身份不明的发言人
Michael M. Morrissey（总裁兼首席执行官）
身份不明的参会者
David Lebowitz（花旗银行）
欢迎大家今天参加在波士顿举行的2025年城市生物制药会议。很高兴今天下午邀请到我们来自Exelixis的好朋友。Michael，我想您可以简单介绍一下自己和公司。我相信所有收听的人都已经知道您和贵公司，但我还是会说几句。
很高兴在波士顿这个美好的日子来到这里。非常感谢有机会今天和您以及您的所有同事交流。是的。我是Mike Morrissey，Exelixis的首席执行官。我们是一家专注于癌症治疗的商业化公司，我们的使命是改善癌症患者的治疗标准。我们对肾癌领域的领先药物Cabometyx（通用名Cabozantinib）感到兴奋，该药物有很多出色的数据，并且我们拥有将其带给患者的商业平台。
今年最新的消息是第一季度末获批的新适应症，我们在第二季度推出了该适应症。显然，您了解我们的故事，我们的目标是超越Cabometyx，建立一系列 franchise 分子的管线。本质上，过去十年在Cabometyx方面的经验和 franchise 建设为我们未来打造多化合物、多 franchise 业务奠定了良好基础，包括下一代分子zanzolitanib以及多项关键试验中的其他小分子和生物制剂。
我们对公司有远大的目标和梦想，希望能将患者的治疗标准提升到新的水平，今天很高兴能谈论这些。
多年来，Exelixis的核心一直是Cabometyx，它不断增长，通过不断增加新适应症实现渐进式增长，并且表现出很强的持久性。您能告诉我们它是如何从Cometric Cabozantinib开始，最终逐步发展 franchise，以及今天的情况吗？您仍在发展这个 franchise，但同时也面临知识产权到期的问题。
当然。在某些方面，这是生物技术行业的经典故事。发现新型创新药物以改善患者预后的旅程。Cabometyx的故事可以追溯到2000年代中期，当时我们提出了一些关于肿瘤对抗血管生成治疗耐药性驱动因素的简单问题。即VEGF调节，肿瘤耐药性的关键驱动因素是什么？如果回顾当时的数据，使用贝伐珠单抗、一些小分子VEGFR靶向TKI（如舒尼替尼、帕唑帕尼、阿昔替尼），出现了一些有趣的新观点，即肿瘤会通过VEGF的冗余通路来绕过VEGF抑制。
这些主要围绕受体酪氨酸激酶MET和AXL。当时我们采取了一种相对简单但我认为非常巧妙的方法。假设是，如果我们能够抑制VEGF、MET和AXL作为不仅是肿瘤，还有肿瘤血管系统生长和耐药机制的主要生长驱动因素，那么我们就能开发出一种既能抗肿瘤又能抗血管生成的更好分子。在此过程中，我们更多地了解了CABO及其同类分子对多种其他信号通路的影响，这些通路涉及肿瘤免疫调节以及其他类型的肿瘤生长信号。
这确实为该分子和骨架带来了很多优势。这就是我们设计该分子的最初动力。我们最初从最容易实现的目标开始，即甲状腺髓样癌，当时使用的是胶囊剂型，这是基于我们在I期首批患者中看到的一些非常有趣的信号。这是一种非常罕见的肿瘤类型。我们在该领域开展了关键试验，从无进展生存期角度来看取得了明显的重大成功。
而在此之前，我们在前列腺癌领域经历了几次重大失败。您可能还记得在2010-2011年初，我们在前列腺癌中看到了相当显著的活性，无论是直接抑制原发肿瘤还是转移灶的生长，还是在前列腺癌通常转移的骨扫描中的骨转移灶中都有非常有趣的活性。但有趣的是，这并没有成功。我们在前列腺癌中开展了两项关键试验，均告失败。此外，我们是与GSK合作发现CABO的，他们将其归还给我们，他们不想要它。然后我们基于在胶质母细胞瘤和其他肿瘤类型中的额外数据与BMS合作，他们做了一些工作后也将其归还给我们。所以这是一个两次被拒绝、在前列腺癌关键试验中失败的分子，看起来并不总是最好的，形象有些受损。
回顾2014-2015年，那是很久以前的事了，我们缩减了公司规模，专注于肾癌的最后一搏。当时公司不到100人，我记得大约有80人，主要负责RCC试验以及维持业务所需的最低G&A。但这奏效了。Meteor试验不仅在RCC中取得成功，而且在总生存期、无进展生存期和缓解率三方面均取得胜利，这是首次有分子在RCC中实现这一点。因此，在某些方面，它不仅为小分子，也为当时的其他疗法（如检查点抑制剂，虽然能改善生存期，但不能立即改善无进展生存期）设定了全新标准。
所以在2015年7月Meteor试验结果公布时，我们获得了 momentum。然后在此基础上又增加了二线肝癌、分化型甲状腺癌等适应症，最重要的是，我们与BMS合作开展了Checkmate 9ER研究，比较cabo联合纳武利尤单抗与舒尼替尼的头对头试验，再次在缓解率、无进展生存期和总生存期方面全面获胜。我认为关键在于我们使用了较低的剂量，不是从60毫克开始，而是在联合用药中从40毫克开始。这对生活质量的影响是显著的，与舒尼替尼相比，我们实际上也获得了生活质量益处。
这种疗效特征非常有说服力。在此之前，我们在二线市场占据领先份额。我认为2019年我们的收入在7亿至7.5亿美元之间。我们认为这是进一步扩大业务的绝佳方式。在过去四五年中，基于这些数据的强度以及我们向医生宣传一线和二线机会的能力，收入增长了两倍。
这是一个很棒的故事。公司和员工展现了巨大的韧性。我们从事的这个行业不仅需要正确的数据，而且永远没有足够的数据。你还必须相信自己正在做的事情，相信小数据集在改善患者预后方面的潜力。当然，团队的努力成功应对了新冠疫情和20年代初的所有挑战。现在是2025年中期，我们拥有Cabometyx。
正如我提到的，新适应症（NET）无疑是故事的重要组成部分，我们肯定会更多地谈论它。然后我们有Zanza和其他小分子、生物制剂的管线，我们对此非常兴奋。但Cabometyx是驱动力。Cabometyx为我们提供了更广泛的视角，我们每天都在使用这些见解，并明确了我们对成功的定义。
目前，您显然发布了2025年的指导方针，22.5亿至23.5亿美元。显然，驱动力是RCC。肾细胞癌还有多少增长空间？首先是肾细胞癌，然后为此，投资者一直在试图了解NET的机会有多大。
是的。
它有多重要？
是的。让我们先谈谈基础业务。RCC是重要部分，但不是全部。当然，我们年初公布的净产品收入指导中值（不是总收入，您提到的是净产品收入）为20亿美元左右，上下浮动5亿美元。我们第一季度表现强劲，将中值从20亿美元上调至21亿美元。这主要来自基础业务，其中包含少量NET收入，但大部分是基础业务。
问题是，我们还能增长多少？正如您想象的，自2022年中期以来，我们每季度都在被问到这个问题。因为从纵向数据来看，大多数肿瘤学分子（小分子、生物制剂等）在商业环境中通常在4-6个季度内达到峰值市场份额和收入平台期。但Cabometyx在一线治疗中的情况非常不同。我们的市场份额每个季度都在增长。
事实上，2025年第二季度与2024年第二季度相比，我们的市场份额增长了4个百分点，这非常惊人，这确实说明了数据质量、团队素质以及我们教育医生的积极性和紧迫性。我们非常了解市场动态，拥有出色的分析能力，能够了解Cabometyx和其他分子的处方趋势，我们的优势和劣势所在，而且我们是一家“大型小公司”，能够非常快速地调整优先事项和资源。
这只是组织内部的对话，无论主题是什么，我和部门负责人以及一些核心人员讨论后就能迅速行动。这是在动态环境中运作的绝佳方式，在RCC领域，我们与大公司竞争，如BMS、默克、辉瑞、阿斯利康等，名单很长。因此，我们每天都必须保持最佳状态，而且我们会继续这样做。
那么，我们如何在未来增长？我们继续做我们一直在做的事情，不断提出难题，然后有效调整。极限在哪里？我不知道。我不愿意给出一个数字，因为我认为没有极限。在一线治疗中，我们的市场份额约为25%，因此仍有增长空间。在二线及以上治疗中，我们的市场份额可能在45%以上，因此也有增长空间。
问题是我们如何在这两个不同的机会中运作？如何更向一线推进？因为显然治疗持续时间更长。叠加效应是一个真实的现象。当患者用药13、14、15个月时，复利效应开始发挥作用。这对患者和我们都带来了重要益处。这是我们的重点。我们的销售团队致力于此，我认为他们是最优秀的，确保我们每天都能最大化这个机会。
在NET方面，这对我们来说非常有趣。我们曾与合作者在该领域开展研究。实际上，Dana Farber的Jennifer Chan博士多年前开展了一项2期研究，纳入约35名NET患者，产生了一些非常有趣的2期数据。我们观察到的无进展生存期在15-20个月左右，这与通常使用小分子依维莫司等药物的预期有很大不同，非常引人注目。
这促使她与Alliance Cooperative Group合作开展了一项名为Cabinet的关键试验，实际上是两项试验合并为一项，一项针对胰腺NET，一项针对胰腺外NET。两个队列的无进展生存期均取得阳性结果。所有申报数据均已发布，公开论文已发表，申报工作已完成。因此，我们在第一季度末在美国获得批准，我认为在ASCO前后在欧盟获得批准。
通过与学术同事的强有力合作，我们将美国十年来首个新分子带给了患者。自2015-2016年以来，该领域没有新的批准。这也非常令人兴奋。我们认为这个机会意义重大。根据我们的计算，如果查看口服治疗市场（主要包括依维莫司、舒尼替尼和Captem，这些现在都是仿制药），按当前定价和Cabinet试验中的治疗持续时间计算，这个市场规模约为10亿美元。
因此，我们希望能够尽可能多地占据这个市场份额，并且我们有决心和授权去实现这一目标。我们在第一季度末启动，第二季度真正开始，最初几个月主要是新患者开始用药，续药不多。但开局非常好。我们看到第三季度的增长速度相当不错。因此，我们已经开始了这场竞赛。但以Checkmate 9ER为例，从2021年1月启动到2025年第二季度的增长，虽然在某些方面引人注目，但也是一个稳步积累市场份额和患者叠加的过程。这再次证明，只要坚持下去，完美执行，拥有能够参与并完成工作的优秀团队，就能带来巨大的价值。
当您谈论这些不同口服疗法的市场时，是否存在偏好区域，即每种药物的使用场景？为此，您认为哪些人群是更容易争取的低垂果实，还是说情况更复杂？
我不确定是否更复杂。我认为每位医生和治疗师都有基于个人经验的偏好。我们从正式的市场研究、与医生的交谈以及轶事反馈中获得的信息是，人们对Cabometyx真的很兴奋。为什么？第一，Cabinet数据，尽管有各种比较的注意事项（我们不应该这样做，但每个人都会这样做），根据人们对其他化合物的真实世界数据经验，这些数据看起来非常有说服力。
因此，基于Cabinet数据，人们的热情很高。该数据已多次展示，我们在《新英格兰医学杂志》上发表了论文。因此，它在公开场合得到了很好的记录和好评。其次，Cabometyx已经存在足够长的时间，很多人已经在实践中使用过它。根据我们的分析，约80%的当前NET处方医生在过去6-9个月内开具过Cabometyx处方。因此，医生对Cabometyx有很高的使用经验，对如何使用它、使用什么剂量、如何观察不良事件以及如何管理这些事件感到舒适，因为它在其他适应症（肾癌、肝癌、甲状腺癌等）中已被广泛使用并取得成功。
因此，它不是一种全新的药物，只是一个新适应症。最后，我认为非常重要的是，患者对这个机会的兴趣程度。每位晚期转移性NET患者都患有惰性疾病，但他们都需要治疗。因此，限制因素基本上是患者当前治疗进展的速度。我们从市场研究、医生交谈和轶事反馈中得知，在患者当前治疗进展时，Cabometyx是他们的首选。
因此，在某种程度上，限制因素只是等待患者进入下一个治疗阶段。Cabinet试验的入组花了大约6-7年时间（由美国合作组在美国开展），因此纳入了各种先前治疗、组织来源、年龄和人口统计学特征的患者。因此，医生可以根据个体患者的进展情况，从Cabinet数据中找到相应的信息。总而言之，我们开局良好，非常兴奋。我们有一支强大的胃肠病学团队，负责甲状腺、肝脏和现在的NET，并得到泌尿生殖系统团队的支持。当然，随着Zanza的上市，第一个机会将在胃肠癌和结直肠癌中。因此，如果我们能够加强或扩充胃肠病学团队来帮助我们宣传NET，那就更好了。
接下来我们谈谈Zanza。我总是叫它Zanza，让我想起Zanza Stark。开个玩笑，抱歉，但我必须说出来。
现在是下午晚些时候了，开个玩笑没关系。
您会听到我称它为Zanza。
听起来很优雅，就这样叫吧。
当我们谈论Zanza时，最近有一些数据。您能更新一下情况吗？这显然是一个重要产品，是Cabometyx的下一代。在讨论数据之前，它与Cabometyx有什么不同？
Zanza的设计目的是模拟Cabometyx的内在抑制活性。任何多靶点分子在同时作用于多个RTK时，很难确定哪些因素驱动抗肿瘤、抗血管生成和促炎活性。因此，我们不想改变这一点，因为尽管我们对作用机制有很强的假设和信念，但我们并不完全确定，因为它是一种多效性药物，作用于所有相关通路和细胞类型，覆盖整个肿瘤微环境。
因此，我们希望保持Caavo和Zanza之间的抑制活性相似。我们通过体外试验、药效学试验以及早期临床研究证明了这一点。因此，我们有信心能够保留Cabometyx的重要属性。多年来，我们听到的关于Cabometyx的一个缺点是它在人体内4-5天的长半衰期，这使得剂量调整变得复杂（对于VEGFR靶向分子来说，剂量调整是不可避免的）。无论是生物制剂还是小分子，都需要根据患者的身体特征、代谢酶和其他易感因素来个体化调整剂量。
对于Cabometyx，这可能需要停药7-10天以上，让药物代谢掉，然后再决定是重新开始还是换用其他药物。因此，早期我们采取了一种简单但巧妙的方法，即在Cabometyx的骨架中引入代谢位点，以微调半衰期。我们合成了多种分子，并通过巧妙而详尽的设计和筛选，选择了Zanza的修饰，使其半衰期约为1天左右。这使得剂量调整和不良事件管理变得更加容易。
这就是整个计划。正如您所说，过去几年我们在肾癌中获得了一些令人信服的数据。例如，与纳武利尤单抗等检查点抑制剂联合用于肾癌的2期研究，显示出良好的活性、持续时间、缓解率、耐受性和低停药率。今年早些时候，我们在ASCO GI会议上公布了三线及以上结直肠癌的数据，这是我们在Stellar 303研究中纳入的人群，这些数据让我们对该肿瘤类型的整体活性和不良事件特征充满信心。
Stellar 303是第一项关键试验，于6月底公布了ITT人群中对比regorafenib的阳性顶线结果（Zanzlitinib联合atezolizumab vs regorafenib头对头）。值得注意的是，据我所知，这是该领域首次在头对头试验中击败活性对照的成功试验。过去有四项关键试验失败：两项检查点抑制剂联合试验失败，一项MEK抑制剂（tesocobimetinib）试验失败，一项Lenpemab对比标准治疗试验失败。因此，在晚期治疗中取得成功是非常困难的。
标准治疗随着时间的推移不断提高，这也是一个挑战，因为医生和患者对标准治疗的经验越多，治疗效果就越好。因此，标准不是静态的，而是不断提高的。在肝癌和肾癌中也观察到了这一点。因此，目标在一定程度上是移动的。但我们对此感到非常兴奋，希望能尽快分享详细数据（包括会议报告和发表）。我们正在等待摘要提交和接受，一旦有接受的摘要和详细信息，我们会尽快公布。
对于这些会议，摘要提交的截止日期是什么时候？
这是个好问题。我实际上不知道。这超出了我的职责范围。
我们可以倒推时间。还有头颈部癌的研究，您能谈谈吗？
当然。过去几年我们启动了三项关键试验：303针对结直肠癌，304针对非透明细胞肾癌，305针对头颈部癌。304在第二季度完成入组，根据事件发生率，我们预计在2026年上半年公布结果。305是Zanza联合pembrolizumab对比pembrolizumab一线治疗头颈部癌的2/3期研究，设有2期到3期的过渡 gate。我们达到了 gate，但查看数据后认为我们不会有竞争优势。
这既是数据问题，也是资源分配问题。在过去6个月左右的时间里，我们在结直肠癌、脑膜瘤等领域发现了一些非常有趣的新机会，我们认为这些机会的商业潜力更高，竞争更少，而头颈部癌有很多新兴的竞争试验和关键试验中的其他化合物。基于结直肠癌的积极信号，专注于在该领域构建 franchise 是一个好方法。
这是一个高损耗的游戏，我们不会每次都赢。没关系，我们仍然对头颈部癌感兴趣，基于患者的表现，这是一种难治的肿瘤类型。如果我们想回去，基于适应症优先级，我们可以。但我们真的专注于构建 franchise 分子，并围绕适应症强化 franchise。我认为这是Exelixis的成功故事：在Cabometyx中找到成功的适应症和联合方案。
在分子内部构建 franchise 是经典方法。另一种方法是专注于适应症。当我想到NET、结直肠癌，甚至像脑膜瘤这样未被充分研究的领域，这些都是我们可以在竞争较少的领域发挥作用的地方。有些领域没有现有的标准治疗。因此，了解生物学，了解Zanza和其他分子如何在这些领域发挥作用，是非常重要的。
例如，结直肠癌中，在高风险患者的辅助治疗后进行维持治疗可能会带来真正的益处。我们还有一个在研ADC药物XP371，靶向组织因子，带有拓扑异构酶抑制剂载荷，专门设计用于拓扑敏感的肿瘤类型，如非小细胞肺癌和结直肠癌。因此，考虑Zanza与XP371的联合可能非常有吸引力。因此，有不同的方法，但我们始终专注于在分子层级或适应症轴上构建 franchise 的多个机会。
当然，肾细胞癌一直是Cabometyx的重要组成部分，主要是透明细胞癌。你们也在进行非透明细胞癌的研究。您能告诉我们更多差异吗？投资者往往会混淆肾细胞癌的透明细胞和非透明细胞类型。它们有何相似之处和不同之处？在一个人群中进行研究与在另一个人群中进行研究有什么挑战？
透明细胞癌是肾细胞癌的主要组织学类型，占所有肾癌的75-80%。非透明细胞癌是一组不同的遗传或组织学定义的肿瘤类型。它们在药理学上更难产生应答和长期临床获益。历史上，监管标签通常涵盖“晚期肾细胞癌”，因此非透明细胞癌患者往往被纳入。但有趣的是，从未有过针对非透明细胞肾细胞癌的随机关键试验。有一些单臂、非随机研究，我们用Cabometyx联合atezolizumab以及Cabometyx联合nevo开展过，但没有人真正投入开展关键试验。因此，一级证据实际上并不存在。
我们对有机会在肾细胞癌20%左右的人群中开展全球随机关键试验并生成一级证据感到非常兴奋。如果试验成功，我们认为我们将处于有利地位，能够在获批后推广该药物。
到目前为止，考虑到标签的设置方式，这些患者中有多少比例实际上是用主要在透明细胞癌中测试的药物治疗的？
是的。
那么，如果304试验最终成功，我们要做的第一件事是不是基本上将这些用一组先前标签药物治疗的患者转移到更特异性的治疗中？
是的。我认为关键是我们将有全球随机关键试验的证据来证明明确的获益（如果试验成功）。因此，这将成为报销和市场推广的有力依据，因为我们拥有其他人没有的一级证据。
这是否允许高于当前的定价？
我现在不想谈论这个。但当然，我们一直在考虑定价和IRA MFN世界。
当然，人们总是猜测Sansa和Cabometyx的关系，认为一个会取代另一个。但最初你们研究的是非重叠适应症。
exactly。
那么您认为最终会怎样？显然，初期它会为整个 franchise 带来增量增长，但最终您希望它能怎样？
我们看待Zanza关键试验项目的设计经过了深思熟虑。最初的三项关键试验以及后续的辅助治疗、脑膜瘤等试验，旨在平衡构建Zanza franchise 和不蚕食Cabometyx franchise（在其专利保护期内）。我不确定最终在肾细胞癌中是否会有重叠的适应症标签。但它们的定位和时间安排是错开的。我预计，如果Zanza的肾细胞癌试验成功并上市，那将是在20年代末或30年代初，那时标准治疗已经发展，并且可能已经过了Cabometyx的专利保护期。届时，即使蚕食也不是问题。
因此，我们正在展望未来，尽管有很多不确定性，但我们肯定在模拟未来十年的发展。我们仔细考虑非重叠适应症（尽快开展）和潜在重叠适应症（在Cabometyx专利到期后商业化）。
明白了。我们还有几分钟时间，可以自由讨论。您擅长即兴发挥。您认为市场忽略了什么？
我认为是公司的 franchise 潜力。这是我们的目标。市场总是关注细节，我理解这一点。2019年，我们可能有上千场买方会议、对冲基金会议，讨论我们如何用Cabometyx联合nevo在一线RCC竞争，是否能获得生存期获益，以及如何与lenpam、axipam、nivo、pembro、IPI nevo等竞争。没有数据就无法回答这些问题，但我们围绕这个话题讨论了整整一年。这就是我们所处的游戏，我理解这一点。
但我们绝对专注于两件事：我们所做的一切最终都围绕着如何定义成功。对我们来说，唯一重要的成功定义是改善癌症患者的治疗标准。任何适应症、任何试验，其结果都必须真正提高标准，否则我们为患者和公司带来价值的机会就会很低。这就是Cabometyx与过去十年获批的50或100种分子的区别。如果不能改变现状，就无法产生影响。这就是我们的重点。
其次，在 franchise 框架内实现这一点，无论是分子 franchise 还是适应症 franchise。我们必须谨慎选择这些适应症。这就是我想强调的。
非常好。非常感谢您。
不客气。谢谢。
很高兴有您参加，希望很快再聊。
好的，希望如此。谢谢。