身份不明的发言人
加里·A·尼尔（首席执行官）
身份不明的参会者
亚历山大·汤普森（斯蒂菲尔·尼古拉斯公司）
大家好，我们回来了。不幸的是，我所在的大楼发生了火灾警报，所以抱歉有背景噪音。我现在在酒店进行会议。但无论如何，很高兴邀请到阿瓦洛治疗公司的首席执行官加里·尼尔参加我们接下来的演示。那么，加里，或许我会先请你进行公司概述，然后我们再进入问答环节。谢谢。
谢谢，亚历克斯。很抱歉给你造成了干扰。我很高兴大家都安全。不管怎样。大家好。我是加里·尼尔。我是阿瓦洛治疗公司（纳斯达克代码：AVTX）的首席执行官，我们是一家位于费城郊外的小公司，约有30名员工，我们正在开发AVTX009，目前处于化脓性汗腺炎的2B期临床试验阶段。研究进展非常顺利。团队很棒，我们对数据非常乐观。预计到年底完成研究的全部入组，数据将于2026年年中公布。
好的。那么，或许我们可以开始了。谈谈IL1通路在炎症中的重要性。
好的，当然。AVTX009是一种高亲和力、高特异性的全人源抗人IL1β抗体。事实证明，IL1β是导致化脓性汗腺炎（HS）的炎症级联反应的关键驱动因子（如果不是唯一关键驱动因子的话），具体表现为毛囊或皮脂腺单位的破坏。与正常皮肤相比，在HS患者的病变部位，IL1β的基因表达和蛋白表达上调超过100倍，并且是这些病变中发现的最丰富的炎症细胞因子之一，此外还有IL17和TNF，这两者都是已验证的靶点。
有趣的是，IL1β在TNF和IL17的产生中处于上游位置。通过靶向IL1，无论是在小型研究中还是在个案中，临床益处已经得到证实，但最近最显著的是艾伯维的lidociumab项目。Lidociumab是一种双特异性抗IL1α/β抗体，但我们认为其大部分（如果不是全部）疗效实际上来自于对IL1β的抑制。在病理生理学方面，除了IL1β诱导的细胞因子和细胞驱动因子外，IL1β还诱导基质金属蛋白酶，这基本上会溶解和破坏毛囊，并有助于形成脓肿、深层病变、隧道以及我们在更晚期疾病中常见的瘘管。
因此，它具有这种先天免疫反应，这也是IL1β所特有的驱动因素。所以我们认为它是一个非常好的靶点。
是的。那么，或许，我想跟进几个问题，但你知道，我们先具体谈谈lutechizumab的数据，以及是什么让你对IL1在HS中的应用感到兴奋。
好的。所以，当我们决定重组公司时，我们就对IL1β在HS中的应用非常感兴趣，大约在同一时间，lidacizumab的数据在2024年的美国皮肤病学会（AAD）上公布，他们所展示的效果在迄今为止对照试验中研究过的最严重患者群体中确实非常显著。他们研究的是100%对TNFα治疗失败的患者，特别是对修美乐（Humira）失败的患者，大约71%的患者处于疾病的最高阶段——早期III期，这一比例大约是其他研究数据的两倍。尽管是这样严重的患者群体，在16周的试验中，两种较高剂量组都显示出比安慰剂显著的改善，并且在High Score 75终点上，药物效应量比安慰剂高出25%，这比在病情较轻的患者群体中所展示的效果要好得多或至少相当。
因此，我们认为这是对该机制的有力验证。再加上过去使用阿那白滞素（Anakinra）观察到的大量个案数据，还有一项使用阿那白滞素的小型试验数据，以及Avortis公司的双特异性抗体MAS825（也靶向IL1β）的数据。所以我们确实决定投身这个领域。现在，我们认为，基于我们是纯靶向IL1β，没有靶向IL1α可能带来的效应稀释，我们有更好的机会展示出比lidacizumab更高的疗效。我们知道IL1α在疾病中并不起重要作用。
此外，我们的亲和力也比lidacizumab高得多，这也是我们非常兴奋的一点。
是的。那么，或许，你知道，我想，我想跟进几个问题，但你知道，让我们具体谈谈lutechizumab的数据，以及是什么让你对IL1在HS领域感到兴奋。
好的。所以，一开始，当我们决定重组公司时，我们就对IL1β在HS中的应用非常兴奋，大约在同一时间，lidacizumab的数据在2024年的美国皮肤病学会（AAD）上公布。他们所展示的是在迄今为止对照试验中研究过的最严重患者群体中产生的显著效果。他们研究的是100%对TNFα治疗失败的患者，特别是对修美乐（Humira）失败的患者，大约71%的患者处于疾病的最高阶段——早期III期，这一比例大约是其他研究数据的两倍。尽管患者群体病情严重，但在16周的试验中，两种较高剂量组都显示出比安慰剂显著的改善，药物效应量在High Score 75终点上比安慰剂高出25%，这比在病情较轻的患者群体中所展示的任何效果都要好得多或至少相当。
因此，我们认为这是对该机制的有力验证。再加上过去使用阿那白滞素（Anakinra）观察到的大量个案数据，我们真的决定投身这个领域。现在，我们认为，基于我们是纯靶向IL1β，没有靶向IL1α可能带来的效应稀释，我们有更好的机会展示出比lidacizumab更高的疗效。我们知道IL1α在疾病中并不起重要作用。
我们还具有更长的半衰期和更好的生物利用度。因此，与lidacizumab相比，我们的给药频率会更有利。
那么，或许为了更深入地探讨这一点，你能谈谈为什么你认为IL1β是这里的关键病理驱动因子，而不是IL1α，以及你如何将lutechizumab的数据转化到AVTX009上？
好的。有几个因素。首先，在这些病变中，IL1α与正常皮肤相比根本没有增加。其次，IL1α实际上是一种警报素，在身体的每个正常上皮细胞中都有表达，它的功能与IL1β非常不同。它根本与慢性炎症无关。它与上皮细胞损伤反应有关，并确实会激活NLRP3系统，最终激活IL1β。但就其本身而言，即使它与IL1受体结合，也不参与慢性炎症。
第三个证据是，强生公司在2023年研究了一种强效抗IL1α单克隆抗体brmecumab（他们从Ex Biotech授权获得）在HS中的应用，这是一项设计良好的对照试验，结果显示该药物与安慰剂相比对HS完全没有效果，尽管在该研究中他们使用了修美乐作为阳性对照，而阳性对照是有效的。因此，我认为，综合所有这些，IL1α在炎症中起重要作用的观点已经被推翻。我认为，靶向IL1α的问题，除了它在正常上皮细胞健康和生物学中很重要这一事实外，还在于你可能会通过将抗体吸引到你并不想进入的部位（即正常上皮细胞）而稀释效应。
因此，我们没有这些问题，再加上更高的亲和力、更长的半衰期，我们可以获得比lidacizumab更好的效果。
那么，基于这一点，你对2期试验的剂量选择有多大信心？你如何通过与lidacizumab的剂量进行对比来确保信心？
好的。我们利用了基于现有数据的HS特异性PK模型。显然，我们没有艾伯维的最终PK数据，但我们当然知道自己的PK数据，我们希望确保患者接触到的抗体水平至少与lidacizumab在其阳性试验中达到的水平相同。但由于更高的亲和力和更高的生物利用度，药物的有效剂量要高得多。我们的生物利用度超过70%，而他们在40%左右，我们的半衰期也比lidacizumab长近一倍。
但最重要的还是亲和力。单克隆抗体进入这些病变（即高压脓液）的方式，你可以测量到这些脓疱中的压力高达80毫米汞柱，远高于正常皮肤中的压力。抗体本身就不容易穿透正常皮肤。但进入脓疱非常困难。这更多地与亲和力有关，而非大小，亲和力会将抗体吸引进去。因此，靶向IL1β的更高亲和力使我们能够在病变中获得更高水平的抗体。我们对此非常有信心。
它在病变中停留的时间也更长，并且对IL1β的中和效果更高。因此，我们应该能够降低IL1β水平并将其保持在继续刺激慢性炎症所需的阈值以下。综合起来，这是成功治疗这些病变并使其愈合的关键。
是的，是的，有道理。那么，或许你能谈谈2期研究的设计，特别是你们正在测试的剂量？
好的，当然。我们有三个组，两个活性药物组，一个安慰剂组。我们计划入组222名患者。我们可能会稍微超额入组，按1:1:1的比例随机分配。这是一项为期16周的试验，使用High Score 75作为临床终点，我们认为这是一个更合适的临床终点，也是整个领域正在转向的终点，而不是High Score 50。我们使用的高剂量是每月300毫克，负荷剂量为600毫克；另一组是每两周150毫克，负荷剂量为300毫克，对照组为安慰剂。负荷剂量非常重要，而且我们有足够的安全边际来使用负荷剂量。
FDA对我们这样做没有意见，因为我们可以更快地达到治疗水平的药物浓度。我们希望能更快起效。然后是每月一次给药（这是我们首选的给药方案），而lidacizumab在诱导期是每周给药。因此，在诱导期，我们是4次注射，而他们是16次。我们还将测量IHS4特异性皮肤疼痛和生活质量指标，以及对引流隧道的影响。综合起来，我们将有一个相当全面的临床数据集。我们还将关注High Score 50、90和100，我们认为在所有这些指标上都会有良好的数据。
那么目前入组情况如何？现在HS试验的入组竞争有多激烈？
竞争非常激烈，有很多3期试验正在进行。这一点毋庸置疑，但我们的入组进展非常顺利。我们上个月宣布入组完成了75%。我们在去年年底才启动试验，我们非常有信心，我们整个夏天的入组情况都很好，9月份也继续保持良好势头，对该机制有很多兴趣。因此，尽管竞争激烈，入组进展仍然非常顺利。正如我之前所说，我们非常有信心在今年秋天完成全部入组，试验（名为Lotus试验）的顶线数据将于明年年中公布。
那么，你认为怎样才算“好结果”？为了在未来的HS领域占据一席之地，你们是否需要比IL17类药物表现更好？我们应该如何看待竞争格局？
因此，尽管基于我之前所说的（IL17的上游位置、对基质金属蛋白酶的影响、IL1β在病变中的核心作用），我们认为这是一个非常可能的结果，但只要我们有不同的作用机制，就不一定需要在数值上比它们更好。目前，市场正迅速从TNF类药物转向IL17A，现在又转向IL17AF（如Bibzelix，其上市表现非常出色）。据我了解，Sonolockamab很快也将公布3期数据。但是，在所有这些药物中，只有少数患者能达到High Score 75。
医生们正在寻找非IL17相关的替代机制，用于那些没有反应的患者。我还认为，当他们查看IL1β类药物的副作用谱时（我们已经与皮肤科医生讨论过这一点），他们非常看好，因为它没有很多使用IL17类药物时可能遇到的复杂问题。我指的是什么呢？IL1β与癌症风险增加、心血管风险增加、机会性感染（如真菌感染、念珠菌病等）风险增加无关。
因此，综合起来，我们认为我们将拥有非常有利的疗效特征、非常有利的安全性特征，以及非常有吸引力的给药方案——诱导期只需四次给药，每月一次。这是我们首选的方案。再次强调，基于lidacizumab在晚期患者中显示出的显著疗效数据，我确实认为我们有很好的机会展示出更高的疗效。
关于HS试验的交叉比较，我认为一个问题是你们如何考虑统计分析计划，比如ABX、非应答者填补方法，你们如何在这种背景下构建实际终点？
是的，以正确的科学方式进行这一点非常关键。我认为，我们确保将以正确的方式对改良意向治疗人群进行填补。我认为，需要避免的一件事是，基于使用对HS没有任何影响的偶然抗生素而将患者排除在疗效分析之外。例如，这种方法已经被采用，但并未显示出在降低安慰剂效应方面有益处。顺便说一句，使用High Score 75时，安慰剂效应的范围相当窄，在13%到18%之间，这一点已经得到指出。
因此，对于慢性皮肤病来说，这已经相当不错了。因此，在统计分析方面实际上不需要任何增强。因此，我们将努力避免那种可能错误降低疗效效应量的做法。
是的，是的，有道理。那么，我认为在下一步计划方面，IL1类药物显然在HS之外还有很大潜力。艾伯维也在HS之外做了很多工作。显然你提到了阿那白滞素等。你们的下一步适应症是什么？什么时候可能扩展到HS之外？
是的。艾伯维确实在这方面投入巨资，考虑到IL1β在众多炎症性疾病中的核心作用，这是合理的，涵盖胃肠病学、风湿病学和皮肤病学等治疗领域。他们已经完成并公布了一项lidacizumab与修美乐在溃疡性结肠炎中的单药治疗研究数据。他们宣布，在该试验中，lidacizumab作为单药在数值上优于修美乐，但IBD领域现在正迅速转向联合治疗。因此，他们正在继续进行lidacizumab与Skyrizi联合治疗克罗恩病的研究。
我认为这将非常令人兴奋，很有可能取得阳性结果。因此，我们对这一领域也感兴趣，基于我们认为我们的药物可能具有更高的特异性和更高的亲和力，从而更具优势。他们还在研究类风湿关节炎和银屑病关节炎，这对IL1β来说显然是另外两个合适的选择。而且我知道他们还在进行特应性皮炎的研究，所有这些市场看起来都非常有吸引力。在我们的案例中，我们也感兴趣，并且已经做了一些探索性工作，研究在晶体性关节病（特别是CPPD，即焦磷酸钙沉积病）中开展研究的可行性，这种疾病影响了许多美国人。
老年美国人中，多达1000万人可能患有CPPD，其疾病表现从急性痛风样疾病（只是晶体完全不同，根本不适合降尿酸治疗）到类似慢性类风湿关节炎的疾病，再到类似严重骨关节炎的疾病，可能需要关节置换治疗。因此，这是我们探索的另一个非常有吸引力的领域，显然与IL1β相关。因此，那里有很多机会。目前，我们的重点是HS，完成这项试验，并展示出高疗效和良好的安全性特征，这将使我们能够在未来进入这些其他领域。
那么，最后一个问题，你能谈谈现金消耗周期以及进入明年HS数据公布时这些假设包括哪些内容吗？
好的，我们有足够的现金支撑到2028年。我们上次报告的现金为1.25亿美元。因此，我们有足够的资金完成2期数据公布。如你所知，3期试验需要更多资金，我们需要为此融资，但我们有信心基于2期试验产生的数据能够做到这一点。但我们现在不需要融资，所以在这方面我们非常幸运。
太好了，加里，感谢你，也感谢你在我等待火灾警报关闭时的耐心，一如既往。
非常感谢你，亚历克斯。太好了。
祝你一切顺利。这是下一个演示。那么，加里，或许我会先请你进行公司概述，然后我们再进入问答环节。谢谢。
谢谢，亚历克斯。很抱歉给你造成了干扰。我很高兴大家都安全。不管怎样。大家好。我是加里·尼尔。我是阿波罗治疗公司（纳斯达克代码：AVTX）的首席执行官，我们是一家位于费城郊外的小公司，约有30名员工，我们正在开发AVTX09，目前处于化脓性汗腺炎的2B期临床试验阶段。研究进展非常顺利。团队很棒，我们对数据非常乐观。我们将在年底完成研究的全部入组，数据将于2026年年中公布。
好的。那么，或许我们可以开始了，谈谈IL1通路在炎症中的重要性。
好的，当然。AVTX009是一种高亲和力、高特异性的全人源抗人IL1β抗体。事实证明，IL1β是导致化脓性汗腺炎（HS）的炎症级联反应的关键驱动因子（如果不是唯一关键驱动因子的话），具体表现为毛囊或皮脂腺单位的破坏。与正常皮肤相比，在HS患者的病变部位，IL1β的基因表达和蛋白表达上调超过100倍，并且是这些病变中发现的最丰富的炎症细胞因子之一，此外还有IL17和TNF，这两者都是已验证的靶点。
有趣的是，IL1β在TNF和IL17的产生中处于上游位置。通过靶向IL1，无论是在小型研究中还是在个案中，临床益处已经得到证实，但最近最显著的是艾伯维的lidociumab项目。Lidociumab是一种双特异性抗IL1α/β抗体，但我们认为其大部分（如果不是全部）疗效实际上来自于对IL1β的抑制。在病理生理学方面，除了IL1β诱导的细胞因子和细胞驱动因子外，IL1β还诱导基质金属蛋白酶，这基本上会溶解和破坏毛囊，并有助于形成脓肿、深层病变、隧道以及我们在更晚期疾病中常见的瘘管。
因此，它具有这种先天免疫反应，这也是IL1β所特有的驱动因素。所以我们认为它是一个非常好的靶点。
是的。那么，或许，我想。我想跟进几个问题，但你知道，让我们具体谈谈lutechizumab的数据，以及是什么让你对IL1在HS领域感到兴奋。
好的。所以，一开始。当我们决定重组公司时，我们就对IL1β在HS中的应用非常兴奋，大约在同一时间。lidacizumab的数据在2024年的美国皮肤病学会（AAD）上公布。他们所展示的是在迄今为止对照试验中研究过的最严重患者群体中产生的显著效果。他们研究的是100%对TNFα治疗失败的患者，特别是对修美乐（Humira）失败的患者，大约71%的患者处于疾病的最高阶段——早期III期，这一比例大约是其他研究数据的两倍。
尽管患者群体病情严重，但在16周的试验中，两种较高剂量组都显示出比安慰剂显著的改善，并且在High Score 75终点上，药物效应量比安慰剂高出25%，这比在病情较轻的患者群体中所展示的任何效果都要好得多或至少相当。因此我们认为这是非常有力的证据。