身份不明的发言人
James Porter（首席执行官）
Alex Balcom（首席财务官）
身份不明的参与者
Josh Schimmer（Evercore ISI）
好的，我想我们准备开始了。欢迎各位。我是Cantor生物科技股票研究团队的Josh Schimmer。非常高兴为大家介绍来自Nuvalent的Jim Porter（首席执行官）和Alex Balcom（首席财务官）。我们何不先快速介绍一下公司概况，然后深入探讨一些有趣的方面，看看你们希望解决的未被满足的需求。
当然可以。
太好了。首先，Josh，衷心感谢你提供这个参与机会，也感谢Kanner团队邀请我们参加。简单介绍一下我们公司。我们成立约七年，是一家精准肿瘤学公司。公司的基础是在化学、基于结构的药物设计方面的专业知识。我本人是一名训练有素的化学家。我们的创始人是哈佛大学的化学教授。我们尝试应用创新化学为癌症患者提供更好的解决方案。我们专注于经过验证的生物学，即临床证明的激酶靶点。目前有超过90个已获批的靶点，因此通过这种方式降低生物学风险是非常合理的。
为了确保我们能产生影响，我们会与开发早期抑制剂的医生交流，从他们的角度了解患者的需求是什么，我们要解决什么问题，然后将创新化学应用于其中。公司建设取得了很大进展。也许Alex可以分享一些亮点。
当然可以。总体而言，我们正在推进两种药物迈向潜在获批。就我们的进展而言，Zydosamtenib方面，我们在6月份公布了顶线数据。我们期待在世界肺癌大会上公布完整数据集，并已启动针对经治ROS1患者的NDA提交，我们正努力在本季度完成提交。对于Nella Delka，我们计划在年底前公布关键数据。我们还在7月份启动了III期Alcazar研究，同时继续推进HER2项目的I期AB Heroic研究。
我们上周简短交流过，你提到了一件我觉得很有趣的事，你参加了一个患者倡导组织会议，实际上ALK和ROS1都有患者倡导组织。首先，请告诉我们这些组织的情况，你们与它们的联系，以及它们的重要性。
是的，老实说，Nuvalent能与这些杰出的组织合作是一种荣幸。我们在秘密运营阶段时，是医生让我们了解到这些组织的。当时没人听说过Nuvalent，但医生们认识我们，而且对我们评价积极。他们说有专门的ROS1组织，你应该和他们谈谈。从那以后，我们确实从这些出色的合作中受益匪浅。通常，这些疾病的患者确诊时相对年轻，在30多岁、40多岁和50多岁。正因为如此，我发现他们活跃在网上，相互交流，形成了这个社区，他们了解疾病领域，了解不断变化的治疗选择，并倡导为患者提供更好的选择。
我们的目标与他们的目标直接一致。所以他们一直在为我们加油，帮助我们，我们的试验入组非常顺利，这主要归功于我们与这些组织的出色合作，他们将患者引导至Nuvalent的研究。
关于你们希望解决的与其他ALK/ROS抑制剂相关的不足，听起来很多可能与中枢神经系统（CNS）有关，但或许可以阐述一下你们在这些肿瘤环境中看到的未被满足的医疗需求。
是的，我们从医生那里了解到。在ALK领域，有六种获批疗法。所以显而易见的问题是，真的需要第七种吗？第七种如何融入这个领域？但医生帮助我们理解，实际上患者只有两个序贯选择。大多数患者一线使用阿来替尼（alectinib），当阿来替尼耐药时，唯一有效的药物是劳拉替尼（lorlatinib），而当劳拉替尼耐药时，就没有有效的治疗方案了。所以我们需要解决三线治疗的问题。大多数医生会告诉你，二线药物实际上比一线药物更有效，但他们不使用，因为二线药物有神经毒性信号。
所以如果我们能从中吸取教训，开发一种能广泛覆盖突变、在中枢神经系统有活性，且重要的是，通过化学方法实现对ALK的选择性而减少脱靶效应的药物，我们就能开发出比劳拉替尼更好的二线药物，以及比阿来替尼更好的一线药物。这就是公司的目标，即为所有患者提供解决方案，无论他们处于哪一线治疗。
查看这些产品的说明书，中枢神经系统副作用并没有特别突出，没有被列为主要副作用，也不是停药的常见原因。那么你认为为什么这些在试验中没有被发现？但你不仅从医生那里，现在也从患者社区听到了这些反馈。
是的，中枢神经系统副作用表现为多种不同症状，不是单一事件。有些患者可能出现幻觉，有些可能出现严重的自杀意念、情绪障碍、睡眠障碍或言语障碍。有些患者头晕得无法穿过房间或无法工作。因此，FDA在劳拉替尼、恩曲替尼（entrectinib）、瑞波替尼（reprotrectinib）等药物的批准依据摘要中，汇总了所有这些术语，并表示应将所有这些术语合并。对于劳拉替尼和恩曲替尼，超过一半的患者有这些中枢神经系统影响。
对于瑞波替尼，这一比例接近80%。其他患者也有这些影响，一位医生可能称之为头晕，另一位医生可能有不同的说法，因为存在一定主观性。但与患者交谈时，很明显这在某种程度上改变了他们的生活。记住，这是年轻患者群体，正值壮年。否则，如果治疗影响了他们的日常生活能力，这就很重要，切实重要。这就是为什么医生在社区环境中主要坚持使用阿来替尼，因为阿来替尼没有这些中枢神经系统毒性，因此患者可以继续日常生活，而使用劳拉替尼会影响生活质量。
你对现实世界中的耐受性和治疗持续性有何看法？因为同样，在说明书中，中枢神经系统副作用导致停药的比例并不高。但现实世界中是否有所不同？
是的。一旦患者进入劳拉替尼的临床试验，如果他们要停药，就没有其他选择了。因此临床试验中的医生会尽一切努力让患者留在研究中。但如果你与医生交谈，即使是那些 comfortable 使用劳拉替尼的医生，很多人会告诉你他们不使用批准剂量，实际上会降低剂量至75mg或50mg，因为这样耐受性更好。Josh，我要告诉你，这从耐药覆盖角度来看很重要。如果给药剂量减少，对驱动耐药的ALK突变的活性就会降低。这就是为什么我们看到许多在劳拉替尼治疗后进展的患者入组我们的试验，他们携带ALK单一突变或复合突变。
我们没有同样的挑战。我们通过对剂量限制性脱靶效应的广泛指数，广泛覆盖这些突变。因此我们可以有效攻击这些突变，实现深度和持久的缓解，而其他药物在这方面存在不足。
我认为我们首先在HIV领域了解到耐受性对于持续性和预防耐药出现的重要性。在肿瘤学领域，我感觉这种认识还不多，但也许我们在这里开始看到了。
是的，ALK和ROS1是非常有趣的肿瘤靶点。肿瘤高度依赖这些靶点，可能因为它们是融合蛋白，但肿瘤高度依赖ALK和ROS1信号传导。如果你能广泛覆盖ALK突变，并且在中枢神经系统有活性，那么你就能阻断肿瘤的这些易进展途径。
没错。
肿瘤需要更长时间才能找到旁路机制，这意味着更持久的缓解。因此，让患者坚持治疗是实现更持久缓解的好方法。我们在ALK和ROS1项目中都看到了这一点。例如，在我们的ALK I期研究中，在这个晚期患者群体中，仅看到一名患者在II期剂量水平出现疾病进展并产生应答。在我们的二线ROS1关键数据中，患者已经接受过一线治疗，在一年半时，93%的患者仍有应答。
这是非常惊人的持久性数据。所以我们对此非常鼓舞，这也说明了为什么ALK和ROS1是值得追求的有趣靶点。
我们何不深入探讨ROS1，以Zydosamtinib为例，并将其与当前标准治疗进行对比，我猜目前标准治疗仍然是克唑替尼（crizotinib），尽管如你所述，已有其他几种ROS1抑制剂获批。
是的，克唑替尼是ROS1患者的有效药物。它是一种老药，最初是MET抑制剂，后来发现对ALK也有抑制作用，因此获批用于ALK和ROS1。其局限性在于脑穿透性不高，且对ROS1突变的覆盖不佳。这也是患者对克唑替尼耐药的两个主要原因：要么出现中枢神经系统疾病，要么出现ROS1突变。现在，已有其他药物被开发出来解决其中一个或多个问题。但它们的共同之处是都存在剂量限制性脱靶效应。
事实上，就是我们之前提到的那些神经毒性脱靶效应。医生告诉我们，尽管这些新药可能会获批，但由于需要管理这些神经毒性信号，它们在社区环境中的使用率可能不会很高。
没错。
因此，如果真的想为ROS1患者开发药物，就需要能覆盖突变、进入大脑，同时对ROS1具有选择性。这就是Zydosamtinib的特点，我们在临床前和临床数据中都看到了这一点。
有趣的是，鉴于你对治疗持续性的阐述，每次数据更新都变得很重要，因为这能让我们更多地了解治疗持续性。我认为你们的下一次更新将在世界肺癌大会上，或许可以告诉我们应该关注什么，以及你预计这种持续性会如何发展。你对患者可能的治疗持续时间有目标设想吗？
是的，我们期待在世界肺癌大会上进行口头报告。对于这次数据更新，我们计划使用与6月份顶线公告相同的患者和相同的数据截止点。在那次数据中，我们展示了无论先前治疗线数、是否有中枢神经系统疾病或突变状态如何，都有显著的应答。因此，在这次更新中，我们将进一步阐述这些观点，并提供更多细节。
我猜你们将继续为TKI经治患者提交申请。但显然也有一条通往一线治疗的清晰路径。一线治疗的提交会落后多久？
ROS1领域的先例是，每种药物都是在单臂II期研究后获批，随访患者12个月。
对吧？
12个月的应答后随访，这能让你了解应答的安全性和持久性。我们认识到，对于经治患者，可以更早地截止数据，因为存在医疗需求。我们在该情况下获得了突破性疗法认定，并与FDA达成一致，在应答后6个月截止数据。这就是我们今年早些时候公布的首批数据。对于初治患者，我们需要稍长时间的随访。但该队列入组非常顺利。几个月前，我们入组人数已超过100名，显著超额完成了研究入组。
我们将继续与监管机构合作，确定需要展示多少数据来支持不限治疗线的注册策略。
那么，下一次TKI初治患者数据更新的时间尚未确定，还是你们已经有了更具体的计划？
我们还没有。是的，我们还没有公布具体时间。
你认为需要获批才能在一线治疗中获得采用吗？或许你们能获得NCCN指南推荐，并且鉴于显著的差异化，它可能很快成为治疗选择。
是的，我们最终希望这成为任何ROS1患者的选择，无论治疗线数。我们希望一线和经治都能获批。因此，我们将尽一切努力尽快实现这一目标。我不想具体预测一线获批或NCCN列入的时间，但我们认识到其重要性。我们正在与相关团体建立关系，确保所有医生都了解我们的经治和初治数据，也将确保NCCN委员会了解这些数据。
但何时发生，确实取决于他们的决定。
我想已获批的ROS1药物至少为商业市场提供了一个起点。或许可以谈谈当前的销售情况，然后我们可以思考如何通过改进产品扩大市场规模。
是的，理解这一点的最佳方式是，克唑替尼的全球销售额约为4亿美元。克唑替尼是一种不错的药物，但我们认为有改进的空间。例如，克唑替尼曾是ALK的标准治疗。
没错。
ALK领域有了更好的药物，显著扩大了市场。劳拉替尼的持久性比克唑替尼提高了5倍以上，在ALK领域达到5年以上，而克唑替尼不到1年。
没错。
劳拉替尼比克唑替尼更有效的原因，与Zydosamtinib比克唑替尼在ROS1领域更有效的原因相同：我们解决了相同的问题——突变覆盖和中枢神经系统疾病。因此，如果在ROS1领域出现类似情况，你谈论的就不是持久性的小幅改善，而是多年的改善。商业机会将有待确定，但我们知道的是，这很有趣。我们不想设定上限，但这可能会改变患者的治疗格局，并带来令人瞩目的商业机会。
这可能是迄今为止最大的市场扩张因素，但可能还有其他一些有意义的因素。也许不是同一量级，但仍然有意义。比如更高的总体应答率，可能比克唑替尼定价更高。我猜定价可能有点难以讨论，但从概念上讲，也许你可以给我们一些框架。
当然。关于定价，我们目前没有提供具体指导，但显然可以参考该领域已获批药物的先例。如你所述，有些药物定价较高。因此，我们将考虑这些先例，以及Zydosamtinib的特性和其他因素。
是否有携带ROS1突变的患者（无论是肺癌还是其他肿瘤）目前未接受ROS1抑制剂治疗，他们是否也可能接受你们的治疗？
由于ROS1和ALK这些靶点已存在一段时间，肺癌患者中，我们认为80%至90%正在接受测序，无论是在学术机构还是社区。如果发现ROS1或ALK驱动基因，他们会接受ROS1或ALK TKI治疗。总体而言，这已经在发生。随着时间的推移，这一比例会略有提高吗？是的，我认为整个领域都在逐步改善，但我们预计不会显著提高，因为已经相当好了。我认为你提到的其中一个驱动因素——溢价定价是一个潜在驱动因素。
我认为真正的驱动因素是持久性，即耐受性延长持久性，这可能会改变患者的治疗格局，从商业角度来看也可能如此。
现在我们可以转向ALK。随着数据的不断发展，请帮助我们建立与劳拉替尼（你提到的，我可能发音不太准确）的对比。
是的。情况再次是，一线使用阿来替尼，阿来替尼耐药后使用劳拉替尼，劳拉替尼耐药后无药可用。因此，我们在I期研究中纳入了三线患者群体，在这些患者中看到了深度、持久的应答。这些患者接受过劳拉替尼治疗，没有其他有效方案。我们在那里获得了突破性疗法认定。我们还有少数二线患者。现在我们有理由相信，我们的药物在二线治疗中会比劳拉替尼更有效。原因是劳拉替尼很难覆盖ALK突变，因为会触及TREK活性。
因此，当他们在I期研究中尝试提高剂量以更强地抑制突变时，出现了中枢神经系统毒性，不得不降低剂量，导致对ALK突变的覆盖有限。因此，我们看到入组我们试验的患者，要么因ALK单一突变覆盖不足而进展，要么出现第二种突变（称为复合突变）。第二种突变出现后，劳拉替尼无法覆盖。我们的药物经过优化设计，专门针对这些突变，因此我们可以有效抑制它们，即使患者已经接受过劳拉替尼治疗，也能实现持久应答。
因此，据此推测，患者在二线使用Nala Dobin时，由于我们覆盖了这些突变，不太可能因这些突变而进展。因此，我们的II期关键研究设计针对三线患者群体（无药可用的情况），这是一个相当直接的试验。在二线试验中，我们能否展示比劳拉替尼更好的持久性？劳拉替尼的应答持续时间为7个月，我们在I期研究中显示，在劳拉替尼之后使用我们的药物，应答持续时间超过劳拉替尼的两倍。因此，如果我们能看到类似的数据，我们认为向监管机构证明更广泛的经治ALK适应症是有说服力的。
至于一线策略，我们有一项与阿来替尼对比的随机研究。
好的，明白了。我想在劳拉替尼初治TKI患者中，你们已经产生了一些数据，这可能是与劳拉替尼更直接的对比。看起来你们的总体应答率略高，60%对50%。但我猜你们真正的差异化点不在于应答率，而在于持久性。
是的。
应答在很大程度上取决于是否存在ALK驱动的疾病。
没错。
如果存在旁路机制，任何ALK药物作为单药都不会非常有效。
没错。
因此，真正的影响因素是有多少ALK驱动疾病患者入组研究。如果患者有ALK驱动疾病，我们有理由相信我们的药物会比劳拉替尼带来更持久的应答。
今年晚些时候会有一些数据更新。无论是在非小细胞肺癌还是其他实体瘤中，我们应该关注什么？
我先从数据开始，然后Alex会解释我们将如何展示这些数据。正如我刚才提到的，我们有ALK非小细胞肺癌的二线和三线患者队列，两者都旨在支持注册。我们还有一个探索性队列，我们对此很感兴趣。ALK是一个驱动基因，不仅在肺癌中，还有十几种不同的肿瘤类型。挑战在于，医生没有太多数据支持对这些患者进行ALK测序。
但如果我们能展示ALK TKI在这类患者群体（如胰腺癌或结直肠癌等）中具有有趣的信号，那么可能会推动更多的测序、检测和TKI使用。因此，我们有一个探索性队列来研究这一点，我们也将展示这一数据。想谈谈我们将如何展示吗？
是的。关于披露计划，我们计划采用与ROS1顶线公告类似的方法来处理Nala Dalka的关键数据。
那么。
我们倾向于在医学会议上公布，但关键数据可能难以与摘要提交截止日期同步。因此，我们将发布顶线新闻稿，然后在未来的医学会议上公布完整数据。Jim提到的ALK实体瘤数据将在。
ESMO。那么，对于非小细胞肺癌以外的ALK阳性实体瘤，未被满足的需求和可能覆盖的患者数量（与肺癌相比）有初步估计吗？
Josh，这里的挑战是，由于医生不太可能在这些患者群体中进行大型测序研究，因此文献资料不多。当然，有一些基于小样本量的报告。因此，发病率数字可能差异很大。
所以你们将为我们解答这个问题？
是的，我们将尝试展示数据，希望能引起医生更多的兴趣。目前我可以指出的是，其他策略引起了我们的注意。例如，Loxo Lilly的药物selpercatinib（RET抑制剂）。他们做了一个有趣的试验，获批用于RET肺癌和RET甲状腺癌。但他们也有一个不限癌种队列，纳入了约40名患者，FDA授予了他们RET驱动癌症的不限癌种适应症。
你们是如何为这项研究找到患者的？你们是否必须去筛查ALK，从而回答这个问题，还是以某种方式已经确定了患者？
这需要与医生建立关系，与ALK阳性倡导委员会建立关系。我们发表的数据显示该药物对ALK突变具有广泛活性，我们将继续这样做。我们将在ESMO上展示的这项试验可能有助于进一步激发医生入组该研究的兴趣。
鉴于阿来替尼在一线ALK领域的强劲表现，当你们进入Alcazar试验时，请阐述一下该项目以及何时可能开始看到数据分离。
是的，大多数III期研究都有点像信仰的飞跃。
对吧？
对于药物开发者来说，在开展如此漫长、昂贵的研究之前建立信心是很好的。在这种情况下，我们有很多文献先例可以借鉴。ALK一线领域已经开展了四项其他随机研究，它们都选择克唑替尼作为标准治疗。你可以比较阿来替尼和劳拉替尼的数据，很容易让人相信劳拉替尼在随机III期研究中会击败阿来替尼。我们不必冒那么大的风险。
我们可以说劳拉替尼会击败阿来替尼。我们认为我们的药物至少与劳拉替尼一样有效，甚至可能更有效。因此，我们有很大的信心这项试验会成功。这是一个相当标准的试验：450名患者，1:1随机分配，无进展生存期（PFS）为终点。这是标准治疗，我们认为我们的药物更好。让我们去证明这一点。我们的药物应该更好的原因是我们可以覆盖阿来替尼无法覆盖的突变。阿来替尼仍然是一种好药，PFS为几年。
但是，如果通过不让患者因ALK突变而进展，我们能做得更好呢？这可能会改变患者的治疗格局，并带来相当可观的商业机会。
何时可能进行首次中期数据查看？
数据可用性受三个因素影响：入组速度、事件发生率和实际统计计划。我们预计入组会很顺利。我们的II期研究是我们所知的入组最快的肿瘤试验之一，因此对我们的项目有很大兴趣。但我认为这不会是限制因素。真正的限制因素是事件发生的速度。
对吧？
我们希望阿来替尼组。
对吧？
如果阿来替尼的PFS为两年，事件发生速度就只能这么快。我们在clinicaltrials.gov上公布的主要完成日期估计为2029年底，这只是一个估计。我们没有讨论统计计划，也没有讨论试验是否包含中期分析。我可以告诉你的是，该领域的其他一些药物确实包含了中期分析。因此，我们可以从中学习，了解FDA对什么认可、什么不认可，并相应设计我们的研究。
阿来替尼现在可能正在向辅助治疗领域拓展。劳拉替尼尚未在该领域获批。当我们试图界定市场时，结合这一点，美国市场接近10亿美元，但很难弄清楚辅助治疗、一线治疗各占多少。因此，当你们最初进入二线及以上，然后进入一线时，你们如何看待市场动态？
我们的看法是，阿来替尼的绝大多数销售额来自晚期转移性疾病，而非辅助治疗。我告诉你原因：如前所述，这些患者大多较年轻，被诊断出肺癌时，他们自己都没想到，这很突然。
对吧？
医生在患者到了IV期才发现。没有理由去检查一个30岁的患者是否患有侵袭性肺癌。为什么要检查？
对吧？
因此，不幸的是，在许多情况下，疾病已经进展并扩散。阿来替尼已经是该患者群体的标准治疗。因此，少数肺癌患者（我们称之为20%或更少）幸运地被早期发现。在这种情况下，手术是一种选择，直到最近，要么是手术后观察等待，要么是手术后使用阿来替尼。因此，这些患者可能会使用阿来替尼，但这代表了一个新的患者群体。我认为这不会影响阿来替尼目前的整体市场。
也许在最后一分钟，时间不够覆盖所有内容。但我想谈谈NVL330以及你们的策略。你们认为其他两种TKI有什么局限性，你们可能能够解决？
当然可以。
简而言之，HER2领域研究很多。几十年来，小分子、ADC、抗体在HER2肺癌中都有应用。HER2肺癌的驱动因素与HER2乳腺癌或HER2结直肠癌略有不同，是exon20插入突变。其他药物在这方面效果不佳，因为我们需要对exon20有广泛的抑制指数，同时对野生型EGFR抑制较少。我们通过NVL330解决了这一点。此外，还需要出色的脑穿透性，NVL330也解决了这一点。因此，我们对这项试验感到兴奋。我们还可以将其扩展到肺癌以外的其他肿瘤类型。
因此，我们对这个项目的前景非常兴奋。
好的，我们只是触及了表面，但我认为已经很好地阐述了未被满足的需求以及Nuvalent如何为许多患者带来价值。Jim和Alex，非常感谢你们的参与。谢谢大家。
谢谢Josh。
谢谢。