身份不明的发言人
Carmine Stengone（首席执行官）
身份不明的参与者
Charlie Moore（Baird）
好的。大家好。我叫Charlie Moore，是Baird公司的高级生物技术助理，今天很高兴欢迎来自Continuum Therapeutics的Carmine Snigoni。他是首席执行官，他将向我们介绍更多关于他的公司及其正在开发的资产的信息。那么，Carmine，如果你不介意的话，能否给我们介绍一下公司的概况，并简要介绍一下临床开发的进展情况？
当然可以。再次感谢Baird邀请我们参加这场炉边谈话。正如Charlie所提到的，我是Carmine Stangone，Continuum公司的总裁兼首席执行官。我已经在该组织工作了将近七年。公司最近刚刚上市，我们是在去年上半年上市的。关于公司的一些情况：我们的主要重点是NI和I，即神经科学、炎症和免疫学领域。我们有两个临床阶段的资产。我们有多个近期的读数即将公布。简要介绍一下这些资产，我们在早期阶段为降低这些项目的风险所做的一些工作。
其一，我们将讨论特发性肺纤维化（IPF）、重度抑郁症（MDD）和复发缓解型多发性硬化症（RRMS）。我们在这些适应症中推进的机制具有高度的临床验证性。因此，我们认为这有助于降低我们面临的一些临床开发风险。此外，我们在开发早期花费了大量额外时间，确保在进入2期临床试验时选择正确的剂量。我们发现在神经科学适应症中，特别是人们在进入2期时选择了错误的剂量，可能导致一些有一定疗效的药物被淘汰。
因此，我们通过PET受体占据研究来验证这些剂量，以确保我们有足够水平的靶点结合，从而实现我们认为有效的读数。关于这两个项目，目前完全拥有的项目是Pipe 791。这是一种首创的脑渗透性LPA1受体抑制剂。我们目前正在特发性肺纤维化（IPF）中推进该药物。我们预计在今年年底前启动IPF的2期临床概念验证研究。本月晚些时候，我们将公布1B期PET受体占据数据。
除了IPF，我们目前正在使用同一资产在慢性疼痛领域进行探索性1B期研究。我们采用交叉设计，最多纳入40名患者，通过数字疼痛评分量表评估骨关节炎疼痛和慢性下腰痛（包括伴有神经根病的腰痛）的疼痛反应。然后是Pipe 307。这是一种首创的M1受体选择性抑制剂，属于毒蕈碱类。实际上，这一机制在2023年初帮助奠定了Continuum Therapeutics的基础。
我们围绕这一机制与强生公司（Johnson & Johnson）签署了合作协议。我们目前正在进行两项独立的2期临床概念验证研究。其中一项将在今年年底前公布结果，重点是髓鞘再生，针对复发缓解型多发性硬化症（RRMS）。另一项由强生公司目前正在进行，重点是重度抑郁症（MDD）。这是两种非常不同的疾病，但从机制上讲，M1受体在每种疾病中都有显著影响。从公司角度来看，我们的现金可以支撑到2027年底，这使我们能够执行在这场炉边谈话中将要讨论的所有拐点。
非常好。感谢你的概述，Carmine。既然Pipe 791是你们完全拥有的资产，我们就从它开始吧。正如你所提到的，它是一种LPA1受体拮抗剂，你们计划将其开发用于IPF，并在疼痛领域进行探索。你能否给我们介绍一下这一机制的背景以及其他LPA1R拮抗剂项目的历史？
当然。关于LPA1和LPA在IPF中的理解，很大程度上来自于2008年左右哈佛医学院的Andy Tager。他在IPF患者中发现支气管肺泡灌洗液中LPA水平升高。随后他阐明，是LPA激活了LPA1受体。通过激活LPA1受体，会招募成纤维细胞，进而导致胶原蛋白分泌。此外，它还会影响上皮层，导致进一步的炎症。他通过多种敲除模型证明这是由LPA1驱动的。
从临床前角度来看，敲除LPA1可改善博来霉素诱导的纤维化。随后，已有三种化合物在IPF中针对这一靶点产生了数据。最重要的可能是百时美施贵宝（BMS）的研究。BMS有一种第一代LPA1受体拮抗剂，是第一个进入IPF患者群体的药物。巧合的是，该资产实际上来自圣地亚哥的一家名为Amira的公司。我的首席科学官是该公司的创始科学家之一。因此，我们内部拥有大量关于LPA1和IPF的必要知识。该化合物显示出相当令人印象深刻的疗效，直到研究因脱靶毒性而不得不停止。
具体来说，对BCEP的抑制导致了肝胆毒性。BMS迅速提名了另一个开发候选药物，即BMS278，现在被称为Admil Perant。该化合物目前正在进行两项3期临床试验，分别针对IPF和进行性肺纤维化（PPF）。我们认为我们可以通过差异化，用791解决该公司项目的一些问题。
非常好。这是一个很好的概述，正如你提到的差异化。如果我们快速看一下791的药代动力学特征，你能否简要概述一下它与其他LPA1拮抗剂的比较情况？
好的。BMS的主要项目是每日两次（BID）给药，剂量相对较高。他们的项目存在低血压信号的一些问题。我们认为，在他们的2期研究中，他们可能错过了合适的剂量。因此，他们目前正在3期研究中测试一个以前从未在患者中测试过的剂量。这在制药行业并不常见。对于791，我们认为我们可以解决所有这些缺陷。最容易的一点是我们具有非常独特的药代动力学特征。
我们在EC90以上有延长的覆盖，这是由缓慢的结合解离速率驱动的。791需要一点时间才能与受体结合，一旦结合，它的半衰期非常长。因此，我们相信这可以导致……我们知道这将是每日一次（QD）的剂量。我们认为，与BMS和其他公司相比，我们的峰谷比更低，可以减轻任何安全性或耐受性问题。而且，我们可以通过单次剂量实现90%以上的受体占据，我们相信这也将带来更强的疗效。
非常好。临床上也有不同的方法。当你考虑小分子与靶向抗体时，你对这些不同方法如何差异化有什么看法，以及你认为小分子方法可能有哪些优势？
据我们所知，所有进入患者的药物都是小分子。无论是BMS、安进（Amgen）、Horizon收购的项目还是我们的项目，小分子都有其优势。小分子更容易穿透组织，清除也更容易。从财务角度来看，显然也更容易。小分子的缺点是它们可能比抗体等选择性药物更具非特异性。抗体的半衰期也更长。我们喜欢791的一点是它是一种小分子，但具有高度的选择性。
它的半衰期几乎像抗体，但药物会随着时间清除。因此，我们觉得这是小分子与一些抗体样特性的完美结合。
有点像Goldilocks区域（恰到好处的区域）。是的，有道理。你提到了一项1期研究，使用PET扫描观察受体占据情况，并且招募了健康志愿者和多发性硬化症患者。你希望从这项研究中了解什么？考虑到你计划在今年晚些时候启动IPF 2期项目，这项研究的结果是否会成为剂量选择的关键因素，还是可以独立于该读数开始？
是的。这对我们来说从来不是一个关键的临床研究。老实说，我们进入2期的关键临床因素是完成慢性毒性研究，以便能够在患者中给药至少六个月。我们有一段时间可以尝试验证我们从非临床工作中已经有高度信心的剂量，我们能够通过这项PET研究做到这一点。在建立受体占据时，大部分数据来自健康志愿者。
我们将在本月晚些时候公布数据，但我们相信，如果一切按预期进行，我们将获得能够实现高水平受体占据的剂量，这将成为差异化因素，并有望提高这一机制的疗效。
很好。当我们更广泛地考虑791在IPF中的应用以及IPF本身时，你能否从高层次上介绍一下这种疾病的背景以及当前管理策略留下的空白？
当然。从患病率来看，美国约有130,000名特发性肺纤维化（IPF）患者，属于孤儿病。发病率约为每年30,000至40,000例。对我来说，最严峻的统计数据是一旦被诊断为IPF，患者在3至5年内死亡的几率超过50%，即使在现有治疗的情况下也是如此。IPF有两种获批的治疗方法：一种是吡非尼酮（Pirfenidone），另一种是Ofev（通用名：Nintedanib）。它们确实对用力肺活量（FVC）有影响。随着年龄的增长，我们的用力肺活量会下降，但在IPF患者中，这种下降会加速，最终导致死亡的就是肺部的慢性纤维化。
尼达尼布（Nintedanib）和吡非尼酮在一定程度上减缓了用力肺活量下降的速度，但它们也带来了很多问题。这两种药物的耐受性问题都相当严重，例如转氨酶升高、胃肠道问题，还需要进行肝功能监测。它们的给药方式也不是每日三次（TID）就是每日两次（BID）。即使它们对用力肺活量有影响，患者的感觉并没有好转。如果你将患者的生命延长六个月或一年，但生活质量没有改善，那么吡非尼酮和尼达尼布就有点像第一代化疗药物，虽然可以延长生命，但生命质量如何呢？因此，我们现在的目标是引入新的治疗方法，理想情况下，能够在患者确诊并接受治疗后稳定用力肺活量。
很好。正如你所提到的，由于百时美施贵宝在IPF中的研究，该机制具有一定的去风险作用，他们显示出与安慰剂相比，在降低ppFVC下降方面有约1.5个百分点的差异。然而，正如你所暗示的，他们可能没有充分发挥疗效。你对此有什么看法，以及你打算如何确保自己不会留下疗效空间？
是的。他们在2期研究中选择了两个剂量。据我们了解，他们可能没有进行PEP研究，所以这完全基于他们的内部工作。他们选择了30毫克每日两次和60毫克每日两次的剂量。当他们的IPF研究结束时，我们看到30毫克每日两次的剂量与安慰剂没有区别，对FVC没有影响。60毫克剂量开始显示出影响，但显然没有最大化。我们的假设是他们没有达到正确的受体占据水平或靶点覆盖。
最近，他们在ClinicalTrials.gov上公布的数据证实了这一点。当你看30毫克每日两次的剂量时，需要看的重要指标是谷浓度。谷浓度表明可能只有20%的靶点结合，而60毫克每日两次的剂量仍低于50%。他们现在已经转向120毫克每日两次的剂量。在注册研究中使用新剂量在制药行业并不常见。我们预计这将导致更好的靶点覆盖，但也给项目带来了一些风险。
是的，关于风险，正如你 earlier 提到的，低血压一直是一个问题，在2期试验中，近20%的患者出现了低血压。你能否帮助我们在IPF患者中理解这一点，即使是无症状的，这对患者和医生意味着什么，以及你提到峰谷比可能有助于避免这种不良事件，但在进行2期试验时，你是否也会关注这一点？
是的。我们关注的是FVC下降。
当然。
通过这种机制最大化疗效的方法是尽可能强烈地击中靶点。BMS现在已经公布了三项研究结果，包括健康志愿者、IPF和PPF研究，他们在所有研究中都观察到了低血压病例。在健康志愿者研究中，其中一个剂量甚至出现了剂量限制性毒性，导致晕厥。显然，这些患者年龄较大、身体虚弱，出现低血压症状信号并不理想。我们不知道这是靶向还是脱靶效应。但我们知道，他们的278化合物（O2O项目）以及安进的化合物都具有非常高的峰谷比。
对于BMS的药物，低血压信号似乎出现在给药早期的Cmax（血药峰浓度）时，他们的峰谷比非常高。这可能是因为它击中了其他受体，也可能只是与峰值有关。关于LPA1，我们的化合物在健康志愿者中没有观察到类似的问题，而且我们的分子起效非常缓慢，峰谷比低，此外还有一种类似滴定的效应。
百时美施贵宝试图在3期试验中通过剂量滴定策略来消除低血压信号。在临床上这是完全合理的，但在商业环境中，对于年老体弱的患者群体，进行持续一到两周的滴定是很困难的。
是的，非常有道理。那么，为了确认，当你考虑IPF的试验设计时，你是否会确保它与百时美施贵宝的试验具有高度可比性？
是的，我们希望确保最后人们可以进行直接比较。
太好了。那么，由于我想确保我们能涵盖更多的管线内容，我们继续前进。我知道你还有一项关于791在疼痛中的探索性试验，正如你在开始时提到的，预计明年上半年会有结果。你能否介绍一下这里的基本原理、设计，以及你希望从这项信号发现研究中了解什么？
当然。我们对这项研究非常认真。我们了解疼痛研究的成功概率，但基于我们在非人类灵长类动物中通过功能磁共振成像（FMRI）产生的数据，以及关于LPA和LPA1在特定疼痛环境中的文献先例，我们认为这是一个进行探索性研究的好机会。这是一项小型研究，最多纳入40名患者，采用交叉设计，给药4周。这里的目标实际上只是观察趋势。这真的是我们的一次试水，看看我们能否将这40名患者中的每一位都视为N=1，找出一个信号，然后说服我们进入更大规模的2期疼痛研究。
我们选择骨关节炎疼痛和慢性下腰痛是因为文献表明，在这两个部位的LPA水平都会升高，而且LPA的浓度水平与疾病严重程度和疼痛严重程度相关。
很好。有道理。非常期待这项研究。在我们转向307之前，这是另一个令人兴奋的化合物，我们想谈谈最近决定推迟791在进行性多发性硬化症和CTX343（一种外周LPA1拮抗剂）的启动。你能否解释一下你的想法，以及我们何时可能看到这些临床项目启动的任何见解？
是的，你说得对。这些只是推迟，不是取消这些项目。促使我们这样做的真正原因是我们将要进行的IPF研究看起来更像是一项3期研究。我们计划在全球100多个地点进行。我们希望确保我们将临床和运营资源集中在启动这项研究上。
当然。
一旦我们在这方面达到稳定状态，我们将重新启动进行性多发性硬化症和CTX343项目。这两项研究的资金仍在我们的预算中。因此，这不是现金跑道的问题。我们的资金可以支撑到2027年底，但更重要的是确保我们专注于进行正确的研究，而不仅仅是快速推进。
太好了。现在，让我们转向307，正如你所提到的，这是一种M1特异性拮抗剂，你们正在复发缓解型多发性硬化症和重度抑郁症中进行探索，并与强生公司合作。你能否简要概述这些项目以及与强生公司的协议？
是的。正如我所说，M1受体拮抗是Continuum公司的起点。对于我们正在研究的两种疾病，都有临床验证。我们最初关注的是复发缓解型多发性硬化症中的髓鞘再生。在复发缓解型患者中，有浸润的免疫细胞最终表达ChAT，释放乙酰胆碱。乙酰胆碱激活少突胶质前体细胞（OPCs）上的M1受体。OPCs是少突胶质细胞前体细胞，这些细胞注定要成为功能完全的少突胶质细胞，而这些少突胶质细胞会使轴突髓鞘再生。因此，我们认为，通过抑制OPCs上的M1受体，我们可以解除这一过程的刹车，促进分化，从而导致髓鞘再生。
这一切都始于加州大学旧金山分校（UCSF）的一些学术研究，那里的一位研究人员用一种名为氯马斯汀（Clemastine）的非特异性抗胆碱能药物进行了一项临床研究，首次在患有慢性视神经病变的复发缓解型患者中显示出髓鞘再生。他测量这一点的方法是通过视觉诱发电位（VEP）潜伏期。多发性硬化症患者最早发生脱髓鞘的部位之一是视神经。当发生脱髓鞘时，从视网膜到视觉皮层的信号会减弱，因此潜伏期会增加。使用氯马斯汀，他能够显示髓鞘再生。
他能够做到这一点的方法是通过……的功能生物标志物。因此，潜伏期缩短，导致髓鞘再生，进而带来一些与视力相关的临床指标改善，如低对比度字母视力。
这就是你们在试验中要观察的。
这将是我们的主要终点。
是的，没错。好的，很好。那么，你们的VISTA研究即将在今年第四季度公布数据。我们已经讨论了基本原理，但当谈到髓鞘再生在多发性硬化症中的真正意义时，你能否帮助我们理解这一在缺乏有效治疗的疾病中的临床意义？
复发缓解型多发性硬化症有很多治疗药物，大约有20种获批药物，但它们都是免疫调节剂，都专注于同一方面。在这20种药物中，年销售额约为270亿美元。这些患者的治疗模式中缺少的是解决这种疾病的真正标志。这种疾病以脱髓鞘导致轴突变性，进而导致临床残疾为特征。因此，通过逆转这一过程，我们可以为治疗库增添另一种武器，真正解决疾病的标志，并有望对患者结局产生更好的影响。
太好了。非常期待看到这个结果。非常令人兴奋。那么，除了多发性硬化症项目，你们还有一个抑郁症项目。你能否简要概述一下这里的基本原理，以及当你考虑M1拮抗剂的特征时，它更像是SSRI那样缓慢起效，还是更像氯胺酮那样快速起效？
有趣的是你提到了氯胺酮，因为强生正在运行这个项目。他们有Spravato（S-氯胺酮），用于难治性抑郁症（TRD）。M1在抑郁症中的研究始于21世纪初的美国国立卫生研究院（NIH）。那里有一位名叫Wayne Drevitz的研究人员，他使用东莨菪碱（scopolamine），一种非特异性抗胆碱能药物。关于抑郁症一直有抗胆碱能假说。Wayne实际上与Maura Fury一起进行了多项研究，他发现东莨菪碱在重度抑郁症患者群体中，单次给药就能迅速降低蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（MADRS）评分。
他的研究为期28天，但给药两周，每周仅给药两次，观察到MADRS评分迅速下降，并在给药期间持续下降，停药后两周仍保持这种益处，而交叉组则相反。通过Wayne的这项临床验证——Wayne现在实际上是强生公司的神经精神病学负责人——因此他们对M1受体拮抗在这一特定领域有很强的信念。如果你查看ClinicalTrials.gov上他们的项目，他们也在进行一项为期四周的研究，但其主要终点是第5天的MADRS变化。因此，他们期望或希望看到患者的快速改善。
希望他们能看到这一点。那将非常令人兴奋。那么，为了总结307和合作协议，你能否介绍一下双方如何分担开发成本，以及如果307在临床中取得成功，你们是否能从商业化中获得收益？
是的。正如我所说，我们在2023年上半年签署了这项协议。总交易规模略超过11亿美元，包括5000万美元的现金预付款，2500万美元的股权（当时我们还是私营公司），他们还支持我们上市。协议中有一系列开发、监管和商业里程碑。我们将共同进行2期研究。当进入注册研究时，强生公司将决定如何推进。我们有共同出资的能力，这将使我们能够进一步提高协议的经济效益。
在这种情况下，我们可以在当前的特许权使用费率基础上再增加1到2个百分点，最高可达20%。
很好。那么，最后，你能否简要介绍一下你们两种主要化合物的知识产权状况？
当然可以。它们的保护期还有很长。对于307，初始专利覆盖到2040年，第二项或次要多晶型专利将其延长至2042年，这还不包括其他专利期限延长。对于LPA1，专利覆盖到2042-2044年，之后还有额外的专利期限延长。
很好。看起来很强。我想我们已经涵盖了我所有的问题。但在结束之前，你认为投资者需要了解Continuum公司的哪些情况以及公司的发展方向？
是的。未来有多个拐点。本月将公布PET研究数据，今年年底将公布复发缓解型多发性硬化症研究数据，明年上半年将公布疼痛研究数据。我建议大家查看ClinicalTrials.gov了解强生公司项目的时间安排——不幸的是，我不想惹恼我们的合作伙伴。可以说，对我们来说，一个更大的催化剂不是我们自己产生的：百时美施贵宝计划在明年年底前公布他们的3期研究数据，看看Mineralis和Saravel基于Karuna数据所取得的成就，这对我们来说也是一个关键的拐点。
太好了。我们的问题就到这里。非常感谢Carmine的时间和专业知识，也感谢各位的参与和聆听。非常感谢。