身份不明的发言人
Gaurav Shah（首席执行官）
身份不明的参会者
Josh Schimmer（Cantor Fitzgerald）
所以没关系。我想我们准备好开始了。欢迎大家。我是来自 Cantor Biotech 股票研究团队的 Josh Schimmer，非常高兴介绍来自 Rocket Pharmaceuticals 的 Gaurav Shah，首席执行官。Gaurav，很高兴再次见到你，一如既往。并且最近有一个非常积极的关于 Danon 综合征项目的更新。所以给我们一个快速的概览，说明 Rocket 在推进你们的基因治疗产品组合方面处于什么位置，然后我们将深入讨论 Danon。
感谢邀请我们来到这里，Josh。很高兴见到你和大家。是的，Danon 临床暂停的解除是一个重要的步骤。我认为这向我们展示了该项目有价值，它是一个高度未满足的需求，患者正在等待，并且 FDA 正在倾听和合作。我们在不到三个月的时间内解除了暂停，我们对此感到非常高兴，原因对我们和 FDA 来说都很有意义。因此我们将推进该项目。Rocket 显然是一家基因治疗公司，我们的前提是解决真正高度未满足需求的疾病，主要是儿科疾病，尽管我们不仅限于儿科疾病，这些疾病是罕见、毁灭性且通常致命的。
我认为资产选择本身是基因治疗成功的一半。我认为基因治疗真正适用于这类疾病，不能被视为可有可无。其次，我们试图找到在某些情况下我们可以成为第一或唯一的疾病。第三，我们寻找患病率增加的疾病，以便长期有商业理由。考虑到这一点，我们从长远的角度创办了公司。我们从范可尼贫血、LAD 和丙酮酸激酶缺乏症 pkd 开始，随着时间的推移，我们逐渐转向心脏产品组合，因为心脏产品组合满足所有这三个方面。
对。所以我非常喜欢基于慢病毒的离体基因治疗。当基因治疗有效时，它就是有效的。你在 lad、FA 和 pkd 中看到了这一点，由于资源限制以及需要优先排序和聚焦，我们肯定将重点转向 AAV 心脏产品组合。但我们将继续让 Crestlotti 通过批准途径。我们将暂停范可尼的大部分支出。我们将继续将其开放，作为我们未来追求或很快合作的机会。PKD 我们已经暂停了一段时间，但这也是一个值得合作的机会。
三个心脏项目代表了三个非常重要的心肌病类别。一个是致心律失常性，如 PKP2，另一个是肥厚性，如 Danon，第三个是扩张性，如 bag three。如果你将这三个项目加在一起，它们代表了美国和欧洲超过 100,000 名患者。所以虽然每种疾病都是罕见的，但罕见病整体上并不罕见。
好的。那么，也许首先关注 Danon 项目，你在添加 C3 抑制剂后出现毛细血管渗漏综合征后相当快地解除了临床暂停。你是否能够进一步确定为什么添加 C3 抑制成分会引发这些并发症？我猜，你显然能够说服 FDA 那可能是罪魁祸首，从而解除了临床暂停？我猜。
C3 抑制做得好的是它防止了 TMA。在第一周，我们没有看到补体激活。但根据我们进行的实验室评估，以及仔细研究这名不幸去世的患者，以及另一名患有毛细血管渗漏但已恢复并且现在情况好得多的患者，根据那里的实验室数据，大约一周后似乎出现了矛盾效应。那不是 TMA，而是直接的内皮损伤，可能是通过不受阻碍的 AAV 载体。所以当 C3 本身调理和隔离 AAV 时，一旦你有了 C3 抑制剂，它就消除了那条途径，并允许 AAV 直接损伤内皮细胞。
不幸的是，我们看到了，我们知道在基因治疗史上唯一两名患有毛细血管渗漏的患者就是这两名特定患者。那里的相关性现在很清楚了。C3，当然，C3 抑制，它是一种伟大的药物。它在多种高度未满足需求的疾病中有效。我认为将其与 AAV 的倾盆大雨结合是错误的路径。我们试图用 C3 解决的是我们在二期早期看到的 TMA 风险增加。我们在二期试验早期看到了四例中的两例 TMA。
第一个，我们认为，可能是由于一个额外的基因突变。那就在 Danon 疾病基因旁边，靠近 LAM2。那个基因赋予了补体激活风险增加。所以。所以我们认为那两名患者中的第一个可能是由于那个额外的基因，我们现在已经排除了未来患者的这种情况。但我们在一个没有接受很高剂量的男孩身上看到了另一个 TMA。想法是在 Danon 病中，较高的完整空壳比率实际上预示着更高的效力，因此补体激活风险更高。所以在修订后的试验中，我们现在做的是我们纠正或重新校准了剂量，以纠正或解释那增加的完整空壳比率，大约 40%。这就是为什么你看到新的数字大约是 4E13。
除此之外，儿科试验中有两名患者，108 和 109，他们无论如何接受了大约 4E13 的有效剂量。如果你仔细看，他们是左心室质量指数方面最早的反应者和最深刻的反应者。所以把所有这些放在一起，一和二， both on full empty correction，以及儿科经验，很可能 Danon 的正确剂量在 phase one 的剂量范围内，但更接近 4e13。我们与 FDA 在这方面保持一致。但退一步说，我们看到了更高的 TMA。
我们试图用 C3 抑制剂来纠正它。那是错误的路径。所以我们从一开始就应该做的，以及我们现在正在做的，并且我们感觉很好的是，减少或重新校准那个剂量，移除 C3，但也基于血小板和 SC5B9 的轨迹和动力学，对 C5 抑制有更低的阈值。
所以本质上你说的是从 4e13 到 3. 8e。等等，我的数字有点搞混了，但是。
大约是 6 到 4。大约 6. 7 到 4，6. 7 到 4。
好的，所以这是一个适度的下降。是什么让你放心，尽管有适度的下降，现在与加强的 TMA 监测方案合作，让患者通过。
对。所以 phase one 中以 6. 7 E13 给药的患者，基于这种重新校准的 phase two 等效剂量大约是 4 E13。整个 phase one 试验，如果我们有 phase two 产品，那些患者会以 4 E13 给药。这就是让我们有信心的地方，因为他们有相当干净的安全性特征和显著的疗效，在每个参数上，正如我们从 NEJM 论文中知道的那样。
好的，然后 TMA 监测，嗯，预防和现代监测协议只是给我们一个感觉，它现在在哪里以及它来自哪里。它是如何演变的？
我想说的是，底线是我们回到 phase One 的方法，利妥昔单抗、西罗莫司和类固醇的组合，快速减量。两个小的区别是，依库珠单抗，就像我说的，将以更低的阈值给药。基于我们从血小板和其他补体因子的轨迹中学到的一切，我们更好地了解了如何在患者接受治疗后非常早地看到或预见补体激活，甚至在第二天。另一个小的变化是，我们不是分两次给予利妥昔单抗，而是分三次给予。
并且基于文献和我们自己的经验，这会导致更深刻的 B 细胞耗竭，这将有益于补体途径。
利妥昔单抗剂量相对于 aav 是什么时候？
所以以前是一周，你知道，在之前的两周内，现在我们在之前三周。那是很大的区别。
所以剂量超过三周，剂量超过三周。好的。然后，如果你确实开始看到补体激活来触发依库珠单抗，在多大程度上可以关闭补体激活并保护患者？
如果做得早，它可能是有效的。你必须走在级联反应的前面，并确切知道要寻找什么。其他人问过预防是否是正确的做法，但鉴于我们在 C3 的经验，补体途径是棘手的。有时你关闭一条途径，另一条又冒出来。这就是我们看到的。鉴于在 phase one，我们不必为六名具有长期疗效的患者使用它，我们在那里根本没有看到临床补体激活。我们宁愿这样做，而不是长期依赖特定的抑制剂并冒额外的安全事件风险。
TMA 是什么？它如何表现？患者必须通过和处理什么？
是的，基本上是血栓性微血管病。补体激活导致血小板在肾脏和其他部位沉积，导致肾脏损伤，可能还有其他器官损伤。大多数患者，甚至在我们的生活中，对于正常人，当你有高病毒激活时，即使有其他病毒如 COVID 19，你也会得到补体激活，并且有一个点补体会变成一个你无法停止的级联反应。即使常规感染也会导致 SC5B9 增加和血小板下降。对。我们在医院里经常在病毒感染中看到这种情况，在基因治疗之外。
但是随着 E15，E16 水平的病毒暴露，总病毒暴露，你可以理解这如何会失控。所以及早发现，血小板下降，补体因子变化，对于在正确时间干预至关重要，我会说。
好的，明白了。你对新方案下需要依库珠单抗的患者百分比有概念吗？
我们不需要它为任何六名长期随访的患者。我们确实在 phase one 为一名患者使用了它，我说的是 phase one。 phase one 的一名患者接受了非常高的总病毒剂量。患者 1007 随后进行了移植。所以我们没有长期随访。那名患者接受了一剂依库珠单抗。它被安全耐受，但对于其他六名，我们根本不需要它。这里的希望是我们需要它最少。一旦这个产品被批准，我认为我们永远不会达到 AAV9 的零 TMA 风险。
你在其他 AAV9 项目中看到它。这是一个已知的风险。它甚至是标签的一部分。但我们会减轻它，最小化它。在 phase two 发生了什么？我们试图做的是我们试图让一个好产品完美。但鉴于这种疾病的毁灭性，一个好产品实际上很棒。
现在，患者进来时不会说，我的血小板低。所以当他们有 TMA 时，他们在经历这个级联反应时会经历什么？需要治疗什么？
所以这主要是一个实验室诊断。患者可能无症状，直到他们有肾脏损伤并开始尿量减少。直到那时，你不会注意到血小板下降，你不会注意到补体激活。患者通常感觉正常，直到他们进一步进展。所以这些患者需要在医院局部监测前两周。然而，患者，我会给你一个例子，谁接受了那个 4e13 剂量，1008 和 10。九大约在第 10 或 11 天回家。他们的特征更加干净，并且疗效达到或超过我们为其他患者看到的水平，这再次给了我们信心，回到 around that dose 将是我们正确的下一步。
这是永久性肾功能丧失还是暂时性的？
所有在我们试验中患有 TMA 的患者都恢复了肾功能，并且可能也从心脏的基因治疗中受益。我们现在没有最终终点，但患者情况良好。
并恢复正常，因为像在那种可能最坏的情况下，患者暂时透析，其预后 otherwise，心脏移植。并且一生带着心脏移植生活。那甚至不一定是一个困难的权衡或风险效益来必须解决。
我们的一个患者，我完全同意。我们的一个在德国患有 TMA 并透析了几个月的患者，即使在那段时间，他们的家人也说，我们实际上宁愿选择肾移植而不是心脏移植，因为在德国，心脏移植如此难以找到，死亡率约为 50%。对。那并不是说那是一个合理的长期副作用。但有暂时性肾衰竭然后恢复正常，这些肾脏自然恢复。我们可能会在一些患者中看到它。我们想最小化它，减轻它，使它尽可能接近零。
但风险效益因为疾病如此毁灭性仍然将是积极的。
你，你提到一个 TMA 患者有一个补体基因突变。那些有多常见，以及你在多大程度上开始筛查可能使患者处于风险的其他突变？
所以那个特定突变极其罕见。它被称为 cul4b。但它现在是我们测试的 14 个基因 panel 的一部分。并且这 14 个基因被认为是补体增强基因。所以我们筛选掉它们。到目前为止，除了那名患者，在我们为 phase two 筛查的所有患者中，我们没有发现任何人。
好的，医生和患者社区如何回应其中一些更新，以及他们自己对于可能成为临床试验候选人的兴趣？
所以首先，当这个事件发生在接受 C3 抑制剂的患者身上时，谁去世了，这对我们是毁灭性的，这对我们的团队是毁灭性的。但 mostly 它对患者的家庭和社区是毁灭性的。事件发生一周后，我们与患者社区一起开了一个电话会议。在那个时候，普遍情绪是再次，因为这是一种 otherwise 致命疾病，即使有一名患者死亡，也没有停止对试验的热情。没有人退出试验。
所有参与的研究人员都倾向于试验何时开始。对 FDA 解除临床暂停非常高兴。所以这就是为什么我可能之前说过这个。基因治疗对毁灭性罕见疾病有效，但它不是可有可无。对。当你真的有一种像 Danon 这样的疾病，只有 DNA 替换会起作用，实际上没有其他方法你不能。没有蛋白质，没有因子你可以给这些患者。患者和家庭一直慷慨支持。
所以已识别患者的数量显然一直是投资者讨论的话题。入组速度一直是投资者讨论的重要话题。我认为在最近的新闻稿中 kind of 现在给了我们一个指示 to pede run ins 和总共六名患者治疗。我认为这比我们许多人相对于疾病负担、未满足需求所想的要少一些。对。那里已识别患者的数量。所以也许谈谈入组，物流挑战，你如何应对它们，以及是什么让你相信尽管你可能遇到一些入组挑战，但仍有大量患者需要治疗。
所以回到 phase two 的开始，我们必须从两名儿科患者开始，然后等待一定月数。最终大约是四到六个月来通过 fda，IDMC 和站点启动为全面试验。对。所以是两名儿科然后加 10。一旦我们通过那两名儿科，我们在两个月零三天内入组了接下来 10 名患者。对。所以同意和入组发生得真的很快。用我们的漏斗，我们有额外的患者在等待，然后试验开始了。
那是，我相信，去年六月和七月之间我们完成了入组。患者开始在八月和九月治疗，但然后下一个患者有一个 TMA 事件或第二个，第四个患者。对。所以 1, 2, 3, 4，第四个患者有一个 TMA 事件，那暂停了试验另外六个月，而我们让 C3 抑制剂加入，然后我们开始了 C3 抑制剂，然后前两名患者有一个 TMA。但当我们规划出今年完成试验的输注时间时，那将是五月和六月底之间。
对。所以真的阻止我们的是这些不幸的副作用。如果我们能通过，并且我感觉很好我们可以，鉴于我们谈到的关于接下来三名患者的一切，从安全角度来看，我们认为我们可以在接下来的几个月之后复制相同的输注时间。
所以我们应该如何思考在几个月内解决这个问题？现在？非常有帮助 kind of 框定前两名患者入组后的四到六个月，只是为了我们的期望，适当对齐时间表为 kind of PIVOTAL 项目的下一阶段。
所以鉴于对于将接受治疗的新患者，我们仍然需要 3 个月肌钙蛋白 run in。我们刚刚解除暂停。我们必须通过 IDMC，我们必须通过 IRB 并释放药物产品，等等。我们预计那三名患者在 26 年初治疗，然后与 FDA 就试验的其余部分应该是什么样子达成一致，我可以在稍后谈谈。然后一旦我们有这名患者识别，输注可以排队而不交错。所以应该相对快速。
在我们与 fda 交谈之前，我们不能指导确切时间。我认为最好的情况是我们替换两名 C3 抑制剂治疗的患者，因此我们总共有 14，所以 12 加 2 我们有患者已经。所以这不是找到这些患者的问题，只是让他们通过疫苗接种和肌钙蛋白 run ins，我们将尝试在现在和三名患者治疗之间并行进行。
而三名 run in 患者，那些将是顺序的吗？所以当你说在 2026 年初治疗，那是你已经处理了所有三名，包括他们相隔一个月。好的。然后对于项目的其余部分，我猜你必须与 FDA 讨论修订后的协议。但你在想什么方面 kind of 你最初开始 with around 10 or so patients to 10 to 12 patients to 你现在可能结束的地方？
所以 FDA 没有要求我们入组超过 12 名患者。根本没有明确的指示。我认为评估疗效的正确方法是使用 somewhat 一致的免疫调节方案，并至少有 12 名患者用该方案治疗。到目前为止我们已经治疗了四名，所以那将留下八个更多名额。但可能随着剂量重新校准，FDA 想要我们治疗几名额外患者。所以我们有足够的患者我们关注来满足那些需求，并且我们有足够的药物产品。
这只是尽快澄清的问题。
然后在努力识别可能从治疗中受益的患者方面，你在那个过程中处于什么位置？
所以我们有自上而下的分析和我们将 actually 在年底前提供关于自上而下模型的更新。然后我们有自下而上的分析，这是 sort of 报告病例和查看实际病例以及查看索赔。对。所以那很可能将成为项目更新的一部分。那将在这一点上，明年某个时候一旦我们通过前三名患者并对最终试验的样子以及需要多少患者阳性才能有阳性试验结果有清晰度。
我还将提到与 FDA 在我们的通信中不仅没有要求我们治疗更多患者，而且对试验设计或终点本身没有问题。所以我们 moving forward 假设我们在这个关键试验中，并且获得阳性读数将导致潜在的改进。
明白了。从 Danon 项目中有哪些教训你一直在应用到 PKP2 项目？如果有，是什么？
所以大多数 Danon 教训是关于 TMA 和 C3 加 AAV 相关毛细血管渗漏。所以那些都不真正适用于 RH74。对于 RH74 在较高剂量，我们看到了肝毒性 compared with those doses。我们大约是每公斤病毒暴露的一半。所以希望我们不会碰到那些。我们还应用非常严格的标准对于患者选择。任何有 any sort of 远程肝病的人要么被排除，要么通过 rigorous 肝病咨询以确保他们安全。我们排除 cmv。所以我们从其他项目学习应用到 re 74。
我认为 Danon 教训只是那个。蛋白质表达 matters。有很多方法测量蛋白质。Western blot 并不总是最有效的在 PKP2。我们现在已经弄清楚了如何使用免疫荧光将 PKP2 蛋白定位到 desmosome。并且那可能是一个更有意义的结果 than just total Western blot。那是一个我们从 Danon 推断了一点点的教训。而另一个教训是 that is that Danon and this is almost a contrarian lesson from Danon。Danon 在某种程度上容易终点方面。它是一种大心脏的疾病。它们快速增长，你快速缩小它们。
你可以在治疗和未治疗之间有一个大的 delta。在 PKP2，它更缓慢进展。有多个参数受影响如心律失常和 RV 功能。以及患者功能和感觉如何。以及那个复合端点的指纹是 something that's more of a discussion and negotiation with the fda。我们已经开始了那个对话，并且我们希望尽快有一些解决方案。
对于 AVRH 74 项目和 PKP2，是否有类似的空完整衣壳比率，就像在 Danon 中一样？你如何考虑调整那个？
我们开始 PKP2 项目 already with an enhanced full empty profile similar to Danon。所以当我们 continuously 改进产品，没有那么多空间可去。所以 phase two 材料应该与 phase one 非常相似。
你的空完整比率如何比较 to a levitis or other AV RH74 programs？你知道吗？
我认为我们处于一个相当好的位置。我将在 Danon 中说，更多并不一定更好，原因我们概述了。我们认为一个 enriched product with higher full empties 可能触发 TLR9 相关补体激活，因此比你会看到 with a lower full empty ratio 更早的 TMA。所以我认为对于 Danon 我们 right where we need to be with the new product。它将导致更好的药物产品可用性，更低的 cogs，等等。我们将有一个真正好的利润率。我认为对于 PKP2 我们处于一个非常相似的位置，但我认为 being 90, 95, 99% 并不一定总是一件好事。
你在 PKP2 项目中使用的预防方案是什么？那如何比较？
它基本上完全一样 as what we've done with the renewed Danon program。利妥昔单抗间隔多一点西罗莫司类固醇和更低的阈值 for acculizumab。
也许你可以给我们一个概述，关于你在 Phase 12 项目中开始看到什么，以及我们应该在接下来的几个月里从那个项目中期待什么。
Phase two 项目。所以我们。我会说你下次从我们这里听到关于 PKP2 是当我们与 FDA 就 phase two 关键试验设计达成一致时。那些讨论是早期的。它们将需要一点时间。我们仍然在开发和读出我们的一些自然历史努力来达到那里。我将会说 though，that a single arm 12 patient trial like we got alignment with FDA on Danon may have been a one off。我们知道药物有效，尽管我们只治疗了三名患者。这些患者都有疗效参数的改善，并且他们都感觉比之前好得多。
他们功能更好。他们中的一些人实际上在锻炼，并且他们 years 从未 Actually 锻炼过。所以我们知道我们有一个有效的产品。下一步是得到一个有效的试验，一个有效的关键试验。所以它并不总是关于你能逃脱的最小试验。它是关于导致阳性结果的正确试验设计。并且实际上，FDA 在他们的对话中非常合作，试图让我们仔细思考如何获得阳性试验，而不是一个只是让我们看起来好的试验。
所以也许我们可以谈谈这些项目的里程碑，然后以及你将给我们的入组更新、状态更新的可见性， either or across Dan and PKP2 and even back three Danon。
我会说接下来的几个里程碑是当患者安全治疗时。然后我们拥有那本身。三名患者安全治疗，然后就试验的其余部分达成一致。以及随之而来，一个项目更新。需要多少患者 for positive trial and also epidemiology update。那些是 Danon 的催化剂。对于 PKP2，大的是 FDA 一致性和端点。然后实际上开始 phase two in bag three，我们将开始 phase one that'll likely be next year as well。但我将 just put in for bag three that it's likely as large or bigger than PKP2 in terms of trial size, patient size, patient population, and also the endpoint there，它是一种扩张型心肌病。
这些患者有扩张的心脏，射血分数丧失。所以那里明显的端点是 ef。它是其他心脏疾病中接受的端点。如果我们能就那与 fda 达成协议，那将是一个胜利。显然，那将不会直到 phase one 结束，但 with these three programs together，再次，它是 100, 000 患者。并且我们至少有另外两个正在开发并且未公开。
对于 Bag three 项目。衣壳是什么，剂量是什么，以及给药途径是什么？
它是 RH74，它是 IV。我们确实从 Renovacor 继承了这个项目，这是一个 AAV9 局部方法。所以我们使用了一些小鼠模型数据，但我们重做了很多 IND enabling work。并且我认为我们感觉基于我们 already with PKP2 and Dan and 的经验，这是正确的方法。
并且你说 kind of PKP2 的下一个更新之一是 FDA 一致性。你说这将需要一些时间。任何一般框架是那可能是一个 2026 更新还是待定。
我只会说在这一点上，待定，但尽快。
好的。 excellent garb。非常感谢加入。谢谢大家 for for coming out。
谢谢。你。