身份不明的发言人
Sean Bohen（总裁、首席执行官、董事）
Shane Kovacs（首席运营官兼首席财务官）
身份不明的参会者
好的。各位早上好。我们很荣幸邀请到Olivima管理团队参加本次炉边谈话。感谢你们从百忙之中抽出时间前来。那么，在我们开始更详细的提问之前，Sean和Shane，对于在座可能不太熟悉Olema情况的听众，能否请你们简要介绍一下自己以及公司的大致情况？
当然。我是Sean Bohen，Olema的首席执行官。我们两人都已在公司工作了五年多。公司于2020年11月上市。我的背景是临床开发。我是一名肿瘤学家，同时也是生物化学出身，在基因泰克工作了约13年，在阿斯利康担任了约五年的早期开发负责人兼首席医疗官，之后加入Alima担任首席执行官，Shane也是如此。
我在Olima担任联合首席财务官已有五年多，过去25年在投资银行和生物技术领域担任过各种运营角色。Olema公司专注于乳腺癌，特别是ER阳性ERBB2阴性乳腺癌，这类乳腺癌占乳腺癌病例的70%。乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，也是女性癌症死亡的第二大原因。我们的主要资产Pal Zestran目前正在进行两项III期试验。最早启动的是Opera SO1试验，作为单药用于二线和三线治疗，实际上将于明年下半年公布结果。在接下来的12到18个月里，我们将有非常丰富的新闻发布期。
第二项试验存在真正重要的差异化机会。在ESR1突变人群（占40%至50%）中，抗雌激素药物在该环境中已有概念验证。但在野生型中，没有人能够证明其疗效优于氟维司群或依西美坦。我们的II期数据表明，我们在突变型中具有更好的活性，在野生型中也具有活性。这是因为Pal Zestran是一种完全的雌激素受体拮抗剂，具有非常好的暴露量。因此，这些是差异化的机会。正如我所说，试验结果将于2026年下半年公布，我应该说，这是一个20亿至50亿美元的市场机会。
我们的一线试验Opera 02将于本月底前启动，该试验是将Pal Zestran与ribociclib联合使用，对比ribo联合AI（目前一线治疗的金标准）。实际上，该试验需要几年时间才能完成入组和数据成熟。这是一个100亿美元以上的市场机会。现在，我们将在大约一个月后的10月ESMO会议上更新我们联合用药II期数据。我们已经展示了CDK4/6抑制剂后的联合用药数据。我们的中位无进展生存期超过一年，这是前所未有的。一线治疗环境中的目标是比Ribo+AI改善约六个月。
因此，我们认为这是一个非常好的预兆。我们将更新这些数据。我们实际上还将做一些有趣的事情，即区分野生型和突变型，因为许多观察家认为野生型没有活性。我想我们将帮助人们理解为什么我们对此如此乐观。此外，我们还有第二个临床阶段的项目，处于I期/IB期，是一种Cat 6抑制剂OP3136，入组情况非常好。剂量仍在继续递增。在单药治疗环境中，我们没有出现最大耐受剂量，并且已经开始与氟维司群联合给药。
请记住，所有靶向药物都与抗雌激素药物联合使用。因此，我们已于年底前开始与氟维司群联合使用。我们相信，我们将开始Pal Zestran的联合用药，从临床前数据来看，这非常有前景。这基本上就是公司的情况。
好的，随着我们逐步讨论你们的所有项目，我们可能会涉及到大部分内容。但当投资者关注Olema时，他们近期应该关注什么？你们自己又关注什么？
近期？是的，我认为近期首先要关注的可能是我们从Pal Zestran的II期试验中获得的数据。预测III期试验结果的最简单方法是看试验中的分子在II期的表现。这似乎很明显，但在这个领域，情况往往并非如此。第三类药物不幸被命名，因为降解不是其作用机制，某些类别被归为一类。但我们的数据，无论是单药治疗（在ESR1突变环境中显示超过七个月），还是在整个CDC后人群中超过五个月的中位无进展生存期（在ESR1野生型中是前所未有的），都使其脱颖而出。
因此，这些数据预测了Opera01的结果。我们下个月在ESMO上公布的更新数据将为Opera 02的推进提供信心。我们还将在明年上半年公布Cat 6项目的单药和联合用药数据，关于Cat 6，我想强调一些有趣的事情。显然，我们的主要适应症是ER阳性HER2阴性乳腺癌。辉瑞的项目已进入关键试验，为此提供了概念验证。但单药治疗中纳入了非小细胞肺癌患者和去势抵抗性前列腺癌患者，因为临床前数据表明其具有良好的活性可能性。
因此，这也将是有趣的。我们将根据所见情况抓住机会。还有一些外部数据，我认为人们会关注。罗氏的Juradestrin项目也是一种完全拮抗剂，由于与Palbociclib联合使用时出现心动过缓的毒性，其给药剂量略低于我们的预期。但罗氏重申，他们Persevera试验的顶线数据将在今年年底前公布。我认为人们会将这些数据视为该方法概念验证的积极信号。
是的，这对该类别来说无疑是一个重大事件。
是的。
现在，让我们具体谈谈olema。与Ribo联合的OPERA III期试验，你能谈谈CDK4/6抑制剂联合用于转移性乳腺癌的治疗原理吗？
好的。我想谈两个方面。首先是ribociclib。Opera 02试验是唯一一项在一线治疗中使用新型抗雌激素药物联合ribociclib作为CDK4/6抑制剂的试验。我之前提到的罗氏Persevera试验使用的是palbociclib。Sirena 4试验（阿斯利康的camazestran试验）则推迟了很多，将于2026年进行，同样使用palbociclib。这是一个历史性的现象。关注这一领域的人会意识到，IBRANCE在CDK4/6领域曾占据主导地位。但几年前，随着这些药物的总生存期数据逐渐成熟，ribociclib在三项试验中均显示出生存获益，获益约为一年。显然，这非常重要。因此，标准治疗转向了ribociclib。当时我们正在生成数据，因此能够将我们的策略调整为包括Ribo。这就是CDK4/6部分。所有靶向治疗药物，如CDK4/6、PI3激酶、akt、cat 6、依维莫司（即mTOR），都需要以内分泌治疗为基础。
我们现在所做的是，我们知道AI与CDK4/6联合使用是有效的，但我们也知道一些事情。最常见的耐药机制是ESR1激活突变。芳香化酶抑制剂对此完全没有活性，氟维司群也是如此。Pal Zestran对40%至50%的突变具有非常明确的活性。因此，核心假设是我们将抑制这种非常常见的耐药突变。这与奥希替尼在EGFR突变非小细胞肺癌中针对T790M的作用完全相同。我们将在ESMO上展示的是，在野生型环境中也有更多的活性。大多数患者将接受CDK4/6+AI治疗后进展，其中约30%的患者之前接受过两种CDK4/6抑制剂治疗。你们将看到在这种情况下使用Ribo和Pal Zestran的效果。明白了。
你之前提到过这一点，但考虑到我们讨论的是一线治疗，相对于突变型肿瘤，你需要或期望在ESR野生型肿瘤中看到什么样的活性？
ESR1突变在一线治疗环境中实际上不是一个需要考虑的因素。进入Opera 2试验的患者中，ESR1突变的比例很低，可能约为3%。这种突变是在CDK4/6 + AI的选择压力下产生的。我们将向你展示我们在突变型与野生型中看到的数据。在ESR1突变的情况下，活性确实更高。部分原因可能是ESR1突变不仅是靶点，还表明肿瘤依赖雌激素受体。
因此，这是一个更均一的人群。在一线治疗环境中，再次强调，在二线、三线治疗环境中，即CDK4/6治疗后，我们在突变型中看到了更高的活性，II期试验中为7.3个月，而野生型为5.5个月。我们预计这一情况将在Opera 01中出现。因此，这提供了两种差异化方式。目前在ESR1中观察到的获益基本上是两个月。在Emerald试验中为两到四个月，这导致了Alcestran（Vertec 2 veptogestrin）的批准，情况非常相似。因此，如果我们能达到6或7个月，将是一个显著的获益。
显然，这些在野生型中都失败了。因此，如果我们能够重现五个月的结果，那将是非常有说服力的。
这就是你们对Opera01试验潜在疗效标准的看法吗？
是的，疗效标准非常明确。你必须比对照组多两个月。你必须有一个影像学评估周期，即八周。这就是。我们知道，对于突变型的无效评估，我们相信veptogestrin将基于Veritac 2试验在同一人群中获得批准。因此，如果你看到野生型或突变型的数据，你就有了批准的基础。
除了转移性乳腺癌，在你看来，polyzesterne的联合用药在其他哪些适应症中可能有意义？
我真的认为我们的重点是晚期风湿性乳腺癌。有理由相信，更好的内分泌药物在辅助治疗环境中也会有活性。我们尚未着手进行这方面的研究。但在我们建立合作关系或合作伙伴关系时，这将是一个讨论的话题。这在两个方面有点复杂。首先，辅助治疗的标准正在积极演变。现有的SIRD辅助试验以及罗氏、阿斯利康和礼来的所有辅助试验都在进行中。他们实际上没有使用当前的标准治疗，因为标准治疗已经发生了变化。
因此，我认为这是一个挑战。其次，这些试验需要很长时间。明白了。
关于合作的问题，你们最近宣布了一项协议，研究polyzesterne与辉瑞的CDK4抑制剂联合用于Ib/II期试验。在一定程度上，你能否谈谈该协议以及你们寻求联合用药的理由，以及你认为最终在一线治疗中进行关键试验的潜力？
是的。我们上周宣布了这一消息。这是一项临床试验合作和供应协议。目的是将tirmociclib（辉瑞的CDK4选择性分子）与我们的药物联合使用。该分子正在进行4Lite 3试验，这是一项一线关键试验，对比医生选择的CDK4/6抑制剂。即tirmociclib+AI对比医生选择的CDK4/6+AI，主要终点为PFS。辉瑞开发tirmociclib的理念是，我们知道CDK4/6抑制剂引起的中性粒细胞减少主要是由于对CDK6的抑制。因此，如果你去除对CDK6的抑制，你应该能够更强烈地抑制CDK4的活性，提供更强的CDK4活性抑制，而不会产生中性粒细胞减少这种限制性毒性。
到目前为止公布的数据表明，他们成功地去除了对CDK6的抑制，并减少了中性粒细胞减少的发生。4Lite 3试验正是为了验证这一假设：这是否会从PFS的角度带来更强的活性，即更好的疾病控制。显然，他们使用的是AI，这是现有的标准治疗。然而，他们和我们都认为内分泌治疗的标准将会演变。因此，从生命周期的角度来看，将他们的主要分子与可能成为下一代内分泌标准治疗的药物联合使用（我们相信我们的药物会成为下一代标准），对他们来说是有意义的。对我们来说，在Apra O试验结果公布之前，甚至在Apra 02试验结果公布之前，就做好准备，与可能成为CDK抑制剂标准治疗的药物合作，是有意义的。我们确实认为atermaciclib有这种潜力。因此，我们正在一项Ib/II期试验中（共约35名患者）生成数据，以展示联合用药的可行性，这一直是一个挑战。我们知道，对于palbociclib，辉瑞之前合作的SIRD药物digestren就遇到了麻烦。但我们没有遇到任何麻烦。我们与Palbo、Ribo、Alpelicin、依维莫司联合使用时，都非常顺利，没有出现BDI或毒性反应。现在我们将测试tirmociclib，很快我们还将测试我们的Cat 6抑制剂。
明白了。在我们进一步讨论联合用药的理由之前，你能否分享一下你宣布的协议内容？比如经济条款？
是的，我们所说的是，辉瑞向我们提供tirmociclib，用于进行一项Ib/II期试验，最多35名患者的联合用药。没有任何经济条款。我们一直在努力保留Palestrin的全球权利。Palazzestrin完全由Olima拥有，没有任何特许权使用费，也没有向任何其他人承诺全球权利。这包括诺华。在我们与诺华关于Opera02中ribociclib的 ongoing协议中，诺华提供ribociclib，而在与辉瑞的协议中也是如此。没有经济条款。你不会为没有财务权利、没有未来收入的合作支付预付款。
因此，我们真正想做的是生成数据，展示这种联合用药的可行性。我们充满希望，因为Palestrin与所有其他药物的联合使用都非常顺利。这将为我们未来的讨论奠定基础：我们想走向何方？我们是否想在一线治疗中进行关键试验？
重要的是，我们正在进行现有的试验。正如肖恩所说，我们已经在多个美国和澳大利亚的试验中心测试了多种联合用药。我们将进行这种联合用药，很快就会给患者用药，并生成tirmociclib联合用药的数据。
是的，这加快了回答这个重要问题的能力。
听起来这是一项真正有助于提升你们作为转移性乳腺癌当前治疗中最佳基础疗法潜力的合作。
是的，没错。对于我们这样规模的小公司来说，20亿至50亿美元的单药市场非常有吸引力。但如果你看看这种疾病的未来，最大的市场机会，也是帮助患者的最大机会，在于联合用药。因此，这就是我们一直在测试这些各种联合用药的原因。我还要补充一点，这也是我们认为自己处于最佳地位的另一个方面。其他药物要么存在典型的药物相互作用，要么毒性增强，面临挑战。
现在简要谈谈大家可能更熟悉的内容，即二线和三线治疗中的opera01试验，ER阳性乳腺癌。你能否提供该项目的最新情况，以及你们为在2026年下半年公布顶线数据之前加速入组所做的努力？
是的，入组情况非常好。这是一项全球试验。我们可能会在年底左右更新时间线并进行一些调整，这将基于更多的入组数据。试验总共约500名患者。该试验结果的公布时间实际上取决于入组情况，这与Opera 01和其他一线试验不同，那些试验需要很长时间才能积累事件数。在二线和三线治疗环境中，事件数积累很快。在CDK4/6治疗后，我们预测对照组（氟维司群或XMS）的中位PFS为2至3个月。
这一点已得到Emerald试验的证实，最近公布的Vertac 2试验结果也完全相同。我们一直看到这种情况。因此，入组情况是关键驱动因素。我们有信心在2026年底前公布结果，但我认为在未来几个月里，我们将能够为大家缩小时间范围。明白了。
或许我们可以谈谈Pallisestrin作为二线治疗中单药内分泌治疗的最佳潜力。
是的，这确实与作为完全雌激素受体拮抗剂的分子特性有关。为了进行对比，我们发表的文章表明，Alefestrine和veptogestrin是部分激动剂、部分拮抗剂，它们是SERM。因此，在野生型环境中，它们是弱激动剂；在突变型环境中，它们是弱拮抗剂。在突变型环境中，这种拮抗作用是存在的。但在乳腺癌患者中，你永远不想激活这种受体，因为它会驱动肿瘤的生长和增殖。因此，这种激动活性是一个缺点。
Palazzestrin是一种完全拮抗剂。它在突变型和野生型中都能关闭所有转录活性。为了做到这一点，你还必须始终占据所有受体。因此，8天的半衰期和非常高的暴露量使我们能够通过每日一次口服给药实现这一点。这确实是其基本的分子和药理学基础。正如我之前提到的，这转化为非常有前景的II期数据，总体超过7个月。但监管机构不会看总体数据，他们会分别看突变型和野生型的数据。
分别为7.3个月和5.5个月。我们有理由相信，当然，最终结果还要看数据公布。明白了。
既然你提到了，或许我们可以谈谈剂量选择。既然我们在谈论靶点覆盖和药代动力学。你最近与FDA就所有Pal Zesterin试验（包括Opera 01和Opera 02）的剂量达成了一致。你能否谈谈剂量选择标准，以及FDA为何决定采用90mg每日一次的给药方案，而不是120mg每日一次？
是的，我可以描述这个过程。数据揭盲是为了独立数据监查委员会（IDMC）和FDA。因此，我不能真正描述数据。但我可以描述为什么我们有信心90mg是一个很好的推进剂量。Opera 01试验有点特殊，它有一个剂量选择部分，这是Project Optimus计划的一个小礼物。我们之前对120mg和60mg进行了剂量范围研究，实际上这两个剂量都是活性剂量，但那是在随机II期环境中进行的。我们与FDA一致认为60mg不是正确的剂量。
当我们启动Opera01时，他们说，90mg怎么样？90mg的暴露量与120mg完全重叠，因此在这两种情况下，你获得的受体占有率是相同的。我们将40名患者随机分配到90mg对照组和120mg组，然后数据揭盲以供安全性和有效性评估。IDMC建议使用90mg，FDA也表示同意。我们对90mg从未有过疑问，因为药代动力学暴露非常有利。因此，这就是Opera 01第二部分（试验完成）将采用的剂量。
正如你所说，这也是一线治疗Pro2试验选择的剂量。我们之前已经展示过药代动力学数据，我们将在ESMO上更新数据，让人们对90mg与ribociclib联合使用充满信心。非常好，谢谢。
在最后几分钟，让我们谈谈你们的Cat 6项目OP3136。过去一年，人们对Cat 6抑制作为一种机制产生了极大的兴趣，特别是随着包括辉瑞在内的其他项目的一些临床更新，以及该药物类别的潜力。你能否提供3136项目在转移性乳腺癌及其他领域的最新情况和潜力？
是的，人们对Cat 6的兴趣确实很大。让我们先谈谈这个机制，因为它有点不寻常。这是一个表观遗传靶点。CAT K A T代表赖氨酸乙酰转移酶。这种分子是一种酶，能将赖氨酸添加到蛋白质的氨基酸上。当你这样做时，会产生空间相互作用，使蛋白质抑制与其他靶点的相互作用。在这种情况下，最有趣的靶点是组蛋白，因为如果你在组蛋白上添加赖氨酸，DNA相互作用就会放松，异染色质打开，包裹在异染色质中的启动子更容易被转录因子接近。
抑制这种酶意味着你保持异染色质紧密包裹，启动子不易接近。对于ER阳性HER2阴性乳腺癌，你所做的是加倍关闭这种转录生长和增殖程序。靶点已得到验证。唯一的临床数据来自辉瑞的项目。他们目前在二线和三线治疗中与氟维司群联合进行III期试验。作为单药，他们显示出较低水平的临床活性，但当他们在CDK4/6治疗后添加氟维司群时，获得了高达30%以上的缓解率，在该环境中的PFS相当长，约为10个月，实际上超过10个月。这引起了人们的兴趣。我们在那之前已经研究Cat 6多年，并于去年年底启动了实际的临床项目。目前，单药剂量递增仍在进行中。我们还没有确定最大耐受剂量，但我们有很多临床数据，确信它具有类药物分子特性、类药物药代动力学和类药物耐受性。我们已经开始了联合用药，氟维司群联合用药正在进行中。与辉瑞的项目相比，有几点不同：我们的分子效力更强，选择性更高。我们对Cat 5和Cat 8的抑制作用不那么强。
我们确实像他们一样抑制6A、B和7。另一点是，在临床前研究中，我们发现虽然氟维司群增强了活性，但Pal Zestran与3136的联合在患者来源的异种移植模型中显示出更强的活性。
你能否分享一下I期试验的入组情况并提供最新信息？
单药剂量递增仍在进行中。我们没有最大耐受剂量，但我们有很多临床数据，确信它具有类药物分子特性、药代动力学和耐受性。我们已经开始了联合用药，氟维司群联合用药正在进行中。很难为没有剂量限制性毒性或最大耐受剂量的I期试验给出时间表，你只能继续进行。但我们可以给出明年年中数据公布的时间表。因此，下个月在ESMO上会有关于Opera 2联合用药的最新数据，年底前会有Persevera试验（美国以外地区）的结果，这总是有点令人紧张。明年上半年会有Cat 6单药和联合用药的数据。APA01单药III期关键试验结果将于明年下半年公布。明白了。
你之前提到过，我认为Leva最有趣的一点是3136如何与Tzestrin具有很强的协同作用。你能否进一步展开说明？
是的。这又回到了这个概念：这些靶向药物作为单药不是非常有活性的分子。请记住，在转移性和晚期ER阳性erbb阴性乳腺癌中，治疗目标是尽可能长时间地推迟化疗。现在，在这种情况下使用的第一种化疗是针对HER2的。因此，你想尽可能长时间地使用口服靶向治疗，保持生活质量，让患者尽可能不受干扰地进行日常生活。因此，对于Cat 6联合用药，每天只需服用两片药，一次服用。
因此，患者的治疗负担相当低。有趣的是，数据表明，我们在使用AI和氟维司群时未能充分发挥疗效，这与我们的假设一致，即内分泌治疗需要进一步发展。我认为Palavesterin和3136的联合在临床前环境中非常清楚地表明了这一点，这也是一个很好的差异化因素。辉瑞有Cat 6抑制剂，他们将其与氟维司群联合使用，他们不能将其与Palavesterin联合使用。我们是唯一能做到这一点的公司。因此，这提供了另一个差异化机会。
明白了。你认为Cat 6领域还有哪些关键问题需要解决？
我认为有两个问题。第一，如果你与比氟维司群更好的内分泌药物联合使用，你能否从这个已验证的靶点中释放出更多的活性？也许可以。另一个问题是，通过观察不同的CAT靶点抑制谱，你能否改变治疗指数，保持高活性并可能提高耐受性？是的，我认为下一部分确实如我之前提到的，这只是一个乳腺癌靶点，还是在其他实体瘤中也有机会？明白了。
最后一个问题。特别是在过去一年左右的时间里，随着你推进产品线，你在寻求战略合作伙伴关系和临床合作方面有着非常稳健的记录。你如何看待未来的业务发展和战略合作伙伴关系努力？
因此，我们显然总是对有意义的讨论持开放态度。到目前为止，我们所做的大部分协议都是为了能够与我们认为对推进标准治疗、释放Pal Zestrant价值非常重要的分子联合使用。我认为，业务发展的范围肯定会在Opera 01试验之后发生变化。这是一项注册试验。我们不认为我们将在全球范围内营销Palisostrant，因此届时我们需要寻找合作伙伴。是的。很好。
好的，Sean，Shane，非常感谢你们的时间。祝你们会议其余部分顺利。
谢谢你，Rick。谢谢，Rick。