身份不明的发言人
Daniel J. O Connell（首席执行官）
W. Matthew Zuga（首席财务官）
James Doherty（首席开发官）
身份不明的参会者
SA。
太棒了。大家好，欢迎参加Cantor全球医疗健康会议。我是Samantha Schaefer，来自Cantor生物技术团队。今天我们邀请到了Acumen制药公司，这是Pete Stavropoulos负责覆盖的公司。我很高兴介绍首席执行官Dan O'Connell和首席开发官Jim Daugherty。让我们开始吧，请先自我介绍，然后介绍公司以及Acumen成立的原因和过程。
好的。
谢谢Samantha。感谢你和Cantor团队邀请我们。我是Dan O'Connell，Acumen的首席执行官。我在生命科学行业拥有超过25年的经验，曾是早期投资者，最近担任Acumen的首席执行官。长期以来，我专注于与神经科学公司合作，主要负责业务和领导方面。今天我非常高兴分享Acumen的一些最新进展。
非常好。
我是Jim Daugherty，Acumen的首席开发官。我是神经科学家出身，整个职业生涯（超过25年）都在制药研发领域工作，既在大公司也在小公司任职。
现在加入公司已经一年半多了。
太好了。谢谢John。让我们直接进入正题。你们的主要化合物是Sibernotag，这是一种抗淀粉样蛋白β抗体，具有独特的选择性特征。能否介绍一下该分子的历史、开发过程以及它是如何被Acumen获得的？
当然。Sibernotag是一种人源化单克隆抗体，对可溶性Aβ聚集体（我们称为寡聚体）具有高选择性。Sibernotag的起源可以追溯到Acumen的成立，该公司实际上是从西北大学和南加州大学分拆出来的学术机构，公司的一些科学创始人一直在研究和探索与这些寡聚体相关的毒性特性。当时他们的早期研究和发现促成了Acumen与默克公司之间的研发合作。事实上，默克在发明Sibernotag（之前称为AC193）方面发挥了主要主导作用。
之前被称为AC193。
Sibernotag的独特特性正是基于这种选择性特征，它对已被证明具有毒性的可溶性聚集体具有高亲和力和偏好性，这与淀粉样蛋白单体或淀粉样蛋白斑块不同。因此，在默克内部经过一系列努力后，他们在2010年左右决定推进另一种阿尔茨海默病候选药物，Acumen得以重新获得该药物的全部资料以及全球独家权利。因此，Sibernotag目前正在进行一项规模可观的II期研究，我们将讨论它是Acumen完全拥有的资产。我们对几年前产生的I期数据以及II期研究的快速执行感到非常兴奋。
当我们听到用于阿尔茨海默病的淀粉样蛋白β抗体时，会想到已获批药物lecanemab和donanemab的开发者。然而，Sibernotag的治疗假说与lecanemab和donanemab有很大区别。能否简要介绍一下Sibernotag的寡聚体假说？
当然。寡聚体假说认为，这些Aβ肽的可溶性聚集体是关键。Aβ在不同位置被切割，产生不同长度的肽段，Aβ42是最容易聚集的，等等。寡聚体是一个或多个Aβ肽聚集在一起的结果。寡聚体假说的基础认为，这些寡聚体，正如创始实验室和其他实验室所证明的，这些聚集体有倾向于结合神经元突触并造成有害和破坏性影响。
包括钙内流进入细胞，破坏长时程增强（这是海马切片中认知或记忆过程的替代指标），以及诱导tau蛋白过度磷酸化。因此，我们认为Aβ和tau之间最强的联系是通过寡聚体毒性介导的。
能否详细说明一下对Aβ寡聚体相对于Aβ单体的亲和力和选择性的具体分子特性？
当然。至少，我们确实对寡聚体有高选择性，对单体的亲和力很低，这对于维持功能性靶标选择性和抗体效力非常重要。单体的丰度要高得多。如果你的药物对单体有亲和力，那么大部分药物会与单体结合，这就是我们所说的“靶标干扰”。因此，我们对寡聚体的选择性至少为10,000倍，在各种不同的实验设置中都是非常高的。对于纤维或斑块，对寡聚体的选择性约为90倍。
因此，这确实是我们正在通过Sibernotag测试寡聚体假说。我的意思是，它最初被设计为寡聚体定向抗体。我们对几年前产生的I期数据以及现在II期研究的快速执行感到非常兴奋。
我们将深入探讨这些数据点。但快速问一下，哪些关键科学数据增强了你对寡聚体假说的信心？
嗯，这是30年的研究确实不断证实和验证与这些不同聚集体相关的毒性。而且，它们是，正如Dan所说，有大量研究表明这些聚集体有倾向于结合神经元突触并造成破坏性影响。
包括钙内流进入细胞，破坏长时程增强，这是海马切片中认知或记忆过程的替代指标，以及诱导tau蛋白过度磷酸化。因此，我们认为Aβ和tau之间最强的联系是通过寡聚体毒性介导的。
也许只是为了补充Dan所说的，显然单克隆抗体作为药物的成功之处在于它们的特异性。所以你会经常听到人们谈论淀粉样蛋白靶向，但这可能太宽泛了，因为正如Dan所解释的，淀粉样蛋白生物学中，这些蛋白质非常容易聚集在一起，它们
有多种形式。
因此，不同的抗体识别不同的形式。回答你关于寡聚体的数据问题，正如Dan所说，有超过25年的研究。所以很难总结，但我想说的是，它们与突触的结合。现在你谈论的是皮质功能的基本单位，这些毒性寡聚体实际上嵌入突触中并破坏突触功能。当涉及到功能测量时，你会看到后果。比如突触可塑性不再那么有效。
甚至在整体模型中，皮质活动的持续中断。我认为这确实是该假说的差异化部分，因为通过专门靶向这些形式，我们认为我们将对病理生理学产生差异化影响。
非常有趣。好的，让我们看一些数据。2023年7月在AAIC会议上，我们首次看到了Sibernotag在早期阿尔茨海默病患者中的I B期项目数据，几个月后的CTAD会议上又公布了一些患者水平数据。能否简要概述一下研究设计，包括内置的剂量水平？
当然。你想带我们回顾一下吗？
是的。对于Intercept研究，这是一项I期研究，但它是在阿尔茨海默病患者中进行的。我们研究的人群是Sibernotag治疗的早期阿尔茨海默病患者，他们要么是轻度认知障碍（MCI）要么是轻度痴呆。重要的一点是，即使在I期研究中，我们也有机会做很多事情，除了标准的I期耐受性和药代动力学研究外，团队还纳入了一些指标来了解药物可能产生的影响。
从药代动力学角度来看，药物表现良好，符合每月一次给药的要求。这就是为什么我们在后期研究中继续采用这种给药方式。但从安全性角度来看，首先，总体耐受性良好。任何淀粉样蛋白相关治疗的问题都是ARIA（淀粉样蛋白相关成像异常），特别是ARIA-E（水肿型），我们在I期研究中确实观察到了少数ARIA-E病例，所有剂量组中共计5例。所以多个剂量组。我只谈谈多剂量队列。低剂量为10.5和15毫克/千克。抱歉，I期的最高剂量是60毫克/千克。
所以剂量范围很好。
我们总共观察到5例。
ARIA病例，约占10%。尽管样本量很小。
与已上市药物的可用数据集相比是不错的。
最后，值得谈谈疗效方面，因为我们刚才讨论了作用机制。许多指标旨在真正了解Sibernotag可能对淀粉样蛋白水平产生的影响。我们通过PET扫描观察了淀粉样蛋白斑块分布，尽管这不是Sibernotag的主要作用，但我们确实看到斑块大小有明显减少。
在多剂量队列的三周、三个月给药期间。最高剂量下约减少20%，与lecanemab项目在类似时间点观察到的结果一致。但对我们来说更有趣的是，我们观察了一些可溶性生物标志物，这些是疾病过程的直接生物标志物。我们观察了Aβ42/40比率，这是下游的下一步，观察tau蛋白过度磷酸化，然后是更高级别的整合。
观察突触标志物。
一致的结果是，我们看到这些标志物的异常水平出现逆转，这正是
如果你对淀粉样蛋白水平有有益影响，你会预测到的结果。
我们对这些数据感到非常鼓舞。
这确实是进入当前阶段的良好起点。唯一需要指出的是目标参与度I期至II期。我的意思是安全性、生物标志物活性强劲且目标参与度确实，鉴于我们针对的是寡聚体，目前还没有成熟的寡聚体生物标志物检测方法。因此，团队开发了一种基于ELISA的新型方法来确认Sibernotag与寡聚体结合的目标参与度，作为复合物，我们观察到剂量相关效应，并且在25毫克/千克、60毫克/千克的最高剂量下也观察到最大目标参与度。因此，这确实是I期数据总体情况的另一个要素，有助于告知和理解II期。
我想花一点时间谈谈ARIA。这是已获批药物和donanemab的一个关注点。正如你指出的Jim，在I期观察到了一些ARIA病例，但发生率远低于lecanemab和donanemab。你认为较低的发生率是由于对某些淀粉样蛋白种类的亲和力较低还是因为Sibernotag是IgG2分子，具有降低的效应功能？
所以我认为这两种可能性都有。我认为可能两者都有一点。IgG2同种型实际上是在工作阶段做出的开发决策，目的是尽量减少小胶质细胞的效应功能和对炎症因素的反应。我确实认为，由于对寡聚体的偏好高于斑块，Sibernotag可能不像其他斑块定向药物那样与斑块结合那么多。同样重要的是要确定，在I期设计中，60mg SAD队列与当时的情况非常相似。鉴于当时aducanumab在I期SAD研究中开发，他们有一个16mg/kg队列，该剂量水平的3名受试者中有3名出现症状性住院。因此，你知道，他们无法用其他一些药物将剂量推得更高。正如我们发现的，特别是对于静脉给药的抗体，更高的剂量等于更高的中枢暴露。因此，Sibernotag的这种给药窗口是安全的，并展示了我们的参与度。
你认为这些ARIA观察结果是否影响你对寡聚体假说的看法，或者你是否需要等待一些功能数据？
嗯，就总体安全性而言，我认为，你知道，还有其他非Aβ药物也引起了ARIA，等等。因此，我认为生物学可能相当复杂。很难准确确定这些机制是如何发挥作用的。正如Jim提到的，我们在较高剂量水平观察到PET信号减少20-25%。因此，可能有一些因素，尽管斑块减少与ARIA之间没有相关性，这是另一个需要时间回答的问题。
好的，接下来谈谈II期Altitude研究。今年3月，你们宣布该研究完成入组，结果将于2026年第四季度公布。能否谈谈II期研究设计以及Intercept数据如何为该研究设计提供信息？
当然。也许我先开始，Jim你可以补充。II期是一项在阿尔茨海默病患者中进行的相当有力的II期研究。这是我们在I期中采用的早期AD人群，这是标准人群。即轻度认知障碍和早期阿尔茨海默病性痴呆。我们的研究设计包括两个活性剂量水平，一个是35毫克/千克，每四周给药一次，另一个是更高剂量50毫克/千克，每四周给药一次。这是一项为期18个月的研究，这是临床结果的标准时长。
我们使用IDRS作为主要疗效终点。然后我们还有CDR-SB、ADAS-Cog以及这些指标的组成部分，以及所有的液体和成像生物标志物，包括淀粉样蛋白PET和tau PET子研究。我们，你知道，我们很快就开展了这项研究。我们于2024年5月宣布首次给药，我们原以为可能需要更长时间入组，但我们超出了预期，入组了532名受试者。所以，你知道，每个队列约180名，在不到10个月的时间内完成。作为一家小型生物制药公司，能在传统上由大公司主导的领域取得这样的成绩，我们感到非常鼓舞。团队做得非常出色。我认为这是团队素质、执行能力以及基于I期数据的Sibernotag研究价值主张的结合，我认为这可能值得一提。
正如Dan所说，该研究在10个月内完成入组。因此，显然对该研究有很大的兴趣，这让我们非常欣慰，因为该研究在美国、加拿大、德国和西班牙进行。所以在多个不同的国家。我想说的是，我们在所有地区看到的兴趣水平基本相当，这非常好。
现在有已获批的治疗选择。
我们经常被问到的一个问题是，这是否会成为一个问题？显然不是。
我们能够在不到一年的时间内入组542名受试者。
该队列的基线特征与lecanemab和donanemab的人群相似吗？
嗯，lecanemab和donanemab的人群实际上略有不同。如果你看Clarity和Trailblazer 2研究，因为礼来在该研究中采用tau蛋白测量作为分层因素，这些人群可能比Clarity AD研究中的人群更晚期一些。我认为Clarity AD与我们在I期看到的和我们预期的相当一致。
你提到IDRS是主要疗效终点。这个量表与CDR-SB有何不同？这是一个战略选择吗？
这是一个战略选择，基于统计学。IDRS是一个复合量表，包含ADAS-Cog（阿尔茨海默病评估量表-认知部分）和ACDS ADL（阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动能力）测量的要素。它被确立为早期AD阶段更敏感的指标。它是由礼来开发的。我们的首席医疗官曾是礼来solanezumab项目的医疗负责人，所以他非常熟悉这个指标。如果你看donanemab（礼来的药物），在II期Trailblazer Primary研究中，他们同时有IDRS和CDR-SB作为终点，他们在IDRS上达到了统计学显著性，但在CDR-SB上没有。在III期研究中，他们将IDRS作为主要终点，在CDR-SB上也达到了显著性。因此，我们认为基于已报道的统计结果，IDRS是我们所处阶段的合适选择，这是正确的选择。
你们为Altitude研究选择的剂量是50毫克/千克和35毫克/千克。
正确。
每四周一次。
是每四周静脉给药一次吗？
是的。对于低剂量35毫克/千克，你对ARIA发生率和斑块减少有何预期？
嗯，我的意思是，我认为，你知道，在I期，我们有，你知道，总共5例，其中3例在16毫克/千克剂量组，10毫克和25毫克剂量组各1例。因此，我确实认为35毫克剂量组的ARIA发生率可能与50毫克/千克剂量组不同。我们将不得不看数据，但我确实，你知道，对于II期的剂量策略，我们采用了大量的剂量建模，并利用了所有的目标参与度数据来支持这样的观点，即在这些水平上，即使在药物谷浓度下，我们也应该有足够的目标覆盖，从而达到最佳治疗效果。
在患者筛选方面，你们实施了非常独特的策略。这是一个两步流程，使用血浆P-tau217生物标志物检测。能否描述一下这个流程和结果？
Jim，你想谈谈这个吗？
是的，当然。如你所知，血浆生物标志物的使用和扩展有了巨大的经验爆炸式增长，Eric和团队在认识到这一点方面做得非常出色。特别是P-tau217，事实证明它是淀粉样蛋白水平的非常敏感的标志物。有趣的是，在AD患者中，历史上在阿尔茨海默病临床试验中的一个挑战是，如果你仅使用临床诊断来纳入患者。人们发现，而且我相信大家都非常了解这些数据，早期阿尔茨海默病试验中的许多受试者可能没有阿尔茨海默病。
他们当然有痴呆，但他们有其他原因引起的痴呆。淀粉样蛋白水平表明这些人是不合适的。当然，这是你在试验中最不想做的事情，就是有大量不适合该疗法的人群。因此，引入PET作为筛选工具当然是有益的。但PET也有其自身的局限性。有辐射暴露，更耗时，侵入性更强，所有这些。因此，你可以看到基于血浆的生物标志物的优势，它们提供了更简单、更快速、更具成本效益的筛选机会。
这确实是未来血浆生物标志物更大应用的一个有趣亮点。
是的。你们与Halozyme合作的技术称为增强递送技术。谢谢。这个项目的总体战略和开发计划是什么？
我们认为为Sibernotag开发皮下制剂对患者有很大的价值和灵活性。如你所说，我们有来自I期研究的数据，该数据是使用增强技术的药代动力学数据。因此，我们使用这些数据来规划未来。我们能够生成我们想要看到的PK数据，以继续前进。我认为在这一点上，真正归结为为皮下制剂确定合适的目标剂量。考虑到在递送装置方面涉及的大量工作，我们不想在确定皮下注射的合适剂量之前推进下一步。
但话虽如此，团队已经在制定计划，以及路径会是什么样子，我们想要验证哪些装置用于此目的。因此，我们认为这将是该项目的重要组成部分。但时机就是一切。
你们是否有可能将Altitude研究中的一部分患者转为皮下版本？
因此，更有可能的是，我们会在III期确证性研究中而不是当前的活性研究中做这样的事情。再次，因为我们入组太快了。研究进展非常快，我们真的想在进行megadal剂量之前获得35和50毫克剂量的数据。
关于II期还有什么想补充的吗，Jason？
没有，我们已经涵盖了要点，2026年底数据。研究进展非常顺利。保留率很好。我们对研究的进展感到非常鼓舞。
最后，我们想谈谈你们最近与JCR制药公司就其血脑屏障穿越技术达成的协议。这项技术被认为将对神经科学领域的CNS药物发现具有颠覆性。能否介绍一下这项技术以及你们计划如何将其用于Sibernotag和可能的其他抗体？
是的。正如单克隆抗体在治疗疾病方面取得了巨大成功，但对于脑部疾病的一个关键挑战是，全身给药剂量中只有很小一部分能进入大脑。一般来说，人们常说的数字是全身剂量的约0.1%能进入大脑。因此，带着这种想法，我们开始扫描 landscape，寻找各种可用的技术。此外，我们选择，如你所说，与JCR合作他们的基于iscargo转铁蛋白的系统。还有其他人们感兴趣的系统。对我们来说，这个决定相对简单。转铁蛋白作为进入大脑的合适载体有最多的临床验证。更重要的是，JCR有一款使用该技术治疗Hunter综合征的上市药物。因此，对我们来说，这作为临床水平的验证非常有吸引力。
用于推进这一技术。
你们与JCR合作的技术称为增强脑递送技术。
是的，我们已经确定了术语。我们的术语是增强脑递送或EBD。正如Jim刚才描述的，我们正在使用JCR的载体技术与Acumen的专有货物，即Sibernotag和类似Sibernotag的单克隆抗体，这些抗体再次对我们最喜欢的目标（即寡聚体）具有高度选择性。
所以重点将是。
是的，重点将继续是寡聚体。正如Jim刚才描述的，我们与JCR的合作安排，我们有权推进多达两个候选药物，使用JCR载体技术与Acumen专有货物，即Sibernotag和类似Sibernotag的单克隆抗体，这些抗体对寡聚体具有高选择性。
在最后一分钟，我们的最后一个问题是，从现在起12个月后，当我们坐在这里时，你想告诉我们过去一年取得了哪些成就？
当然。所以展望未来12个月，这将是一段了不起的旅程，我们将有EBD项目的临床前候选药物在2026年初出现。因此，我认为将这种策略描述为我们所做的，再次同意你的评估，即这项技术长期来看在该领域将非常有吸引力。我们将，你知道，到2026年9月，我们将正在进行最后的患者访视和其他关闭研究、锁定数据库并非常接近数据的工作。所以这将是一个激动人心的时刻。
太棒了。非常感谢Acumen团队参加我们的癌症医疗健康会议。感谢我们的听众。
谢谢。
谢谢，Matthew。