身份不明的发言人
雷蒙德·史蒂文斯（首席执行官）
身份不明的参会者
特伦斯·弗林（摩根士丹利）
好的。感谢大家的参与。我是特伦斯·弗林，摩根士丹利的美国生物制药分析师。非常荣幸能主持Structure Therapeutics的会议。今天，公司的首席执行官雷·史蒂文斯将代表公司出席。雷，非常感谢你能来。在我们开始之前，关于重要的披露信息，请访问摩根士丹利研究披露网站：www.morganstanley.com researchdisclosures。如果您有任何问题，请联系您的摩根士丹利销售代表。雷，在进入提问环节之前，我想先请您做开场发言，再次感谢。
是的，谢谢你，特伦斯，邀请我来到这里。Structure Therapeutics公司成立之初，我们就专注于可及性，致力于研发具有变革性、能惠及大众的药物。因此，目前Structure Therapeutics主要聚焦于GLP1领域。我们有三个不同的项目。Aleniglypron是我们的领先项目，这是一种口服GLP1小分子药物，我们认为它有可能成为同类最佳的口服GLP1药物。我们可以在后续的交流中详细讨论这个项目。今年年底，我们将有数据读出，包括我们的口服胰淀素小分子药物的获取途径和相关数据。
据我们所知，这是首个口服胰淀素小分子药物。该分子计划在今年年底进入临床阶段。我们认为将会有多个此类药物，我们将专注于多种口服胰淀素小分子药物，包括Dacres和Seras。此外，我们还非常关注药物的联合使用能力，能够将我们的口服Amlan或Aleniglyporon口服GLP1与其他药物联合使用，无论是GLP1与胰淀素联合、GLP1与GIP联合，还是我们的口服胰淀素与PCSK9或SGLT2联合。因此，我们认为在这个非常重要的领域，我们是口服小分子药物的先驱和领先公司之一。
好的。我们会深入探讨这些内容，我想首先从宏观层面了解一下，市场对肥胖症治疗市场的关注以及未来展望。我们的模型显示，注射剂和口服药物的市场占比约为70:30。礼来公司最近就口服药物的市场机会发表了一些看法。显然，你们公司也在投资口服药物。或许您可以分享一下，随着更多治疗选择的出现，您对市场发展的最新展望。
在注射剂方面，最重要的是患者终于有了选择。这一点非常重要。我们知道注射剂开创了这个领域，是重大的突破性药物。但我们认为，真正能扩大市场的将是小分子药物。因此，我们认为推动市场增长的关键将是初级保健医生。初级保健医生需要什么？他们需要药物，而且在很大程度上更倾向于可以开具处方的口服药片。当我们思考下一代分子并帮助设计下一代分子时，我们向很多医生询问的首要问题是他们对下一代分子的期望。
他们表示，他们为患者最想要的是灵活性。他们希望给患者灵活性，这样如果患者出现任何胃肠道副作用，可以减少剂量，将剂量减半。我们在设计药物时都会考虑这些因素。所以，特伦斯，关于你的问题，展望市场，患者将有更多选择。我们知道目前注射剂在使用一年后的停药率为50%。我们认为这是一个需要解决的重要市场问题。再次回到初级保健医生，我们预计70%的市场将来自初级保健医生。
他们至少在初始阶段会更倾向于口服药片。随着领域的不断发展，如果患者想要更多的体重减轻，他们可能会决定转向注射剂，或者那些已经使用注射剂的患者可能会转向口服药物。因此，这些都是我们看到的未来机会。
好的，很好。或许我们可以谈谈你们的领先资产Elenaglipron。这是一种口服GLP1非肽类药物。如您所述，目前市场上诺和诺德的产品是肽类分子。那么，在我们讨论即将到来的数据之前，您能否介绍一下该药物的特性以及已生成的II期数据？
我们大约在一年半前公布了IIa期数据，那是一项为期12周的研究。该研究采用每周递增剂量的方式，剂量递增速度较快，患者体重减轻了6.2%至6.9%，与不良事件相关的停药率较低，完全没有安全问题。我们对此非常满意。这为我们进入IIb期研究并设计IIb期研究奠定了坚实基础。该研究还表明，在12周的研究中，120mg是我们能够达到的最大剂量。
因此，在设计IIb期研究时，我们将其分为Access和Access 2两项研究，其中Access研究专注于120mg剂量，Access 2研究则允许使用更高剂量，以期获得更高的疗效，最高可达180mg和240mg。
好的。这些研究的持续时间是36周，对吗？
是的。
好的，没错。或许您可以提醒我们一下剂量递增方案。您提到在早期研究中采用了较快的剂量递增方式，那么在IIb期研究中，剂量递增方案有什么变化？
是的。在12周的研究中，你大约只有6周的时间可以真正递增剂量，然后有6周的维持剂量期。所以剂量递增速度必须非常快。我们从肽类药物领域还了解到，对于这类药物，剂量递增最好每四周进行一次。肽类药物一次又一次地证明了这一点。以Orfaglipiron为例，在12周的研究中，他们采用每周递增剂量；在36周的研究中，改为每两周一次，然后每三周一次。
进入III期研究时，他们则改为每四周一次。因此，我们在IIb期研究中决定直接采用每四周一次的剂量递增方案。我们认为这是身体真正需要的适应时间。我们认为这种剂量递增方案是解决耐受性问题的正确方案之一。
好的，那么在时间安排上有什么具体计划？比如，这两项研究的结果是同时公布还是按顺序公布？你们对数据读出的时间是如何考虑的？
Access和Access 2两项研究将在今年年底同时读出结果。这两项都是36周的研究。是的，我们期待今年年底能有结果。
您能告诉我们具体时间吗？比如是12月还是1月？
投资者一直问我这个问题，他们想知道确切的日期。我们给大家的指导是今年年底。
年底。好的，明白了。那么新闻稿中的数据量会有多少？通常人们会争论在新闻稿中可以呈现多少数据，以及哪些数据需要留到医学会议上公布。或许您可以介绍一下目前的计划，即新闻稿中会包含多少数据？
是的，我们显然会公布疗效数据，这是大家都会关注的数据。我们还将公布耐受性数据，以及非常重要的安全性数据。
好的，关于估计值，你们会同时公布这两个估计值吗？或者你们对此有什么考虑？
我们将公布顶线数据，会报告主要估计值。好的，好的，明白了。
好的，很好。我想另一个我们经常被问到的问题，我知道您今天可能也被问了很多次，就是基准数据。我们看到Orfaglipron的数据，从II期到III期有一些变化。当我们对比你们的数据时，我们应该参考哪个数据集？我认为在II期36周的研究中，安慰剂组的减重约为2%，而药物组约为9%至15%。进行跨试验比较时，这样的比较公平吗？
是的。通常需要注意的是，跨试验比较存在难度。我们认为合适的基准是36周时36mg的剂量，很容易记住，36周和36mg。这里有两个数据点。在疗效方面，我们有Orfaglipron的IIb期36周研究数据，这是一个数据点。然后，9月17日下一周的Esad会议上，我们期待看到他们的72周数据。我们会像大多数人一样，查看曲线并从36周处画一条线，看看那个数据是多少。
在很多方面，我们认为III期数据在疗效比较上更合适，因为它采用的是每四周一次的剂量递增方案，与我们的aleniglyporon的维持剂量时间相同。因此，我们认为这是疗效的合适基准。但我们认为应该是一个范围，包括II期36周36mg的数据和III期的相关数据。在耐受性方面进行比较则更具挑战性，原因是在IIb期研究中，剂量递增速度更快，大约每两到三周一次。
这就是为什么我们认为采用四周递增剂量时疗效更高。在III期数据中，我们无法在36周时获得相关数据，只能得到顶线数据。最后，我们会看到时间曲线，他们通常会展示耐受性随时间的变化数据。我们发现大多数不良事件发生在初期，然后逐渐减少。因此，耐受性比较会更困难。所以我们认为合适的比较对象可能是IIb期研究中36mg剂量下36周的完整数据集。
另一个变量是，Orfagliparon从IIb期到III期，不仅延长了剂量递增时间，还降低了剂量。我们在II期研究中的目标是找到最高剂量，了解我们能达到多高的剂量。我们知道进入III期时总会降低剂量。因此，这是我们在考虑III期时需要考虑的另一个变量，我们有机会降低剂量，我们正在寻找最高剂量限制。
是的。如果看他们的II期数据，Orfagliparon因不良事件导致的停药率似乎在10%至17%之间，这是一个大致范围。您是说不要看III期数据，因为那是一项更长的研究。如果我们再看他们的II期数据，停药率是10%至17%。
是的，我认为在IIb期研究中，36mg剂量组有两种不同的递增方式，每两周一次和每三周一次。我记得数据是10%至21%。所以我们认为应该在这个范围内。
好的，很好。你们最近宣布延长Access 2研究，我想你们提到过剂量递增期，患者需要逐渐增加剂量，因此可能没有足够长的时间维持在最高剂量。因此，你们在研究后端增加了8周时间。或许您可以谈谈Access 2研究的预期，考虑到患者仍处于剂量递增阶段，没有在更高的目标剂量上停留足够长的时间，这并不是真正意义上的36周。
我们发布了两项不同的公告。首先，我们宣布了Access研究的开放标签扩展。这主要是因为在这些研究中，安慰剂组的患者在最初的4至8周内就会知道自己处于安慰剂组，因为他们没有看到体重减轻。因此，我们认为这是整个领域都在努力解决的问题。所以我们决定为试验中的受试者增加开放标签扩展阶段。
Access 2是两项不同的研究，我们正在研究180mg和240mg剂量。我们希望看到疗效的潜在提升。我们真正关注的有两点。一是当剂量增加到180mg和240mg时，耐受性是否会发生变化。即患者在120mg剂量的基础上增加剂量时，是否会出现变化。上周我们刚刚宣布，我们的IDMC根据已有的安全性数据（包括靶向和非靶向安全性数据），批准我们将剂量增加到180mg和240mg。
在疗效方面，我们仍然关注方向性。我们的问题是，在III期研究中是否应该采用180mg和240mg剂量？如果我们看到疗效有方向性的变化和改善，那么我们就有信心在III期研究中增加剂量。
您是说增加到180mg和240mg。
是的，我们正在进行180mg和240mg剂量的研究。患者将接受180mg剂量8周，240mg剂量4周。通过这次扩展，我们增加了8周的时间，我们决定利用这段时间获取更多信息，以便尽可能好地回答III期研究的相关问题。
当你们公布数据时，会提供这些曲线吗？这样我们就可以查看更高剂量下的斜率对比情况。
我们将公布的顶线数据就是主要数据。曲线可能会留到未来的会议上展示。但我们会提供所有疗效数据、耐受性数据和安全性数据。
好的。那么，这对整个项目的安全性和耐受性意味着什么？如果你们正在推进这些开放标签扩展研究，还宣布了另一系列试验。我想，从整体上看，Eleni Goprine的安全性如何？
是的。我们宣布将开展三项额外的研究，其中两项实际上已在第三季度启动。第一项是转换研究或维持研究，我们要探讨的问题是，如果患者正在使用注射剂，想要转换为口服药物，是否可以直接使用相同的高剂量，还是需要重新进行剂量递增并从头开始。我们不知道答案，因此想要通过转换研究来了解。
随着对aleniglyparon信心的增强，我们认为它有可能成为同类最佳药物。在看到所有的orthoglypharon数据后，这是一个重要的问题。我们宣布的第二项研究是身体成分研究。有句老话：不要在III期研究中问你没有预先测试过的问题。因此，我们想要增加这项身体成分研究，这是一项40周的研究。第三项研究是针对2型糖尿病的。我们在2型糖尿病患者中进行了最高90mg剂量的研究，但尚未进行120mg、180mg或240mg剂量的研究。
我们希望药物标签尽可能广泛，不想排除2型糖尿病患者，其中90%的患者超重。因此，通过在更高剂量下进行这项糖尿病研究，我们可以为III期研究的设计提供信息，从而获得尽可能广泛的标签。
好的，很好。在您进入III期项目之前，我忘了问一个问题，就是你们研究的基线特征。能否提醒我们，从IIa期到IIb期，你们的研究在基线特征上是否有差异？当我们将这些数据与礼来的Orfaglipron数据进行跨试验比较时，有哪些高层级的要点需要我们注意？我知道有时基线BMI、地理因素等可能会影响耐受性。那么在进行这些比较时，我们还应该注意哪些方面？
是的，Access和Access 2研究都完全在美国进行。基线特征将与其他36周研究相似。我们倾向于选择BMI较高的患者。我们真正想问的问题是这种药物能做什么，效果如何？因此，我们希望在BMI较高的人群中进行测试。在人口统计学方面，我们关注的是美国的人口统计学特征，因为这是一项美国研究。我们试图与美国人口普查数据保持一致。
在这些肥胖症研究中，历史上女性入组人数多于男性。我们是否也应该预期这样的情况？
是的。
好的，明白了。关于III期项目，能否从总体上谈谈设计、范围、对照组等方面的想法？我想人们关注这些问题，部分原因是如您所指出的，现在患者有了其他选择。那么，你们如何设计项目，同时又应对安慰剂组患者看不到体重减轻时可能转向其他选择的现实情况？你们对此有何考虑？
FDA在1月份对慢性体重管理研究给出了非常明确的指导意见，这是自2007年以来的首次更新。作为更新的一部分，要求4500名参与者，其中1500名接受安慰剂。这让我们有了明确的方向。不需要进行心血管结局研究，这也是个好消息。这确实凸显了FDA将肥胖视为一种流行病，这是一个需要解决的实际问题。因此，他们希望看到更多此类药物得到开发并尽快上市。所以我们没有心血管结局研究的要求。
我们目前正在进行所有III期的准备工作，包括正在进行的这些额外研究。我们正在做所有的准备工作，包括安慰剂组的问题。我认为这是整个领域普遍面临的一个日益严峻的挑战。因此，我们必须考虑这一点，这也是我们在IIb期进行开放标签扩展的部分原因，以便从中学习，并指导我们如何最好地进行III期临床试验。
另一个最近出现的问题是，FDA宣布了优先审评券计划的新方案。你们是否正在考虑这个计划？我知道你们还没有到那个阶段，但似乎这可能是肥胖症药物的一个发展方向。这似乎是突破性疗法认定计划的另一种形式。您对此有何看法？
是的。考虑到口服小分子GLP1药物，2025年我们有很多有利因素，其中包括orthoglypron的数据。我们看到世界卫生组织现在已经将GLP1药物纳入考虑范围，我认为这是重要的一步。FDA的新指导方针中的优先审评券计划是定义解决肥胖流行病所需措施的重要一步。
因此，我认为所有这些工具和变化，在药物研发的许多不同领域都存在很多挫折。但在肥胖症领域，认识到其流行病性质、问题所在以及现有的一些解决方案，需要尽可能高效地开发这些药物，并为患者提供尽可能多的选择。这些都是我们在当今时代有幸能够借助的有利因素。
在进入其他管线项目之前，最后一个问题是关于潜在的合作。显然，数据是重要的筹码，但您如何看待这一点？因为III期项目的规模显然会非常大，不仅仅是慢性体重管理，还包括阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性肾病等疾病。那么，您如何考虑合作？
目前，Structure Therapeutics公司正专注于今年年底的数据。归根结底，数据会说明一切。因此，Structure Therapeutics的重点就在这里。我们也知道我们必须做大量的III期准备工作，确保Alemgliparon为III期研究做好充分准备。我们继续与许多不同的战略合作伙伴进行对话，并将继续这些对话，但我们的重点是数据。回到您的问题，FDA的指导方针在慢性体重管理方面非常明确，我们有信心进行慢性体重管理的III期研究。
我们不能做的是再进行八项III期研究。因此，我们希望有一个战略合作伙伴来帮助我们扩展Leniglipron可以进入的不同适应症数量。对我们来说最重要的是，Structure Therapeutics的驱动力是可及性。我们希望以获得这些药物的人数以及这些药物帮助的人数来衡量自己。我们认为拥有商业合作伙伴非常重要。因此，这是我们优先考虑的事情。
我再补充一个问题，关于可扩展性。我们之前提到过，你们的药物是非肽类，而其他是肽类。能否提醒我们为什么这很重要，这在可扩展性方面意味着什么？显然，去年注射剂在产能方面遇到了一些挑战。那么，可扩展性为什么重要，从Lenny Clipron的角度来看，这意味着什么？
肽类药物取得了突破，真正开创了这个领域。我认为这是巨大的成就。小分子药物我认为真的会扩大市场，原因是肽类药物的销售额，根据Scripp的数据约为500万。我们不知道复合数据，但礼来和诺和诺德的数据在这个范围内，并且会增长到约1000万。我们知道仅在美国就有1亿人的需求。据估计，到2030年，将有2500万至3000万人使用这类药物。
那么，如何用小分子药物满足这一需求？目前，Structure Therapeutics公司有能力生产6000公吨。这意味着什么？以120mg剂量计算，我们目前的产能足以供应1亿患者。小分子药物传统上一直是为大众生产药物的解决方案。因此，我认为小分子药物，包括Leniglipron，是为大众生产的药物，能够真正满足这一需求。
考虑到美国的数字，我真的很担心全球数字。到2030年，估计将有13亿人超重或肥胖。这再次是一个日益严重的流行病。我们如何满足这一需求？我希望随着我们在这个领域的对话继续，我们能从关注特定的体重减轻数字转向关注如何真正帮助所有需要这些药物的人。因此，我认为口服小分子药物有这样的潜力。
我喜欢今年夏天看到的olfaglipron数据的原因之一是，它是一种可以为大众生产的分子。70%的人需要10%的体重减轻，而不是25%。因此，Structure Therapeutics公司专注于可能成为同类最佳的口服GLP1药物Leniglipron，同时也重视药物的联合使用能力。最后一点，小分子药物与肽类药物相比，小分子药物使我们能够进行联合用药，无论是将我们的口服胰淀素与口服GLP1 Oleniclipron联合，还是将GLT1与PCSK9或SGLT2联合，我们都有联合用药的能力，这对于生命周期管理和产品进化非常重要。
很好，这正好引出了你们的下一个资产，2671，即口服amolin，您在开始时提到了一点。但能否提醒我们为什么Amylyn很有趣？为什么这么多公司关注Amylyn？从您的角度来看，你们希望提供什么样的特性？我们已经看到了一些注射用胰淀素的数据，诺和诺德有cagrolinatide的数据，礼来有loralinotide的数据。显然，口服的还没有，你们将是首批之一。那么目标特性是什么？为什么Amylyn有趣，你们希望在临床中实现什么样的目标特性？
首先，人们对胰淀素感兴趣的原因是它有可能比GLP1更具耐受性，并且能选择性地减轻体重。关于选择性脂肪减少与肌肉减少的讨论一直存在。这是研究中正在探索的两个方面。目前有许多不同的分子，我们称之为Dacres（双重胰淀素降钙素受体激动剂）和Sera's（选择性胰淀素受体激动剂）。我经常被问到哪个更好。我们最初致力于Adacra，以cagulinatide作为我们努力实现的基准。
我们的第一个分子2671是DACRA，胰淀素和降钙素的比例为1:1。我们目前的临床前研究初步数据看起来非常令人鼓舞。我们也喜欢诺和诺德分享的cagrulinotide数据，它在大量人群中使用，是一种安全的分子。我们知道其作用机制是安全的，所以我们喜欢这一点，喜欢它的减少。耐受性的改善也已被证明。我们也喜欢Zealand的petrolentide，我们正在密切关注。Olerolinide是一种对胰淀素更具选择性的分子。今年夏天在ADA会议上，我们对该数据很感兴趣。
我们开发口服小分子药物的目标与GLP1相同，目标产品特性也相同。我们希望开发一种每日一次的口服小分子药物，能够为大众生产，其理论基础是它可能在体重减轻方面具有更好的选择性和更好的耐受性。因此，我们将2671，我们的第一代口服Amylon分子，视为一种潜在的单药疗法，同时我们也重视其联合用药的可能性。
关于每日一次和每日两次，目前有什么见解吗？
是的，目标产品特性中非常重要的一点是，我们认为它需要是每日一次的药物。因此，我们经常考虑药代动力学参数，如半衰期。我们问自己，疗效来自哪里？我们关心AUC，关心C谷浓度，关心24小时的暴露量，以确保它确实是每日一次的药物。我们非常仔细地监测这一点，我们关心这一点。因此，我们将使用与GLP1相同的参数来确保24小时的覆盖，所以它是每日一次的药物。
好的，很好。关于这个话题的最后一个问题是，在I期之后，你们会同时进行单药和联合用药的研究吗？显然，你们可以在内部进行，也可以将口服与注射剂联合使用。考虑到有这么多不同的选择，你们如何考虑II期项目的范围？
是的，你说得对，有很多不同的选择。我们将胰淀素视为中度体重减轻的单药疗法。我们向医生询问下一代分子时，他们说他们想要良好的体重减轻效果，但他们真正关心的是耐受性。因此，以耐受性为驱动因素，我们认为胰淀素单药疗法具有潜力。如果想要更显著的体重减轻，我们已经看到通过联合这两种机制，可以增加体重减轻效果。
因此，我们将aleniglyparon与271联合使用，并进行了大量临床前研究。今年夏天在ADA会议上，我们有一篇海报展示了它们的协同互补效应。因此，我们将其用于联合用药。此外，我们还有GIP和其他小分子药物，也可以进行联合用药以获得更强的效果。
其他靶点如Gif、apj的时间线是什么？距离这些靶点的领先药物进入临床还有多久？
是的，我会说。我们已经有了所有这些靶点的领先药物。鉴于我们看到的机会，我们确实优先考虑了Amolin。如果我们宣布另一个Amolin的DC，不要感到惊讶。我们认为在这个领域成为先行者很重要，这既能提高我们成功的概率，我们也会将多个Amylans投入临床。我们认为这非常重要，我们还将把Dacra和Sara，如我们之前讨论的，投入临床。我们真的想在胰淀素领域进行多方面的尝试。然后我们再次考虑联合用药的方面。2671将在今年年底进入临床。再次强调，如果我们宣布另一个Amylin的DC，不要感到惊讶，然后是gip、gcg、胰高血糖素。我们继续研究这些，但鉴于我们今天的数据，我们确实优先考虑了Amolin。
好的，很好。在您进入III期项目之前，我忘了问一个问题，就是你们研究的基线特征。能否提醒我们，从IIa期到IIb期，你们的研究在基线特征上是否有差异？当我们将这些数据与礼来的Orfaglipron数据进行跨试验比较时，有哪些高层级的要点需要我们注意？我知道有时基线BMI、地理因素等可能会影响耐受性。那么在进行这些比较时，我们还应该注意哪些方面？
是的，Access和Access 2研究都完全在美国进行。基线特征将与其他36周研究相似。我们倾向于选择BMI较高的患者。我们真正想问的问题是这种药物能做什么，效果如何？因此，我们希望在BMI较高的人群中进行测试。在人口统计学方面，我们关注的是美国的人口统计学特征，因为这是一项美国研究。我们试图与美国人口普查数据保持一致。
好的，很好。雷，在我们结束之前，您还有什么想留给我们的话吗？显然，公司正处于非常忙碌的时期。
我认为在结束语中，肥胖是一种流行病，患者需要选择，非常需要选择。我认为口服小分子药片将是帮助全球社会解决这一问题的部分解决方案。因此，我认为这是一个非常重要的方面。在Structure Therapeutics，我们一直专注于可及性，再次强调，研发能够惠及大量人群的分子。我们认为这是我们应该关注的正确方向。但我对整个领域感到最兴奋的是，有了这些不同的选择，这些药物能够不断推进，真正到达等待它们的患者和医生手中。
好的。非常感谢你，雷。很高兴你能来，祝你好运。
当然。谢谢你，特伦斯。
谢谢。
谢谢。