域的关键意见领袖，并担任我们GT Biopharma公司的咨询高级医疗总监。
他还是明尼苏达大学共济会癌症中心的现任主任（该中心是NCI指定的综合性癌症中心），同时也是明尼苏达大学的医学教授。他在自然杀伤细胞生物学研究方面拥有超过20年的经验，发表了170多篇同行评审论文。Miller博士。
谢谢你，Michael。感谢各位今天来到这里。我想快速进行简要介绍，然后谈谈我们的一些科学内容。正如各位所知，我们今天要讨论自然杀伤细胞。自然杀伤细胞是白细胞。我们每个人都有。它们的作用是识别并杀死癌细胞靶标。这是电子显微镜下自然杀伤细胞识别肿瘤靶标的图像。我真正要谈论的是这里的“握手”。这实际上是我们的三特异性蛋白在体内与自然杀伤细胞癌症靶标形成免疫突触。
正如Michael已经提到的，我们有多个不同的开发目标。我将非常简要地谈谈正在进行的3650项目。这始于GTB 3550，然后是我们不同的实体瘤三特异性衔接子。简要介绍一下，我们的三特异性杀伤细胞衔接子具有三个功能组件，如橙色所示。我们使用抗CD16结合抗体，靶向自然杀伤细胞表面最突出和最有效的激活受体之一——CD16。然后，我们将IL15分子带到免疫突触，以及多个不同的肿瘤相关抗原靶标。
这幅图展示了免疫突触的形成过程。为了节省时间，我将讨论其中几个靶标，重点首先是CD33（髓系白血病细胞靶标），然后是泛实体瘤靶标。最后，我将简要提及我们在B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病方面的研究兴趣。我们的衔接子结构主要有两种类型，要么是单链FV，要么是纳米抗体。我将简要谈谈纳米抗体平台的优势，与我们之前使用的单链FV抗体相比，它能显著增强这些分子的效力。
作为这个微孔中发生情况的基本说明：在灰色背景中，我们有三个标记为绿色的急性髓系白血病肿瘤靶标和一个标记为蓝色的自然杀伤细胞。我们向这个微孔中添加了这种三特异性衔接子材料，这是一段展示“连环杀伤”概念的延时录像。可以看到一个自然杀伤细胞最终继续杀死其他靶标。如果我给大家看一个没有三特异性衔接子的对照孔，就不会出现这种连环杀伤现象。这一点至关重要，我们认为这将与我们的临床活性相关。
我们首次进入临床的是GTB 3000，我想大约是在18个月前，它是一种单链FV，结合自然杀伤细胞，另一种单链FV结合白血病母细胞上的CD33，同时引入野生型IL15分子以共刺激自然杀伤细胞。初始研究设计如下：我们进行三个每周一次的96小时持续输注。这与安进公司已上市的Blinatumomab设计非常相似，出于安全性和其他原因，以持续输注的方式给药，以非常可控的方式上调免疫反应，美国食品药品监督管理局对此非常熟悉并与我们合作。
然后我们进行疾病重新评估，我不详细说明，但耐受性良好，没有安全问题。我们从第一代三特异性衔接子中学到的最重要的一点是，它能够绝对增加体内自然杀伤细胞的数量。这与其他没有IL15组件的自然杀伤细胞衔接子非常不同。仅CD16结合不足以在体内扩增自然杀伤细胞。因此，治疗前每个人的自然杀伤细胞数量都非常低。有趣的是，在第3天、第10天和第17天，当输注进行时，这些自然杀伤细胞被推向外周循环，进入组织，在血液中确实找不到。
但在第8天、第15天或第22天，即输注停止三天后，我们看到体内自然杀伤细胞出现了巨大的反弹扩增。这种情况的最大好处是调整效应细胞与靶细胞的比例，以对癌细胞产生最佳活性，对于暴发性白血病，这确实是一个重要问题。这是GT Biopharma公司已经报告的初步数据。如大家所见，有四名患者，其中一名接受最高剂量（从25微克/千克/天开始）的患者出现了母细胞减少。这只是比较GTB 3550治疗后与治疗前的绝对母细胞读数。
这确实是临床活性迹象的概念验证。这也促使我们开发下一代三特异性衔接子分子。我们称之为第二代骆驼科或纳米抗体三特异性衔接子，因为CD16的识别结构域是一种小型单链抗体，效率要高得多。几张幻灯片后，我将谈论我们的双骆驼科衔接子，它也靶向泛肿瘤抗原B7H3。最能支持骆驼科序列优势的数据（这确实是GT Biopharma公司的专有技术）表明，如果使用骆驼科三特异性衔接子（如图中紫色所示），与第一代三特异性衔接子和无治疗相比。
这是在白血病模型中。一旦我们有了骆驼科版本，如大家所见，在多个剂量下，效力显著提高。再次强调，这只是突出显示具有单一识别或VHH区域的正常抗体和骆驼科抗体。这确实是转向第二代平台的理由。这是我们正在进行的GTB 3650临床试验。根据我们3550的经验，本试验设计为每两周一个治疗周期，现在是72小时持续输注。然后休息两周。目标是至少重复两个治疗周期，并有选择地进行多达四个周期的每日治疗。
在接下来的试验中（此处用红色突出显示），我们告知美国食品药品监督管理局我们有一个效力强得多的分子。他们让我们从非常低的剂量开始并不奇怪。我们目前正在以5微克/千克/天的剂量招募患者。到目前为止，我们没有遇到任何毒性。没有剂量限制性毒性，到目前为止甚至没有发现发热。我们预测需要进入这些更高的剂量才能真正看到临床信号，我们对此感到非常兴奋。
除了临床信号外，我们已经看到持续免疫激活的早期迹象。这是通过流式细胞术测量Ki67的增殖曲线。基线时几乎没有增殖。但在第一次持续输注的第三天，增殖显著上升，并在整个治疗周期中保持高位。我们确实知道，即使药物停止，这些三特异性衔接子分子的生物学活性仍会持续较长时间。因此我们认为在体内存在一定的 depot效应。这确实引起了我们的兴趣。
Michael已经提到过。实体瘤比血液系统恶性肿瘤常见得多。尽管我是一名血液学家，急性白血病一直是我的主要兴趣所在。这确实促使我们开始研究一种新的泛肿瘤抗原B7H3。这并非我们独有。已有多家公司验证B7H3作为抗体偶联药物、双特异性T细胞衔接子形式的有前景的泛肿瘤抗原。据我们所知，这是第一个三特异性自然杀伤细胞衔接子。我们开发了针对B7H3的三特异性衔接子，如这幅图所示。
我们表明，骆驼科版本（这是GT Biopharma公司的专有序列衔接子）与B7H3N肿瘤结合。如图所示，与敲除B7H3蛋白的阴性对照细胞系相比，这显示了该靶标的极高敏感性。长话短说，我们一直在尝试研究这些肿瘤团块。这是前列腺癌细胞的实体瘤团块，分别接受无治疗、单独白细胞介素15或B7H3三特异性衔接子治疗。关于这段视频，最有趣的一点是（大家可以看到右侧的小方框），在无治疗或IL15治疗的情况下，标记为红色的前列腺癌肿瘤团块保持不变。
当细胞被杀死时，可以看到该靶标消失。我们非常兴奋的是，在对照组中，确实是CD16的结合和IL15的共刺激导致肿瘤被消灭。对于更紧密的球状体团块也是如此。这是一个头颈部癌细胞系，可以看到只有在这种情况下（添加三特异性衔接子），这些黑点是大约三天后添加的自然杀伤细胞。但三特异性衔接子的作用是允许自然杀伤细胞真正穿透肿瘤并将其完全根除。因此，将在未来几个月内向美国食品药品监督管理局提交的试验设计确实采用皮下给药方式。
我们意识到在实体瘤环境中，并且我们与多位关键意见领袖交谈后发现，以门诊治疗方式给药并摆脱持续输注的繁琐非常重要。因此，我们将在周一至周五进行皮下注射。这得到了临床前数据的支持，我没有时间在这里展示。我们将进行两周的治疗。希望最终所有治疗都能在门诊进行，休息两周，然后如果有临床获益，允许重复治疗多达四个周期甚至更长时间。
我们目前计划在该环境中进行七个队列的篮子试验，以有最多的机会尝试确定我们将在哪些疾病中看到临床活性。我认为，至少对于公司而言，这将确定我们的美国食品药品监督管理局批准开发路径，我们希望在未来几年内取得进展。因此，我们的三特异性衔接子分子的独特之处在于，我们是唯一拥有白细胞介素15的免疫衔接子。请记住，这实际上是一种联合疗法。尽管它是线性蛋白质序列，但我们知道IL15提供增殖信号。
我们知道有其他衔接子平台，你们中的许多人可能都熟悉。Afymed公司有CD16衔接子。请记住，CD16结合不会诱导增殖。其他衔接子平台也不会。我们测试了这些其他组件，没有一个像我们三特异性衔接子平台中的IL15次级刺激那样有效。我想强调的是，这是在体内产生免疫突触的蛋白质疗法。这不是细胞疗法。这是一些已有的细胞疗法，我们再次试图基于我们在体内取得的科学进展实现目标，这将是一种比给予细胞更简单的治疗交付平台。
但我们确实承认，我们的三特异性衔接子分子与任何细胞疗法平台的组合可能是有利的，至少在临床前，我们也愿意探索这些组合。我现在想提到的最后一点是靶向CD19。正如你们许多人所知，CD19靶向主要源于CAR-T细胞数据，这些数据确实非常强劲。我认为几年前《新英格兰医学杂志》上开始的最大发现是，如果在狼疮、狼疮性肾炎或多种不同自身免疫性疾病患者中靶向CD19，可以帮助改善该疾病的潜在自身免疫病理。
我们已经开始测试我们的CD19三特异性衔接子。至少在临床前，我们有很多在淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病中的测试数据，这些数据已经发表。但这确实是我们测试GTB7550耗尽正常B细胞能力的第一份数据。这是观察在24或48小时内用无治疗或CD19三特异性衔接子处理正常B细胞的结果。这是一项体外实验，表明我们绝对有能力杀死正常B细胞。这些不是恶性B细胞，我们已经开始在动物模型中进行早期临床测试，以表明我们也能在体内有效耗尽B细胞。
时间差不多了，我就讲到这里。这是GT Biopharma公司的联系信息。如果是现场会议，我希望能够回答问题。谢谢。SA。