身份不明的发言人
Bo Cumbo（首席执行官）
Kevin Tan（首席财务官）
身份不明的参会者
Arthur He（HC Wainwright）
欢迎来到HC Wainwright第27届年度全球投资会议。我叫Arthur。He是HC Wainwright的高级生物技术分析师。感谢大家参加我们与Solid Bioscience的总裁兼首席执行官Bo Cumbo先生的对话。简单介绍一下Solid Bio。Solid Bio是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发用于真正的神经肌肉和心脏遗传性疾病的新型基于AV的基因疗法。Bo，欢迎你。
是的，谢谢你，Arthur。也谢谢HC Wainwright的邀请。
Bo，对于那些可能不太熟悉SolidBio的人，你能先快速概述一下你们的研发管线吗？
好的。正如Arthur所提到的，Solid Biosciences是一家精准基因 medicine公司。我们主要专注于基因疗法。目前，我们的主要产品已列出。我会先谈谈前4个。同时我们还有许多其他产品正在与梅奥诊所和其他机构合作开发。我们的第一个产品是用于杜氏肌营养不良症的。它是下一代用于杜氏肌营养不良症的基因疗法，其次是弗里德赖希共济失调。我们正在进行有史以来第一次双途径给药，试图对抗FA的所有表现。第三个是CPVT，即儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速。这名字很长，但它是一种儿童被诊断出的致命性心律失常。
接下来将要进入临床的产品是TNNT2。它是一种扩张型心肌病，是一种非常严重的心肌病，影响约20,000至27,000名患者。
哦，谢谢。谢谢，Bo。那么让我们看看你们的领先资产O3。今年早些时候，你们从正在进行的Inspired杜氏肌营养不良症研究中展示了非常令人鼓舞的数据。你能给我们详细介绍一下到目前为止从这些资产中收集到的临床结果吗？
是的，重要的是，如果你之前没有关注，我们在看待杜氏肌营养不良症（或者至少是肌肉营养不良症）以及我们的产品方面采取了略有不同的方法。很多人只严格关注蛋白质印迹法（Western blot）。我们认为不能只看蛋白质印迹法。我们认为应该综合所有数据，以及你如何看待，显然包括表达载体、基因组拷贝数。你能进入细胞核的拷贝数有多少，因为这可以让你很好地了解转导情况、纤维计数。然后你会看到整个肌营养不良蛋白-肌聚糖复合物的组装。
你能看到多少纤维中有β-肌聚糖、δ-肌聚糖？因为这些蛋白质确实很重要，而且这些是全长蛋白质，由肌营养不良蛋白的支架募集。然后在NOS产生中，神经元型一氧化氮与N、NOS、Cavn4和β-肌聚糖的结合都有很大影响。例如，在心脏中，这种扩张型心肌病是这些儿童的主要问题。然后我们查看三种不同类型的肌肉完整性测量指标：急性期、慢性期和肌肉成熟期。所有这些不同的生物标志物，有些比其他的更具可变性，所以你将急性期和慢性期结合起来，这样实际上可以得到更好的图像。
我们采取了非常全面的看法，因为如果只看蛋白质，视野太狭窄了。你必须从多个不同的指标来看体内实际发生了什么。这会让你了解是否有信心继续试验，尤其是在现在这个资金如此宝贵的时代，你知道，你要把钱投入到生物技术的哪个领域。因此，拥有大量的生物标志物和测量指标确实有帮助。这就是我们现在的处境。我们已经给15名男孩给药，都非常安全。实际上我们给药的更多，但我们还没有披露具体数字。
我们每个月都在继续给药。我们已经宣布了15名，所有人都非常非常安全。我们没有出现严重不良事件（SAEs），没有住院，到目前为止我们从未需要使用eculizumab、西罗莫司、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。一切都非常顺利。所以我们对目前看到的情况感到满意。
你提到了安全性。不幸的是，最近社区看到其他药物因安全问题出现了一些挫折。到目前为止，O3显示出更干净的安全特性，特别是在肝毒性方面。那么，你认为是什么原因导致了这种差异？
是的，我，所以，有趣的是，当我们一般思考任何事情时，我们总是试图追求极致，找到这个单一的、大的差异化因素。我认为是一堆小的杠杆共同产生了巨大的影响。我们在公司内部一直在谈论这个，我认为这就是这个项目真正发挥作用的地方。所以你先想想我们的衣壳。我们的衣壳叫做SLB101。它是一种新型衣壳。它以前从未在人体中使用过。是我们在实验室里制造和研发的。
我们所做的是在整个衣壳中插入RGV肽，它被设计成寻找骨骼肌和心肌中的整合素受体。现在我们注意到这种新型衣壳有几个非常独特的好处。第一，在小鼠和猴子中都实现了肝脏脱靶。但大约只有1到2倍， maybe 3倍的肝脏脱靶。所以有些人会说这不算多，但是，你知道，在两种不同的动物中至少有1到3倍的肝脏脱靶。
我认为这在人体中正在显现。但然后你看生物分布，比如在心肌细胞中，你可以看到表达比AV9高20倍。在膈肌、股四头肌、腓肠肌中的生物分布高5到10倍，在腓肠肌中大约高2到4倍。所以突然之间你可以使用更低的剂量，然后我们进行生产，生产过程非常不同，我们有非常高的完整颗粒与空颗粒比率。这是指我们注入体内的真正完整的颗粒数量。
我们按每公斤病毒基因组拷贝数（VG/kg）给药。所以这意味着，如果我给你Arthur按1E14给药，而我的完整颗粒与空颗粒比率只有50%，那么我实际上是在加倍剂量。这会给你的肝脏补体激活带来更大压力。我们这个项目的完整颗粒比率为75%到80%。我们的其他项目甚至更高。所以所有这些变化的组合，所有这些小杠杆，大大降低了病毒载量。根据你所观察的对象，体内的病毒颗粒可以减少高达1.4千万亿。
我认为这就是在临床上产生差异的原因。我们还没有看到任何问题。这是基因疗法，我们知道可能会有问题。但今天我们已经给15名男孩给药了。我们给药的更多，但我们公布了15名男孩，没有住院，没有药物诱导的肝损伤，没有使用西罗莫司，没有使用eculizumab，没有严重不良事件。所以我们对此感觉相当好。我们必须继续给药。我们正在这样做，看看情况如何发展。
太好了。另外，关于003试验。你们计划本季度见FDA吗？不，下个季度？
是的。这是计划。我认为我们内部有一个很大的争论，我接下来几周要开董事会会议。我们会讨论这个问题，你知道，这个世界。这是有趣的一年。我认为这是有趣的一年。我们只是想确保我们向FDA展示最好的一面，提供尽可能大的数据包。最 robust的数据包。我记得到2月的时候有6名男孩？7名。我想2月19日是7名。因为我们发布了公告。但实际上，我最近给很多孩子给药了，正如我在8月宣布了15名患者。
我们一直在继续。我们只是想确保我们向FDA提交最大和最好的数据包，这样他们就能看到我们所看到的，至少是我们认为我们看到的。这样我们就能有一条路径。非常重要的是，不要搞砸这次与C类会议的机会。
我明白了。同时你们计划启动一项随机研究。
是的。
在美国以外的地区。那么策略是什么？
是的。所以我们将在第四季度启动一项双盲安慰剂对照、多国、多中心的试验。原因有两个。第一，我想让这种药物惠及全球所有患有杜氏肌营养不良症的孩子。美国以外有超过250,000名患有杜氏肌营养不良症的孩子。所以我们不应该忘记他们。你知道，监管机构是一回事，报销机构是另一回事。美国以外的地区，他们确实想要双盲安慰剂对照。他们希望你达到P值，这样你就能获得不同的评级，实际上，你知道，获得报销。
显然，你知道，我们已经看到了其他公司在美国以外地区面临的挑战。我想确保我能把这种药物送到所有地方。第二，我认为如果我已经在给药，FDA会非常欣赏。我认为关键是进行一项双盲安慰剂对照试验，他们知道可以将其用作加速批准的确认研究。如果他们知道我们不是在和他们开玩笑，并且看到我们正在进行双盲试验并且已经在给药，我认为这会给他们很多安慰。
他们可以在疗效上冒险。而且我们的安全特性看起来很稳定。所以我认为，当你考虑加速批准时，FDA，你知道，可以考虑将替代标志物用于临床获益。只要安全性存在。同时在疗效和安全性上加倍努力是很困难的。所以看起来我们有良好的安全性，干净的安全特性（敲敲桌子）到目前为止，希望能保持下去。然后他们可以在加速批准的情况下对疗效进行风险评估，因为他们知道我们将有一项双盲安慰剂对照试验。
已经在入组，已经在给药。这是有意义的策略。
你们考虑过试验设计吗？
是的，我们考虑过。是的，我会给你一点信息，不会全部透露，但显然，你知道，这将是随机的。比例将是2比1。基本上是试验药物。我们将入组0至12岁以下的儿童。但预先指定的临床获益人群将是7、8、9、10岁左右的年龄组。所以年龄稍大一些的孩子。这些将是预先指定的。我们会观察。入组的基线标准会稍微宽松一些。我们想要一些病情稍重的孩子，这样我们就能更容易看出获益。
我们会寻找非常具体的终点。所以不会是NSAA（North Star Ambulatory Assessment），而是起病时间或步速。欧洲确实将步速用作终点。所以这两个中的一个将作为主要终点，同时也会有次要终点。会非常关注心脏，因为我们看到了心脏获益的变化。所以我认为这可以作为次要或 tertiary终点。但这给了你一些大致的了解。我们还没有决定。我们还没有最终确定。在接下来的几个月里，当我们与监管机构沟通时，我们会确定。
太好了。感谢分享。那么展望未来，如果O3获得批准。你认为这种药物在当前杜氏肌营养不良症的治疗格局中会处于什么位置？
是的，我认为这很棒。对于家庭和临床医生来说，有一个选择是很好的。你知道，现在他们，作为家庭，处境真的很艰难。对吧。我们都知道杜氏肌营养不良症是什么，家庭比任何人都清楚。他们必须为孩子做出非常艰难的决定，有选择是非常重要的。无论是根据医生的建议还是自己的研究（因为他们确实做了很多研究）选择一种药物还是另一种，我认为这都是有益的。
尤其是在这种疾病中，你知道，这些决定对孩子至关重要。
我明白了。关于杜氏肌营养不良症的最后一个问题。你什么时候会考虑扩展到非行走儿童？是的，我知道这是一个很大的空白领域。
是的。
更重要的是，你希望从当前的试验或行走患者中看到什么样的证据，才能让你有信心进入非行走患者群体？
是的，这是个很好的问题，我会给出一个较长的答案，那就是我们会非常谨慎。你知道，我们已经给药了进展期患者，我们已经给药了15名，我们还在继续给药。我相信我们有望在年底前轻松给药20名，第一季度末给药30名。这是我们的公司目标。在我真正了解年轻人群体的安全特性之前，我不会考虑进入非行走或年龄更大的儿童群体。我的意思是我们正在给高达10、11、12岁的孩子给药。
我的意思是，我们已经接近非行走群体了。更重的孩子，脂肪比例更大，顺便说一下，这真的会改变情况。这是一个非常异质的群体。所以当你给这些更重、年龄更大的孩子给药时，你会看到表达、纤维计数等所有方面的变化，因为他们病情更严重，肌肉更少。在考虑进入年龄更大、病情更重、体重更大的群体之前，我要确保我们了解至少20到30名这些孩子的安全特性。
然后我会就此与FDA密切合作，因为我，我现在知道我有一种药物，在我和你谈话的时候，我知道我有一种安全的药物。我不想因为进入年龄更大、体重更大、病情更重的群体而损害这种药物，我想把这种药物带给他们，但我想与FDA合作来做到这一点，因为我现在不需要任何混乱。
明白了。那么让我们换个话题。今年1月，你们宣布FA的212获得IND批准，让市场感到惊讶。你能给我们概述一下FA以及你如何看待其市场潜力吗？
是的，我认为这是所有FA患者的最佳机会。你知道，患者要么有心脏表现，要么有中枢神经系统和心脏表现。这是同类药物中唯一可以进行双途径给药的药物，通过MRI引导的加压导管直接进入小脑齿状核注射，然后通过静脉给药用于心脏和脊柱。目标是，无论你处于疾病的哪个阶段，如果你是一名40岁只有心脏表现的患者，这种药物适合你；如果你是一名20岁有中枢神经系统和心脏表现的患者，这种药物适合你；如果你是一名4岁还不知道自己病程会如何的患者，我们有一种药物适合你。
最终目标是在疾病过程中满足患者的需求，并尝试击中你需要靶向的区域。我们在临床前做了大量工作表明这是最佳途径。高剂量的Fritaxon是有毒的，如果你试图提高剂量以到达小脑，你会在心脏或可能在背根神经节（DRGs）产生毒性问题。所以这是一种非常优雅的给药方式，直接送到你想要的地方。基本上，患者进来，通过MRI引导进行齿状核注射。
我们使用钆造影剂，这样我们就能准确看到我们把药物放在哪里。我们的目标是覆盖大约30%的齿状核，然后让患者休息几个小时，之后进行静脉给药。我们对此感到兴奋。我认为如果它有效且安全，它有潜力占据整个市场，因为每个人都会告诉你，如果能解决FA的心脏问题当然很好，但如果你不能吞咽、说话、移动，生活质量就会占据主导，而这是同类药物中唯一可以做到这一点的。
明白了。我知道你们已经准备好，或者几乎准备好给第一名患者给药了。那么准备情况如何？还有，试验设计是怎样的？
两个，两个机构审查委员会（IRB）。两所大学已经开放，总共计划是三所。我们应该在年底开始招募患者，并在年底前给药。正在修改手术手册。我也在与此FDA合作，应该在年底前给药。一切都按计划进行。FDA希望我们首先给3名18岁以上的年龄更大的非行走患者给药，建立安全性，然后我们会扩展到更年轻的患者。
明白了。让我们看看下一个资产。
你的时间到了。所以不，没关系。
作为第二语言使用者，我不会尝试CPV这个类别CPPT。那么或许告诉我们一些关于501的作用机制，它们如何靶向治疗两种不同突变的患者。
是的，所以我们可以靶向两种不同类型的突变：CASQ2和RYR2。实际上，这都与钙的积累有关。这个项目的好消息是它是一种信号传导机制。我们不需要重塑心脏。心脏看起来是一样的，只是由于这些突变导致肌浆网中钙超载，当这些孩子出现肾上腺素激增时会导致心律失常。我们只需要关闭这个信号。你甚至不需要覆盖整个心脏。
我们认为大约只需覆盖20%到30%的心脏就能关闭肾上腺素激增时发生的信号，从而减少心律失常。在动物模型中，大约20%到30%的多余钙被吸收会立即关闭信号，有望减少心律失常。这就是这里的目标。我们进行Bruce运动负荷试验，可以观察心律失常。这是一个相当快的信号。所以给患者给药，等待大约六个月，让他们进行运动负荷试验。
这与诊断方法相同。他们通过这种运动试验被诊断出患有这种疾病。我们实际上可以用同样的方法来观察这种药物的疗效。
明白了。最后，让我们快速了解一下。未来12个月的里程碑是什么？你们的现金状况如何？
截至8月的现金状况，我记得是268左右。我在看我的团队确认，是2027年下半年。所以我们的资金应该没问题。继续给患者给药。我希望到年底给药20名患者。我想计划好FDA会议，安排好会议，到第一季度给药30名患者，继续安全给药，第四季度给FA患者给药，第四季度给CPVT患者给药，然后在2026年全力以赴。
太好了。谢谢，Bo。感谢你的见解。
谢谢，谢谢。