Michael Cloonan（总裁、首席执行官兼董事）
Charlotte McKee（首席医疗官）
Ben（Sionna Therapeutics公司）
身份不明的参会者
SA你想成为周日吗。是的。匆忙离开，就像赶飞机一样。是的。在船上，但完全不是。S.A.好吧，欢迎大家。在我们开始之前，我将宣读一份关于重要披露的简短免责声明。请参阅。
摩根士丹利研究披露网站@morganstanley.com researchdisclosures。如有任何问题，请联系您的摩根士丹利销售代表。那么，Mike、Charlotte、Alina，这是相当重要的一年，从成功完成首次公开募股到宣布两个项目的初步临床数据，我们稍后会详细讨论。或许首先，您能否为那些可能不太熟悉Ciona的人提供一个简要介绍。
好的，非常好。Ben，非常感谢，也感谢摩根士丹利今天邀请我们。很高兴能与您在一起，也感谢大家今天的参与。我是Mike Cloonan，首席执行官。对于那些不了解CNA的人，简单介绍一下背景。我们专注于囊性纤维化（CF）领域。我们正在追寻一个非常独特的机会，一个名为MBD1的靶点，我相信我们今天稍后会讨论这个靶点以及我们围绕联合疗法（特别是双重联合疗法）的研究方法。
我们的目标是改变囊性纤维化的标准治疗，并让更多患者达到正常的CFTR功能，我们稍后会详细讨论未被满足的需求以及它在当今市场中的影响。但同样重要的是，不仅要考虑我们的使命和机会，还要回顾这个故事的起源。我们于2019年从赛诺菲分拆出来，但这项科学研究可以追溯到健赞公司。因此，这是一个历经15年研发的项目。
如果没有这15年来的投资水平和承诺，我们不可能达到今天能够攻克这个极具挑战性靶点的地步。我之所以这么说，是因为我们经常被问到，Ciona是如何攻克这个靶点的？答案不仅仅是Ciona。而是三家公司之间的投资水平、毅力和战略。正如您所说，我们处于一个非常幸运的位置，过去一年发生了很多令人兴奋的事情，未来6到12个月还有更多值得期待的事情。很高兴今天能分享更多内容。
谢谢，Mike。显然，长期的投资开始获得回报。这很棒。您简要提到了，但或许您可以再多谈谈在囊性纤维化患者中靶向NBD1的机会。
好的。或许我们先从市场规模和未被满足的需求开始。正如许多人所知，囊性纤维化市场由Vertex公司主导。他们显然在开发帮助患者的药物方面做得很好，但我们看到了解决囊性纤维化领域仍然存在的一些未被满足需求的机会，这些需求可以通过生活质量、预期寿命来定义。但正如我所提到的，我们非常关注的一点是让更多患者达到正常的CFTR功能，即正常的蛋白质功能。
如今，只有三分之一接受标准治疗的患者能达到正常的CFTR功能，这意味着三分之二的患者未能达到正常水平，这确实存在进一步改善的机会。Charlotte稍后可能会谈到让更多患者达到正常CFTR功能的实际意义，而正如我所说，我们战略的关键部分之一是专注于NVD1。这不是一个新靶点。这个靶点已经被研究了很多年。其生物学机制已被充分理解。NBD1是CFTR蛋白的一个区域或结构域，此前尚未成为靶向目标。但NBD1为什么如此重要？从生物学角度而言，导致囊性纤维化的头号基因突变是F508DIL。大约85%的患者携带某种形式的F508DIL突变。该突变位于蛋白质的NBD1区域或结构域内。这种突变会导致NDD1在体温下不可逆地展开。因此，它在MD1区域造成了这种不稳定性，从而破坏了蛋白质的折叠、向细胞表面的运输及其整体功能。因此，MDD1对于功能完整的CFTR蛋白和正常的CFTR蛋白至关重要。我们有机会通过我们的两种稳定剂451和719做一些非常不同的事情。我们知道，如果能够稳定NBD1，就能显著改善CFTR功能。对我们而言，如果能够稳定MDD1，然后纠正蛋白质的另一个部分，就有能力实现野生型水平的CFTR功能。
明白了。是的，我认为这是一个巨大的机会。您提到了三分之一和三分之二的比例。那么，从数字上来说，这实际上是多少患者？Cheryl，您想谈谈患者数量吗？
好的。全球有超过10万名囊性纤维化患者。虽然这是一种罕见疾病，但却是一种患者数量较多的罕见疾病。在美国，患者数量高达35,000人。所以您可以计算一下。其中85%至90%的患者至少携带一个F508L突变。当然。
所以这是一个相当可观的患者群体，特别是对于罕见疾病而言，而且定义非常明确。Mike，您简要提到了联合疗法和多个项目。或许您可以谈谈为改善囊性纤维化患者预后所采取的不同策略。
好的。我们最近（几个月前）宣布的一项重要进展是，我们将推进两种NBD1稳定剂719和451R2的研发。我们对一期数据非常满意，因为两种化合物都超出了我们进入一期试验时设定的预期。该预期基于药代动力学（PK）或暴露量目标，这些目标源自我们的CF HPE分析（我们稍后可能会详细讨论）。此外，两种化合物的耐受性都非常好。
因此，我们有了这个独特的机会，通过两种可推进的化合物来确定对我们最有意义的策略，既能利用每种化合物的差异化特征，又能最好地支持开发计划。正如我之前提到的，我们的优先路径是 proprietary双重联合疗法。如今的标准治疗是三联疗法。Trikafta是一种三联疗法，由三种药物组成，而我们正在研发双重疗法。因此，两种化合物最终可能比标准治疗带来更多的临床益处。NVD1是我所说的这种 proprietary双重联合疗法的基础。在这种情况下，我们将推进451作为该双重联合疗法的核心。我们将利用719作为我们的标准治疗附加疗法概念验证化合物。Charlotte稍后会详细说明该概念验证的设计目的。但我们有两种不同的化合物在两个不同的方向上推进：719用于标准治疗附加疗法的概念验证研究，501作为双重联合疗法的核心。这确实为我们提供了很大的战略灵活性。我们优先资助的路径是双重联合疗法。我们将根据概念验证研究的结果来决定附加疗法的后续行动。但这确实使我们具备了战略灵活性。在其他试验和公司中也见过类似的推进两种化合物的决策。
这非常有意义。您简要提到了，但我想知道在一期试验中，您观察到的PK数据如何转化或证明了您在临床前分析中的预期？
好的，我是Charlotte。正如您可能所知，我们运行这种囊性纤维化HPE分析，它具有很好的预测性，当然Vertex公司也使用类似的分析，我们的运行方式与Vertex发表的所有数据非常相似。当我们回顾CFHBE分析时，我们会追溯到我们预测的暴露量，即旨在超过CFTR功能阈值或暴露区域的目标，从而带来肺功能和临床益处。
这就是我们的目标区域，无论是Mike所说的719附加疗法场景，还是451双重联合疗法场景。我们在一期试验的第一部分就已经达到并超过了719和451的这些目标。这就是我们在双重联合疗法或概念验证中瞄准的区域。
明白了。正如Mike所指出的，能有两个项目的灵活性真好。恭喜你们。或许我们可以深入了解一下719的二期a试验设计，如果您能提供更多细节的话。
好的。概念验证试验将招募已经稳定接受医生处方Trikafta治疗的患者，然后采用双向交叉设计，这使我们能够非常。
高效。我们将给这些患者中的每位患者两周时间，分别接受719治疗两周和安慰剂治疗两周。因此，我们将比较汗液氯化物（CFTR功能的临床生物标志物）水平：仅接受Trikafta治疗时与接受Trikafta联合719治疗时的汗液氯化物水平。我们旨在清楚地证明NBD1的独特作用机制。正如Mike所说，我们从临床前分析中得知，NBD1除了标准治疗外，还能发挥非常不同的作用。
因此，我们将观察汗液氯化物的变化或预期的汗液氯化物改善。这也将使我们能够与CFHBE分析预测进行关联。我们还期望证明，当患者稳定接受Trikafta治疗时，仍有很大的改善空间。
明白了。
或许我可以再详细说明一下。Cheryl提到了为什么这种生物学概念验证如此重要。回到MDD1及其作用：Vertex公司目前获批的调节剂都没有直接稳定MBD1。他们解决蛋白质问题的方式是部分纠正蛋白质。我们正试图实现CFTR蛋白的完全纠正。正如Charlotte所说，通过显示汗液氯化物的变化或预期的汗液氯化物改善，将证明NBD1与标准治疗具有协同作用且机制不同。
明白了。这非常有意义。我想对此再追问一个问题，关于试验设计，我注意到试验中有一个洗脱期，这让我特别感兴趣。您能否谈谈这一点，以及它如何帮助临床试验中的一些测量？
好的。洗脱期只是因为这是一项双向交叉研究。因此，每位参与试验的患者都将接受719和安慰剂治疗。当然，他们会被随机分配先接受其中一种治疗。在整个试验期间，他们将继续接受Trikafta治疗。但无论他们先接受哪种治疗（719或安慰剂），都需要一个洗脱期，以确保719的任何影响都已消失，然后再开始另一种治疗。显然，安慰剂不需要洗脱期，但患者并不知道。
我们希望确保汗液氯化物的变化确实来自719治疗阶段，而不是之前治疗的残留效应。这是双向交叉研究设计中非常常见的元素。
明白了。有道理。您提到了汗液氯化物测量。我想知道我们还能从试验中看到哪些数据点？我们肯定会关注安全性和耐受性以及PK数据。
好的。这确实是主要的数据内容。
或许我们可以谈谈。我们被问到很多关于FEV1的问题。为什么这项研究不关注FEV1？它的设计并非针对FEV1，但我想明确解释为什么不关注FEV1。
是的。因为我们可以利用汗液氯化物以及汗液氯化物变化的效率和速度，我们可以进行一项非常小的研究，例如少于20名患者。同时利用双向交叉研究设计。这根本不足以证明对SEV1的影响。我们将把它作为安全性终点进行评估。但要真正进行一项基于FEV1的研究，当然对于双重联合疗法，如果我们继续推进附加疗法，我们会在二期后期进行。
而且我们确实相信，我们的项目将推动FEV1改善。我们专注于汗液氯化物，这是概念验证研究的设计。但当您考虑剂量递增、三期临床试验部分时，FEV1绝对会成为其中的一部分。我们相信通过nvd1我们将改善fev1。
明白了。有道理。那么关于试验的最后一个问题，我们什么时候能看到数据？
Elena，你想回答这个问题吗？
好的。我们将在2026年年中获得该研究的数据，也就是明年年中。
明白了。太好了。谢谢。当然，我不想忘记451，所以或许我们可以进行类似的讨论。我们很想听听您提到的，但关于将451与您的proprietary项目结合的决定。
好的，或许我们还没有深入讨论这个问题，所以值得回顾一下。凭借一期数据，是什么具体因素促使我们将719和451引向不同的方向？正如Charlotte所说，两种化合物都超过了我们设定的目标：附加疗法目标和双重联合疗法目标。因此，我们本可以选择推进其中任何一种化合物。但当我们观察时，719和451之间实际上存在一些独特的PK特征差异。具体到451，正如我们正在讨论的，在我们测试的最高剂量下，451的暴露量高于719。
451和719的剂量并非完全可比。但在每种化合物测试的最高剂量下，451的暴露量更高。当我们考虑双重联合疗法时，这一点很重要，因为双重联合疗法顾名思义是两种化合物的组合，其中一种是NBD1。然后我们将测试它与我们的两种互补机制：Scion 109（一种ICL4校正剂）和Scion 2222（一种TMD1校正剂）。正如HBE分析所示，高剂量下实现的更高暴露量能够带来更高水平的临床益处。这一点非常重要。在我们自己的联合疗法中，我们正试图在标准治疗之上实现改善。我们没有将其添加到标准治疗中的优势，而是直接与标准治疗竞争。因此，为了实现优越性，NBD1化合物的暴露量越高，我们就越有能力提供我们所寻求的疗效。
这有道理吗？我让Charlotte描述一下我们现在将在健康志愿者中进行的试验。
好的。我们实际上已经测试了两种组合：451与两种互补调节剂、两种界面结构域校正剂：Gallicaftor（我们从AbbVie获得，该药物实际上已经进入二期），以及我们内部开发的Cyan 109。Gallicaftor是一种TMD1校正剂。109是一种ICL4校正剂。HES451已经完成了单药的完整一期研究。因此，我们至少有所有这些化合物的一期数据。
现在，我们将把451分别与Gallicaftor和109组合，在健康志愿者的连续队列中进行测试，以观察安全性、耐受性，尤其是我们从CFHPE分析中谈到的目标暴露区域。我们只是想确认组合使用时我们处于相同的暴露区域，并且安全性和耐受性与单药研究中的预期一致。
明白了。一周多前我们确实宣布了这项研究已经开始。恭喜你们取得的又一项成就。我知道有一些知名的靶点和机制，但或许您可以再多谈谈ICL4和TMD1的基本原理或作用，以及这种组合的理由。是的，您想谈谈它们如何协同作用。所以您可以想象CFTR蛋白有多个结构域，nbd1在角落里。
正如Mike所说，F508缺失不仅会破坏和展开MBD1，还会破坏界面结构域，因此整个蛋白质无法正确组装、运输和发挥功能。ICL4和TMD1都是两个不同的界面结构域。因此，校正——即使在调节剂出现之前的数据中我们就知道——我们知道，将其中一个界面结构域的校正与NBD1调节或校正相结合，有可能实现野生型CFTR功能。从靶点角度而言，当您观察TMD1与ICF4时，它们中的任何一个与MD1结合都能很好地发挥作用，并能达到Charlotte所说的野生型CFTR功能水平。因此，我们对选择哪个靶点并不挑剔。这更多取决于化合物。2222 Gallic after是TMD1，109是ICL4。我们选择与MDD1结合的将是化合物的性能，而不是靶点本身。
明白了。或许紧接着这个问题，在二期a试验中，您会寻找哪些因素来决定推进其中一个而不是另一个？
这将是我们将要进行的一期健康志愿者研究。二期a是719的研究。因此，我们实际上会寻找与早期一期试验中相同的东西：安全性、耐受性，所有这些化合物在这方面都有很高的上限，以及我们在组合中能够达到的目标浓度区域。
有道理。我想我们已经谈到了一些，但我们提到了实现野生型功能的能力，我想知道为什么这比我们称之为正常化功能重要得多？
好的，这就是正常化功能，您会听到该领域的其他人谈论实现更好的CFTR功能。到目前为止，在MBD1s出现之前，实际上还没有工具能够至少在体外分析中真正达到这些显著的正常区域。如果您观察CFTR调节剂的发展浪潮，它们已经逐步将患者的CFTR功能提高到更好的水平，现在三分之一的患者处于正常范围内，但三分之二的患者不在。
在这些浪潮中，随着CFTR功能的改善，患者的短期（FEV1和生活质量）和长期（移植减少、寿命、生存率）预后都得到了改善。因此，这表明如果能够进一步改善CFTR功能，可能会带来更大的益处。确实如此。
明白了。我们之前讨论过患者群体的规模，这将是非常巨大的。那么。
关于这项试验的最后一个问题，我们什么时候能看到数据？
好的。这项研究的数据也将在明年年中公布。明白了。那么两项试验都将在2026年年中公布数据，对吗？
是的。Lynn，或许也谈谈接下来的消息，一旦我们在2026年年中获得数据，接下来会是什么？但我们期望的是。
好的。正如我们所讨论的，我们已经启动了支持双重联合疗法的这项一期健康志愿者联合研究。该数据将于明年年中公布，然后双重联合疗法的下一步将是在接受标准治疗的囊性纤维化患者中进行二期b剂量递增研究，正如我们所讨论的。该研究的数据将于明年年中公布，并且该研究将于今年下半年启动。
明白了。太好了。听起来有很多事情在进行中。或许问一个关于当前现金状况和现金消耗率的问题。
好的。我们在第二季度末拥有3.37亿美元现金，这将使我们能够持续到2028年。因此，这远远超出了下一组数据里程碑。数据公布后还有18个月以上的时间。
明白了。太好了。能够处于这样的现金状况是很幸运的。再次恭喜你们今年早些时候的首次公开募股，这帮助实现了这一点。太好了。我知道我们还有一点时间，但Mike，我不知道。或者Charlotte和Alina。还有什么想强调的吗？
好的，我想说几点。首先，我们对目前的状况感到非常兴奋。Ben，您问了一个很好的问题，关于公司的进展和我们取得的进步。我们以很高的水平执行，才使自己处于这个位置。拥有这种独特的首创机制NDE1，两种不同的化合物在两个不同的方向上推进，12个月内将有数据催化剂。正如Elena所说，2026年年中。我们没有花太多时间谈论的一点是患者群体的规模——10万名患者，以及这个市场的规模。
对于患者而言，拥有一种具有新机制的新选择可能具有重要意义，这种新选择可能具有差异化，甚至可能是同类最佳。对我们而言，这个市场目前规模为110亿美元。正如我们所知，Vertex公司拥有并主导这个市场，短期内将增长到150亿美元。我们所知道的是，回到三分之二的患者未达到正常水平的未被满足需求，我们的重点一直是如何为患者提供新的、可能更有效的选择，推动更多患者进入正常CFTR功能范围。
我们认为这可能会为患者带来变革，同时也为Ciona带来重大的商业机会。当您考虑到这个从110亿美元增长到150亿美元的市场由单一公司主导时，确实如此。
是的。这绝对是一个更大的机会，尤其是对于同类最佳的潜力而言。市场上总会有后来者推翻现有企业。因此，这里有很多机会和潜力。同意。好吧，各位，感谢你们的时间。
谢谢。
是的。
感谢参加我们的会议。很荣幸。期待再次交流。
谢谢，Ben。再见，各位。
谢谢大家。是的。做得好。