身份不明的发言人
Martine A. Rothblatt（创始人、董事长兼首席执行官）
James Christopher Edgemond（首席财务官）
身份不明的参会者
William Pickering（Bernstein）
大家下午好。我叫Will Pickering，在Bernstein负责美国生物技术领域的研究。非常高兴今天下午能与联合治疗公司的团队一起。我会先请他们做开场发言，然后我们将进行炉边谈话。
好的，谢谢Will。那么今天开始之前，我们可能会发表一些前瞻性陈述，我建议大家阅读我们最新的公开文件，了解这些陈述相关的风险和不确定性。但现在我将把话筒交给我们的首席执行官Martine Rothblatt博士，请她做开场发言。
谢谢，Harry。这是我20年上市公司生涯中听过的最好的前瞻性陈述开场白。我太喜欢了。真应该让所有人都采用这个说法，对吧？今天，我非常高兴能与我们的首席财务官James Edgemond一起出席，他负责联合治疗公司的大部分业务，包括所有财务、损益决策、定价、报销等事务。他还全面负责我们当前正在进行的加速股票回购计划。非常感谢Bernstein邀请我们参加此次投资者会议。这是我们的荣幸。
在今天的座谈会开始前，我想先简要介绍一下联合治疗公司的定位和宗旨，然后我们将进行台上的炉边问答环节。我想，在座的各位也可以自由提问。联合治疗公司致力于研发药物、器官和医疗器械。我们生产的药物已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，种类很多，我仅重点介绍其中几种：用于晚期肺动脉高压的Remodulin、用于间质性肺病的Tyvaso、用于早期肺动脉高压的Orenitram，以及用于儿童神经母细胞瘤的Unituxin。我们还研发了生物工程肺脏，可延长移植评估时间。我们生产不同类型的吸入装置，如雾化器和干粉吸入器。所有这些产品的研发和生产都是为了治疗各类致命疾病。
大多数患有这些疾病的患者，从长远来看，最终都需要进行肺移植才能存活。因此，我们也专注于研发能够实现自体化的肺脏，使患者不会排斥移植肺，也无需服用免疫抑制剂。我们通过不同技术实现肺脏的自体化：我们建立了人类白细胞抗原（HLA）匹配的主细胞库，使患者能够获得与自身免疫学特征匹配的再细胞化肺脏；我们开发了胸腺化异种移植物，即受体同时接受供体动物的胸腺和器官，这有助于调整患者的免疫系统，将异种移植物识别为自身组织；最后，我们通过在患者需要移植前几个月抽取血液样本，将部分细胞重编程为诱导多能干细胞，将其培养至数十亿个，然后分化为肺内皮细胞、上皮细胞、基质细胞、不同类型的气道细胞、肾小管上皮细胞和足细胞，从而制造出真正的自体肺脏。
所有这些再细胞化器官在患者体内都如同自身器官，因此无需任何免疫抑制剂。同时，我们的研发重点是延长患者需要移植前的时间，尤其专注于肺纤维化和肺动脉高压领域。在肺纤维化方面，我们有三项针对新型治疗药物的III期临床试验，其中一项试验上个月刚刚公布结果。事实上，在肺纤维化治疗的数十年历史中，从未有药物在终点指标上表现优于我们上个月公布的Tyvaso药物——在临床试验结束时，与安慰剂相比，Tyvaso使患者的氧气量增加了近100毫升。
该领域的所有关键意见领袖一致认为，这是肺纤维化治疗领域迄今为止最好的药物。我们目前正在进行另一项针对增殖性肺纤维化的临床试验。现在转向肺动脉高压领域，我们有一项III期临床试验将在几个月后公布结果，该试验的药物ralenopeg有望成为唯一且最佳的每日一次口服肺动脉高压治疗药物。这项III期试验结果将于明年第一季度公布，有望在2027年年中获得FDA批准。
我非常有信心，该药将成为肺动脉高压患者的主要治疗药物，仅在美国就有约5万名患者。在开展所有这些研发活动的同时，我们也敏锐地意识到，必须始终保护专有技术空间，以确保我们能够持续创新并获得额外的正向现金流来支持创新。我们开发的维持专有技术空间的主要方法之一，我们称之为“技术再专有化”。具体而言，我们选取一种已被证明安全有效的分子，在其即将面临仿制药竞争之前，通过结合新型装置将其重新开发为药物-装置组合产品。我们确保这种装置具有创新性，优于市场上的任何同类产品，从而使其获得独立的知识产权保护，通常保护期约为20年。
例如，我们的畅销产品Tyvaso DPI（干粉吸入剂）就是如此：我们以已被证明安全有效的曲前列尼尔（treprostanol）分子为基础，该分子当时即将面临仿制药竞争。我们通过将其与Tyvaso DPI干粉吸入剂结合实现再专有化，使其成为我们目前最畅销的药物。我们非常高兴能参加Bernstein投资者会议。尽管我们是一家公益公司，但对我们而言，没有任何利益相关者的利益比投资者利益更重要。
为了满足投资者的期望，我们竭尽全力并成功实现了收入和利润的连年两位数增长。我想，我们目前已连续约12个季度实现利润和收入的创纪录增长。另一个与股东利益密切相关的是资本的明智配置。我们将大量资本用于内部研发——我刚才提到的所有项目都依赖内部研发投入；其他资本用于授权引进或业务拓展，例如收购我刚才提到的每日一次口服药物等新产品；最后，当有过剩资本时，我们也会通过股票回购回报投资者。如今，我们已回购了数百万股UTHR股票，这是回报股东的另一种方式。
我们知道股东也非常关注未来的发展、新动态和增长动力。因此，我们有大量的新产品开发活动，其中大部分目前处于保密模式，将于明年年中公布。届时，我们将同时提交肺纤维化和每日一次口服肺动脉高压药物的监管审批申请，并公布6款新产品，这些产品有望带来数十年的额外知识产权保护专有技术，用于治疗我们所专注的各类肺部和呼吸系统疾病。
在开始炉边谈话之前，我想最后强调一点：与其他生物技术公司相比，我们能够开展并独特地完成许多工作，这很大程度上得益于10年前我们成立的计算生物学实验室——我们称之为Climb（计算模拟分子生物学实验室）。该实验室的目的是构建高度详细的人类肺部数字模拟模型。为什么是人类肺部？因为肺动脉高压和肺纤维化是我们的主要研究重点。我们将20多年来在肺动脉高压临床试验中获得的所有可用数据、所有已发表的关于肺动脉高压的同行评审文献以及FDA发布的所有其他标签信息都整合到这个模型中。
对于肺纤维化，我们也采取了同样的做法，包括整合欧洲已开发的肺纤维化模型（虽然这些模型做得很好，但不如我们的全面）。因此，我们现在拥有可能是最复杂、最完整的人类肺部数字模型，涵盖肺动脉高压和肺纤维化。我们还将该模型用于肺脏制造。这使我们能够前瞻性地判断哪些业务拓展产品可能失败（因此我们最好不要花费10亿或20亿美元收购它们），哪些可能成功。
我很高兴看到，许多人问我们：“为什么你们一直对曲前列尼尔在肺纤维化中的应用如此乐观？”当然，现在每个人都持乐观态度了。但当我们运行数字模型时，它预测的主要终点指标——用力肺活量（FVC）与安慰剂相比，将增加约129毫升氧气。而正如我刚才提到的，我们实际证明的结果接近100毫升。虽然不完全精确，但考虑到其他产品的改善幅度仅为个位数或低两位数毫升汞柱，这一结果已经非常接近。这显然证明了我们的分子生物学和人工智能驱动的努力正在为我们带来良好的回报。
我们运行的模型也让我们对即将揭盲的ralenopeg试验充满信心。我们将继续将该模型应用于所有明年将要公布的保密新产品开发项目中。以上是对公司的概述，现在很高兴将话筒交给您进行炉边谈话。非常好。
非常感谢您的介绍。或许我们可以从特发性肺纤维化（IPF）开始问答环节。您提到了Teton 2研究。能否分享更多关于该数据的主要结论，以及本周末在欧洲呼吸学会（ERS）会议上的报告有哪些值得关注的要点？
当然。IPF的Teton 2研究的主要结论是“令人惊叹”。人们从未在肺纤维化研究中见过这样的结果。本周末，在欧洲呼吸学会会议上，领导该研究（Teton 2研究）的科学团队将分享一些次要终点数据和其他亚组分析结果。该报告将由美国最顶尖的肺纤维化专家之一主持，他将分享他在患者中观察到的情况、数据见解，以及为什么他认为这些数据（包括主要终点和重要的次要终点，如生活质量）将对肺纤维化患者产生重大意义。
太好了。您如何展望将于明年初公布结果的Teton 1研究？
这是个很好的问题。首先明确一点，Teton 2研究在北美以外地区进行，而Teton 1研究在加拿大和美国开展。除此之外，两项研究完全相同：规模相同，纳入和排除标准相同，患者 demographics也非常相似，没有任何实质性差异。有时会有人问，欧洲研究中是否可能有同时患有肺动脉高压和肺纤维化的患者，因为我们的肺动脉高压药物Tyvaso在欧洲尚未获批，但在美国已获批。
因此，有人认为美国研究中肺动脉高压患者可能更少，因为他们已经接受了治疗。我认为这种担忧有些杞人忧天。首先，我们有数据可以判断患者是否可能患有肺动脉高压，例如一氧化碳弥散量（DLCO）水平和氧气使用情况。根据这些指标，北美Teton 1研究和欧洲Teton 2研究中的患者均未患有肺动脉高压。因此，我认为Teton 2研究与Teton 1研究相比，不太可能存在额外的肺动脉高压患者。但这正是欧洲呼吸学会会议上医生和科学家们将详细讨论的数据类型。
明白了。能否谈谈IPF适应症的申报时间表，以及贵公司是否考虑采取任何加速审批的途径？
好的。我们正尽最大努力尽快提交申请。任何了解肺纤维化的人都知道，这是一种非常严重的疾病。正如我 earlier提到的，其终末期需要肺移植。因此，让这些患者尽快获得药物不仅是商业上的迫切需求，我个人认为这也是道德上的责任。所以我们会以最快速度推进。我们的申报时间不会晚于明年年中。
这给了我们足够的时间收集两项研究的所有数据，汇总成提交给FDA的补充新药申请（NDA），并在不晚于明年年中的时间提交。根据FDA的标准审查周期，我们预计获批时间不会晚于2027年6月。顺便说一下，联合治疗公司将于2027年6月26日迎来30周年纪念日。因此，我给团队设定了一个巨大的激励目标：希望在30周年之际获得3款新药批准，每十年一款。IPF药物肯定是其中之一，ralenopeg药物是第二款，第三款目前处于保密状态。所以这将是一个生日惊喜。
当然，也有一些途径可以让我们提前获批。这些途径包括与FDA进行一对一讨论，我们的团队正在进行这些沟通。坦率地说，我认为提前获批的可能性至少有50%，并非遥不可及。我们会争取在2027年6月之前获批。
IPF适应症获批对贵公司的销售团队架构将产生什么影响？
这将是变革性的。如果我展望未来，很可能联合治疗公司在IPF领域的销售代表数量将超过肺动脉高压领域。原因之一是两种疾病都存在诊断不足的问题，但肺纤维化的诊断不足可能更为严重。其次，仅就确诊患者数量而言，肺纤维化患者是肺动脉高压患者的两倍，这还不包括增殖性肺纤维化等类似患者群体。
我们已经在组建新的销售团队。幸运的是，间质性肺病（ILD）医生（我在开场发言中提到我们有一款针对间质性肺病的药物）与肺纤维化患者之间有很多共同的接触点。因此，负责间质性肺病业务的顶尖商业化团队成员将成为IPF销售团队的负责人，这为他们提供了晋升机会，也让他们能够培养领导力，并招聘大量新成员加入肺纤维化专项团队。然后，我们会另外招聘人员填补间质性肺病团队的空缺。
很好。能否回顾一下Tyvaso的知识产权情况，以及IPF适应症获批对其意味着什么？
好的。首先，对于IPF适应症，我们拥有所谓的孤儿药独占权，因为我们付出了艰苦的努力，是首个在IPF治疗中取得如此显著改善效果的公司。根据规定，在美国，一旦获得FDA批准，我们将拥有7年的孤儿药独占权；在欧洲，这一期限为10年；在日本，同样为10年。这一点非常重要。此外，我在开场发言中提到了我们的“技术再专有化”业务战略。
我们通过TD 300雾化器实现了Tyvaso的再专有化，这是联合治疗公司的专有装置，制造难度很大。要使雾化形式的药物以恰到好处的方式分散在整个肺部，其制造工艺尤为复杂。我们拥有该装置的软件、硬件和制造权。基于对IPF适应症成功的预期，我们实际上已经启用了第二家制造商。目前有两家制造商在生产TD300装置。
正如我简要提到的，我们还通过另一种装置（Tyvaso DPI）扩展了药物-装置再专有化战略，尽管该装置未用于本次试验。但我想强调的是，我们一直在为Tyvaso在IPF领域的成功做准备。因此，我们将DPI的产能设定为75,000名患者。我们与Mankind公司建立了合作关系，他们在康涅狄格州丹伯里拥有一家专有DPI装置生产工厂，专利保护期至2042年，该工厂的产能为25,000名患者。我们目前正在北卡罗来纳州研究三角园区建设一座与该工厂相同的克隆工厂，其产能将为50,000名患者。
50,000加25,000，我们的总产能将达到75,000名患者。这在数量上占IPF患者群体的大部分，同时仍能满足所有间质性肺病患者的治疗需求。
北卡罗来纳州的工厂何时完工？
我们计划完工，这对您来说可能并不意外，但我已经让团队充满动力，要在2027年6月26日——我们的30周年纪念日当天完工。届时，我们会在工厂外点燃三根巨大的蜡烛，我非常希望您能来参加30周年庆典。我们会举办一场盛大的派对。这算是给您的一个小惊喜吧。我们的目标是在那天获得Teton试验药物、ralenopeg药物的批准，并实现该工厂3,000台符合GMP标准的商业化DPI装置的生产，且已通过FDA检查和批准。
非常好。或许我们可以转向肺动脉高压（PAH）和特发性肺动脉高压（PH id）领域。贵公司的竞争对手已进入市场几个月了。能否谈谈您在该领域观察到的情况，以及是什么让您对Tyvaso的持续领导地位充满信心？
好的。竞争对手已经进入市场，我们观察到一些医生正在试用他们的装置。但我们尚未看到这对我们的销售产生任何影响。原因之一是，肺动脉高压患者约有50,000人，间质性肺病患者约有30,000人，因此可能从这类装置中受益的总人数约为80,000人。尽管我们的销售额连年两位数增长（我想间质性肺病药物获批已有约三年时间），但我们目前服务的患者数量约为10,000人，而初始临床试验时的患者数量更少。
因此，在我们服务的10,000名患者与潜在的80,000名患者之间存在巨大差距。我认为，竞争对手的进入在一定程度上有助于提高市场对DPI装置的兴趣和关注度，这对他们和我们都有好处。
能否谈谈2026年的 formulary准入情况以及贵公司为此所做的工作？
formulary准入是一项专业技能，说实话，我对此并不十分精通，但我足够聪明，聘请了真正懂行的人来负责。这些专业人士在为我们的药物争取 formulary准入方面做得非常出色。我们长期以来的政策是，如果患者无法负担我们的药物，我们会免费提供。尽管如此，超过95%的患者的药物都以某种方式获得了管理式医疗市场的覆盖。
至于支付方的优先选择顺序，如果以数据为依据，我认为人们会选择联合治疗公司的产品，因为我们拥有关于肺动脉高压产品的最多已发表科学数据。因此，我们尚未在任何 formulary准入中看到任何对我们产品不利的情况。
您如何看待TPIP带来的竞争威胁？
我对此没有太多看法，因为我们几乎没有看到相关数据。曾有一些数据公布，虽然我不是统计学家，但我将其发送给了我们的生物统计学家，他们也无法从这些数据中得出任何明确结论。因此，目前而言，TPIP只是另一种吸入曲前列尼尔的方式，患者接触量非常少。你必须将其与Tyvaso现有的大量吸入方式的基线数据进行比较。
所有支持现有Tyvaso吸入方式的数据，加上不断推出的更新、更先进的药物-装置组合产品及其相关数据，都表明TPIP不会改变联合治疗公司在肺动脉高压或肺纤维化领域的领导地位。
明白了。您多次提到ralenopeg。或许我们可以转向这个方向，首先请您谈谈该药物在当前治疗格局中的整体市场机会。
好的，ralenopeg是一种非常出色的药物，我对它特别兴奋，因为我的女儿患有肺动脉高压。患者们不喜欢服用多种药物和使用多种装置。每日一次口服是他们的理想选择。问题在于，在ralenopeg出现之前，没有任何药物在药代动力学和药效学方面（即激活肺血管内皮前列环素受体的效力）能达到要求。坦率地说，这也是我们为此花费超过10亿美元的原因——我们以前从未为授权引进产品花费过这么多钱，但我们之所以这样做，是因为科学数据无可争议地表明，这是迄今为止最有效的前列环素受体激动剂，且具有非常良好的安全性特征。
我们采用了与现有药物（如Uptravi、Selexipag、他达拉非与安立生坦联合用药）相同的终点指标来开展研究，即证明服用我们药物的患者比仅接受背景药物和安慰剂的患者具有更低的死亡率和发病率。该研究目前已完全入组，正如我 earlier提到的，结果将于明年初公布，我们将不晚于明年年中向FDA提交申请，希望能在2027年年中上市。
目前已有一些公开数据显示，退出研究的患者在开放标签阶段的6分钟步行距离有显著改善。与我刚才提到的其他药物相比，ralenopeg在6分钟步行距离方面的改善是同类最佳的，且在患者退出研究一年多后仍能保持。因此，我认为这表明该药物将在很大程度上占据市场，成为每日一次口服的首选药物，既能早期控制肺动脉高压，也能在疾病进展后帮助逆转病情。
如果该研究取得成功，对Tyvaso在肺动脉高压领域的增长曲线可能意味着什么？
我认为这可能会削弱Tyvaso的增长，因为如果可以口服药片，为什么还要吸入药物呢？大多数人可能更愿意选择口服。不过，我认为Tyvaso在间质性肺病领域仍将有很好的前景。因为这是一种不同类型的疾病——如果患者的心功能因ralenopeg而改善，但肺功能仍然受损，就会出现所谓的通气/血流比例失调（VQ mismatch），反而会使病情恶化。因此，对于间质性肺病相关的肺动脉高压，我认为ralenopeg并非合适的选择，事实上我们也没有在该领域对其进行测试。
但对于所谓的世界卫生组织（WHO）第一组肺动脉高压，总会有一些患者已经在使用Tyvaso且效果良好，他们可能不愿意更换药物。我理解这种情况。也会有一些患者可能因胃肠道问题等原因更倾向于吸入治疗。但根据80/20法则，我预计80%的肺动脉高压市场将由ralenopeg占据，20%由其他药物占据。
很好。关于贵公司的异种移植项目，我在阅读相关资料时感到非常兴奋，其背后的科学原理令人惊叹。能否详细介绍一下该领域的工作进展、已取得的成就，以及在肾脏移植方面即将取得的突破？
当然。我们已向FDA证明，我们的异种肾脏是安全且可能有效的，因此FDA允许我们开展临床试验。他们批准了两项针对不同类型异种肾脏产品的临床试验：一项是经过10G基因编辑的异种肾脏，可防止急性排斥反应，并通过常规免疫抑制（即与人类供体肾脏移植相同的免疫抑制方案）维持长期肾功能；另一项是FDA批准我们开展临床试验的“胸腺肾脏”（thymokidney）。
在胸腺肾脏项目中，联合治疗公司开发了一种非常出色的产品：当供体猪小于4周龄时，我们取出其胸腺（位于胸腔后部），对其进行处理后，用注射器将其植入肾脏的一个空腔——肾包膜。每个肾脏都有一个血管丰富但空置的肾包膜。在接下来的8周内，胸腺在肾脏内重新血管化（与自然状态下在胸壁的血管化不同），从而能够发挥胸腺的功能——教育T细胞区分自身与非自身，并进行阳性和阴性选择。
当猪长到约16周龄时，我们取出肾脏进行移植。此时，患者获得的不仅是肾脏，还有胸腺——我们称之为胸腺肾脏。其优势在于，无需进行大量基因编辑，仅需一次基因编辑，就能教育受体的免疫系统将异种肾脏识别为自身组织。我的导师Tom Starzl博士（肝脏移植之父）的理论是，如果做到这一点，几年后患者将完全不需要免疫抑制，因为他们的免疫系统会完全接受这个肾脏。
FDA的这一批准非常出色——作为药物研发者，这无疑是我见过的最好的FDA。他们对异种移植的态度值得赞赏和称赞。我们非常感谢他们允许我们开展这两项注册阶段的异种移植试验——我们预计下个月进行首次移植。
试验的具体流程如下：FDA表示，每种产品需要50例患者移植，无需安慰剂对照——这非常明智，也无需与历史对照比较（我们本可以这样做，但明智地没有选择）。基本上，在12周时，我们需要证明患者使用异种移植物后健康状况良好。这一结果将很快得出。因此，我们很有可能在2028年底前完成这两项临床试验，2029年提交申请，2030年实现异种肾脏的商业化。
为了实现这一目标，我们已经建成了一座异种肾脏生产工厂，目前正在完成另外两座。已建成的工厂位于弗吉尼亚州，明年将完工的两座分别位于梅奥诊所罗切斯特校区附近和休斯顿的德克萨斯医疗区外。这三个中心每年将总共能够生产约600个异种肾脏和300个异种心脏。
我们的异种移植团队目前正在夜以继日地工作，准备向FDA提交异种心脏临床试验的研究性新药申请（IND），希望能在圣诞节前提交，以便在2026年开展三项异种移植临床试验，年产能约为1,000个异种器官。
很好。在试验期间，贵公司的信息披露策略是什么？是等到试验结束后公布结果，还是会定期分享进展？
我认为任何对投资者重要的信息我们都会披露。因此，你们在这方面有很大的话语权——你们认为重要的信息，对投资者而言就是重要的，因为你们的客户会参考你们的意见。因此，例如首例患者移植、FDA批准全面开展50例队列研究、完成入组等，我认为这些都是重要信息。
明白了。由于时间所剩不多，我想问一下资本配置问题：到本十年末，贵公司在资本配置方面有何规划，尤其是考虑到Teton试验的结果？
当然。如果可以的话，我想请我们的首席财务官James Edgman来回答这个问题。
好的，谢谢。正如您所知，我们之前讨论过，我们的资本配置遵循“瀑布式”框架：首先是内部研发（Martine刚才概述了我们正在开展的许多项目），其次是企业发展（即业务拓展机会），第三是回报股东（目前通过10亿美元的加速股票回购计划实现）。
这一框架是我们历史上遵循的，未来也将继续坚持。例如，我们于8月1日启动的当前加速股票回购计划，正是基于股东反馈以及对资本配置优先事项的持续评估，最终决定实施10亿美元的股票回购。
非常好。
非常感谢各位的参与。
谢谢Will。非常感谢。谢谢大家。