身份不明的发言人
身份不明的参与者
Derek Archilla（富国银行公司）
大家早上好。我们接下来将开始下一场炉边讨论。我叫Derek Archilla，是富国银行的资深生物技术分析师之一。非常高兴Steph Turner能和我们一起。来自公司的有首席执行官Jeff Beiner。我们有一个非常有趣的更新，你将通过几张幻灯片分享给我们，并带领我们了解，然后我们将进入问答环节。所以现在我把时间交给你。
好的，很好。实际上，我要站起来一会儿。对于那些第一次了解Septerna的人来说，我们是一家完全专注于GPCRs的公司。我的简要介绍包括一些前瞻性陈述。因为我们本周有一个更新，涉及我们两个项目的重要数据，即甲状旁腺激素受体项目以及GPRX2项目。我想用几张幻灯片的更新来开始今天的内容。
简要介绍一下背景，我们有一种新的GPCR药物发现方法，我们称之为天然复合物平台。
简单来说，这包括将受体从细胞中取出，将它们重组到功能齐全的系统中。这是一种全新的GPCR药物发现方法，这使我们能够发现新的化学物质，并通过基于结构的药物设计快速优化它们。我们今天主要关注的是产品组合。甲状旁腺激素受体激动剂。我们已经确定了一个新的开发候选药物。我们之前有一种进入临床的化合物，遇到了一些意外发现。我也会简要分享一下。我们的第二个项目，MrGprox2是一个肥大细胞驱动的靶点。
我们有一种化合物上个月刚刚进入临床。我们有一个早期阶段的项目，专注于甲状腺刺激激素受体以及格雷夫斯病和甲状腺眼病。第四个项目也是肠促胰岛素受体激动剂项目。
在过去的几个月里，我们与诺和诺德公司建立了重要的合作关系。简单地说，我将简要介绍一下甲状旁腺激素受体。这是一个历史上具有挑战性的药物发现靶点。幻灯片上用洋红色显示的受体，它有一个PTH肽，这是一种长螺旋肽，延伸到细胞外结构域。
这是制药行业多年来一直追求的目标，但在小分子方面几乎没有取得任何进展。我们不仅发现了一种激活这种受体的方法，实际上还有两种独立的方法，两个不同的结合口袋。在我们的天然复合物平台的帮助下，我们能够为每个结合口袋快速优化化合物。从开始药物化学研究到在动物身上得到两种非常有效的化合物，我们只用了不到一年的时间。这确实证明了我们平台的实力。这带来了有效的选择性化合物。
我将向你们展示一些关于我们如何在临床前模型中使血清钙水平正常化的数据。我们认为我们的化合物具有每日一次给药的潜力。首先，再次说明一下。我会再详细谈谈这个。SCP786，这是已 discontinuation的化合物。稍后我会详细说明这个情况。479是我们的下一代化合物。它在结构上与786完全无关，并且显示出显著改善的药学特性。
关于SCP786，这些个体中出现的意外发现是未结合胆红素升高。
当人们听到未结合胆红素时，他们会立即想到肝损伤。但幸运的是，对于这些健康志愿者来说，他们根本没有肝损伤。肝酶正常，胆红素实际上来自血细胞。没有血细胞分解或溶血的迹象。胆管系统也没有阻塞的迹象。所以这些都是积极的信号。但不幸的是，我们认为在这一点上我们真的无法继续进行。因此，我们在2月份终止了试验。不幸的是，这种副作用在786进入临床前的临床前模型中并未预测到，包括在大鼠和狗身上进行的28天GLP毒性研究。
从积极的方面来看，我们从786中学到了什么？我们了解到小分子基本上可以起到肽在人体中的作用。因此，我们看到了内源性PTH减少的早期迹象。健康志愿者有完整的PTH甲状旁腺，能够上调和下调甲状旁腺激素的释放。因此，在健康志愿者中，你期望看到PTH下降，一旦达到某个点，钙水平就会开始上升。在我们的一期试验中，我们看到了这种早期迹象。
我们还观察到人体半衰期，我们认为可以支持每日一次或两次给药。在这个适应症中，你想要的是患者钙水平的真正稳定控制。因此，在试验终止后，我们对胆红素代谢途径进行了调查。胆红素通过两种称为OatPoint 1B1和1B3的转运蛋白被摄入肝细胞。一旦进入肝细胞，它会与一种称为UGT1A1的酶结合，然后通过第三种转运蛋白排泄到胆汁中。我们的发现在这里非常明确。
我们发现SCP786是一种强效的UGT1A抑制剂。它直接抑制这种结合酶。随后，在试验终止后，我们在猴子身上对SCP786进行了额外的研究。这样做的目的是与我们正在研究的下一代化合物进行比较，并尝试模拟健康志愿者研究。但在猴子身上。我会分享一下。令我们惊讶的是，在猴子研究中，我们也看到了未结合胆红素的升高。因此，这种化合物对人类和非人灵长类动物的影响可能与对大鼠和狗的影响不同。
接下来是下一种化合物，SEP479，我们本周刚刚宣布它是我们新的开发候选药物。我们对它感到非常兴奋。我要向你们展示的是我们的大鼠甲状旁腺功能减退症手术模型。这个模型包括取出大鼠的甲状旁腺。因此，动物会患有甲状旁腺功能减退症，出现典型的钙水平下降。所以这些动物会出现低钙血症。然后我们的想法是，如果我们用我们的化合物治疗，我们能否使血清钙水平正常化？这正是我们所看到的。所以你在这张幻灯片上看到的是两个图表。
左边的是血清钙，右边的是血清磷酸盐。灰色点代表患有甲状旁腺功能减退症但未接受我们药物治疗的动物。所以钙水平低，磷酸盐水平高，灰色带代表正常的生理范围。这是我们想要达到的目标。你可以看到在这项28天的研究中，我们在4到28天的详细时间过程中观察到，我们能够使钙和磷酸盐都进入正常范围。这非常令人兴奋。这正是我们想要看到的，模拟了我们希望在未来甲状旁腺功能减退症患者中发现的情况。
这里底部需要注意的一点是剂量。SCP479在这个模型中以每天一次0.15毫克/公斤的剂量有效。而要获得与786非常相似的数据，需要3毫克/公斤，每天两次。所以剂量低了约40倍。因此，我们有一种化合物，希望在人类中具有非常合理的剂量。
此外，从药代动力学/药效学的角度来看，479具有非常理想的特性，再看看SCP786。它在不同物种中的口服生物利用度良好，约为50%左右。啮齿动物的半衰期从约4小时到猴子的约8小时不等。
这导致预测的人类半衰期在9到27小时之间。我们在一期试验中观察到的实际人类半衰期约为18小时。所以预测是准确的。如果我们根据SCP479进行类似的预测，生物利用度更高。这是我们可以使用更低剂量的原因之一，但半衰期也更长。因此，预测的人类半衰期在40到80小时之间。我们将不得不看看这种预测在未来的临床中如何成立。
但这是我想分享的一些新数据。这是一项在猴子中进行的为期7天的药代动力学/药效学研究。我们在这里试图模拟健康志愿者会看到的情况。所以这是健康的猴子。我们进行了7天的给药期，每天一次口服给药，然后是5天的恢复期。从右图可以看到，我们观察的是内源性PTH水平，只需单次口服我们的药物，就可以使PTH大幅下降，下降约80%以上。
钙是一个滞后指标。它在最初的几天开始上升，你可以看到钙以剂量依赖性方式上升。一个问题是，我们希望看到的相关钙量是多少？因为有许多肽已经在人类试验中，既包括健康志愿者，也包括甲状旁腺功能减退症患者。至少从肽试验中我们知道，在健康志愿者中导致约1毫克/分升增加的剂量，上下浮动约0.7到1.5左右，转化为甲状旁腺功能亢进症患者的相关剂量范围。
因此，在猴子中，为了跨越相同的范围，我们看的是这个图上的两个最低剂量。即0.5到1毫克/公斤。这正是我们希望最终在健康志愿者研究中看到的数据类型。
479还剩下什么？首先，为了消除与786发现相关的任何潜在风险，在所有研究中均未观察到UGT1A1抑制，也未观察到高胆红素血症，包括我刚刚向你们展示的猴子研究。大鼠和狗的28天GLP毒性研究已经完成，耐受性良好，但我们决定额外做一项cinno研究。
所以我们正在做第三个物种，这有点不寻常。正常的物种是大鼠和狗，但我们正在做一项cinno研究，只是为了更加谨慎。我们希望在明年上半年进入一期试验。现在我想简要介绍一下SCP631。这是一个肥大细胞靶点，MRGPRX2，针对独立的通路。但为了直奔主题，这是我们的一期试验设计，我们最近刚刚宣布。
这是一项随机安慰剂对照、单次递增剂量、多次递增剂量研究。这种药物已经制成片剂。我们计划在多次递增剂量部分进行每日一次给药，因为我们相信我们的药代动力学特征将支持这一点。我们估计约有150名左右的健康志愿者。当我们设计任何项目时，我们喜欢选择那些在一期就能看到效果的项目。对于这个特定的项目，我们决定进行皮内皮肤激发试验。这包括将已知会刺激受体并引起风团和潮红反应的药物注射到皮肤中。
这是一个与许多皮肤相关适应症相关的靶点，包括慢性自发性荨麻疹、特应性皮炎等。我们认为一期健康志愿者的药效学标志物将帮助我们建立信心，即药物正在皮肤中发挥我们希望它发挥的作用。因此，这种皮肤激发试验包括引入一种名为Acatabant的药物，这是一种已获批的药物，已知会在健康患者中引起这种反应。所以我们的想法是在试验的多次递增剂量部分给药前进行皮肤激发，然后在给药9天后再次进行皮肤激发。
我们希望在明年上半年获得数据。现在，我想简要总结一下。这两个项目的里程碑是2026年初。2026年上半年将479进入临床。631有望分享一些数据。然后我们有一个早期阶段的项目，我们今天没有时间谈论，即甲状腺刺激激素受体。最后但同样重要的是，我们确实与诺和诺德就我们的肠促胰岛素受体激动剂达成了协议，希望我们有很多时间进行讨论。
当然。
谢谢，Jeff。就放在那里吧。非常好。是的，有很棒的更新。也许让我们从479开始，我想是786的PTH项目。所以你在幻灯片中强调了Sinos的下一项GOP talk研究。我想当你在那个模型中观察786时，你实际上是在什么时候开始看到的？是不是很早就看到了任何肝损伤中的胆红素问题，这样你就可以开始用479进行研究了？这是你能够很快弄清楚的事情吗？
是的，是的。对于786在Sino研究中，我们在几天内就看到了。好的。所以，这与我们在患者中实际看到的非常相似。在那种情况下也没有肝损伤的迹象。 again只是单纯的未结合胆红素。
明白了。好的。你们已经开始这些研究了吗，还是仍在规划阶段。刚刚开始。很酷。所以我想也许你知道，关于479的整体情况和发展计划。所以，你知道，我们已经看到一些PTH项目通过了监管步骤。所以我想你如何看待一期试验，你之前已经用76进行了设置。但是，你知道，告诉我们你如何相信即使在一期我们也应该有相当的去风险数据，并且知道我们未来的方向，你知道，对于后期试验。
是的。我们对这个靶点特别感兴趣的一点是，临床前数据、健康志愿者数据和最终患者数据之间有很好的联系。对于所有已开发的PTH肽，786没有完全成功。它完成了前两个步骤。但我们希望在我们的一期研究中看到的，也就是健康志愿者，是与我刚刚向你们展示的Cinno研究非常相似的数据，我们希望看到内源性PTH的减少和血清钙的增加。
在健康志愿者中，不幸的是，你不能让钙水平升得过高。让健康志愿者的钙水平过高是不道德的。但我们会尽可能地推动极限。但显然要保证健康志愿者的安全，计划是这样做。之后，我们希望尽快进入患者。这是一个适应症，如你所知，你们中的许多人可能也知道，对于每个甲状旁腺功能亢进症患者，剂量需要根据患者个体进行调整。所以我们希望能够在最终进入后期临床试验时，确切知道正确的起始剂量和正确的滴定方案。
所以我们的一期研究，我们希望看到安全性。我们希望了解很多关于药代动力学特性，我们希望了解进入患者的正确起始剂量。然后，在此过程中，我们会进行一项小型患者研究，以真正确定起始剂量的滴定方案，然后再进入关键试验。明白了。所以我们应该认为一期到小型二期再到三期是默认路径。
这是我们目前的想法。明白了。好的。
我想当你考虑一期试验并与其他一些肽进行比较时，我的意思是，是不是1毫克/分升？我们是否应该将其视为一个标准，如果有的话。
这里的一期试验，我想是的。所以如果你将Yorvipath视为当今的黄金标准。如果你回顾他们的健康志愿者数据，他们的起始剂量最终增加了约0.6、0.7。这最终成为患者的起始剂量。许多患者最终不得不增加到更高的剂量。所以我喜欢将相关范围视为约0.7到1.5之间。我们希望我们至少能在初始一期研究中涵盖这个范围的一部分。
明白了。
我知道你之前说过，但关于479，你研究了各种不同的备份分子。在786出现胆红素问题之前，你们已经准备好这些分子了。但我想正如你所指出的，这是一个完全不同的。它不是基于786建模的。这是一个完全不同的分子。所以也许你可以更深入地挖掘一些关键差异，以及最终是什么导致了这两种分子的两条路径。
是的，所以它是一个完全不同的结构系列。在我们所有的细胞检测甚至根模型中，我们没有看到两者之间的任何功能差异。所以尽管它们是不同的结合口袋，并且我们认为从结构角度来看完全无关，但在功能上它们似乎对受体做了相同的事情。因此，就靶向效应而言，我们期望机制是相同的。希望我们不会再遇到另一个脱靶惊喜。我们喜欢这种化合物的一个特点是，我们认为相对于786，剂量实际上可能相当低。
显然，一期试验将确定实际剂量。但仅仅能够在动物中以显著更低的剂量有效，也降低了另一种随机脱靶效应的风险。明白了。
479的另一个特点似乎是更长的半衰期，现在这种分子可能更有可能每日一次给药。所以再次，你认为这对PTH市场有多重要？
我认为这将很重要。我们与许多甲状旁腺功能减退症患者和研究人员交谈过。在注射用PTH出现之前，他们实际上习惯服用高剂量的钙补充剂，这是当今大多数甲状旁腺功能亢进症患者的标准治疗方法。他们每天多次服用这些钙补充剂，还服用高剂量的维生素D补充剂。这些患者习惯服用大量的药片。我们自己也与许多患者交谈过，他们即使是每日两次的药物也会非常高兴。
所以我们认为每日一次或两次对我们来说都是胜利，但我认为对于479，我们认为我们有更好的机会实现每日一次。显然，这对甲状旁腺功能亢进症患者来说将是一个真正的胜利。你想要做的是尽可能紧密地稳定血清钙。我们从注射肽中了解到的一件事是，这些患者非常敏感。当他们的钙水平稍微过高或过低时，他们实际上几乎能感觉到，开始出现刺痛感，有些人甚至会感到轻微的脑雾。
所以他们非常敏感。我们对每个患者的控制越紧密，患者可能感觉越好。明白了。
然后是一个总体问题。这之前已经尝试过口服PTH，并且在那个领域有过失败。但是你的平台有什么新颖之处，让你能够以这种方式研发PTH，并有可能在这里取得成功，而不是过去的一些尝试？
是的，我认为这真的与平台有关。所以GPCR药物发现的一个历史挑战是获得激活肽GPCR的小分子，这非常具有挑战性。我们现在已经通过几种肠促胰岛素受体以及PTH多次做到了这一点。我认为是药物发现方法使我们找到了激活这些受体的新方法。以前有一种化合物进入临床，一种来自Chew guy的小分子。那种进入了一期，但他们从未公布数据。所以我不知道发生了什么。我们测试了那种化合物。
相对于我们的化合物，它不是一种非常有效的化合物。所以我们有非常有效的化合物，效力在个位数纳摩尔范围内。正如你所看到的，即使在那个Sino研究中，即使是相当低的单次剂量也会立即降低Pth。明白了。
那么在时间线上，我们应该如何考虑。那么GLP talks，这是你会向市场和投资者传达的信息吗，然后是一期试验的开始，我们应该如何考虑时间安排？
是的，我认为，我们目前正在关注明年上半年，我们还没有缩小时间窗口的指导范围。但我的猜测是，明年初我们将能够对时间线给出更精确的说明。明白了。
然后稍微转向你的MRG Purex 2项目。对于631。在我们深入研究这个项目之前，你认为在整个肥大细胞疾病中机会在哪里。但是就像，你知道，为什么这个领域对你们有吸引力？
是的，我们认为它有趣的部分原因是有如此多不同的肥大细胞驱动的疾病。所以就皮肤疾病而言，慢性自发性荨麻疹最近受到了很多关注，但它也变成了一个竞争激烈的领域。特应性皮炎是另一种皮肤状况。结节性痒疹是另一种。但我们也对一些非皮肤状况感到兴奋。我们正在继续研究。过敏性哮喘。有人认为某些患者亚群的疾病主要由肥大细胞引起。还有一些有趣的线索与一些疼痛状况有关，包括偏头痛，我们对此感到兴奋。
所以我们认为有一系列适应症，我们实际上将其视为产品组合。
然后我想对于这个特定的机制，我们已经看到了evimmune在CSU中的一些数据，并且，你知道，我们看到了insights项目的一些挑战。所以你知道，你认为你的项目有什么不同，是什么让你有信心你们能够，你知道，超越我们在其他药物中看到的一些东西。
是的。不幸的是，其他药物我们不知道它们的分子到底是什么。他们没有公布他们的结构。我们根据他们的专利对他们的一些化合物做出了最佳猜测，并将它们与我们的进行了并排测试。我们认为我们有独特的机制。我们的机制真正有趣的是，我们能够完全关闭MrGprox2受体，并且持续很长时间。所以当我们的化合物与MrGPRX2受体结合时，它实际上会在受体上停留数小时。它具有我们称之为不可克服的负变构调节剂的特性。
这意味着当631与MrGPRX2受体结合时，它会关闭受体，即使你加入过量的MrGPRX2激动剂，它也无法被激活。事实上，我们接触过的每一种MrGPRX2激动剂，我们都能够完全抑制受体的激活。我们有很好的药学特性，我们认为应该支持每日一次给药，剂量水平非常合理。在我们所有的安全性研究中，它看起来非常安全且耐受性良好。所以我们认为我们的特性相对于其他药物更好。
SCNT Insight项目已终止。我们对此了解不多，因为他们没有公布太多信息。他们最初的新闻稿说这是基于临床前发现，尽管他们已经进入二期。所以假设这是慢性毒性发现。但是，你知道，关于那个项目我们并不比其他人知道更多。所以我们不认为这是机制特异性的。显然evimmune在临床方面领先于我们，我们希望从他们的经验中学习。明白了。
我知道你们已经考虑将CSU作为主要适应症之一。考虑到那里的竞争激烈程度，这是你们会追求的一个吗？
或者这更像是一个。
了解你们在竞争格局中相对于其他药物所处位置的工具？
是的，我们认为它可能是多个主要适应症之一。所以我们仍在制定我们后期临床策略。目前的想法是我们将在二期同时追求不止一种疾病，但我们还没有完成我们的策略。希望一旦我们进入一期。对不起，一旦我们分享一期数据，明年上半年的某个时候，我们将能够更多地谈论我们的二期策略。明白了。
你在该试验中强调的一个特点是这种皮内成分。所以我想，我们应该如何解释这些数据？基于此，我们应该寻找什么来了解631的活性？
是的，我们将其视为药效学标志物。所以如果我们在那个模型中具有活性，它将告诉我们我们的药物正在到达皮肤，并且到达皮肤的水平足以抑制已知的X2激动剂对受体的激活。这个特定靶点的挑战将是我们如何将其转化为适应症的相关临床剂量。这是我们希望学习的东西。我们希望至少确定一个相关的剂量范围，这样当我们进入这些特定适应症的二期研究时，我们可以比其他情况下更窄的范围内进行。
你期望这种药物有什么样的分布？而且正如你强调的，有很多不同的潜在应用领域，比如哮喘。你有信心它能到达需要到达的地方，即肥大细胞所在和被激活的地方吗？
是的，这是个好问题。我的意思是，我们知道它正在进入动物的皮肤。据我所知，我们还没有专门研究它在肺部的分布。但如果我们进入那个适应症，这是我们将在额外的临床前研究中进行的。明白了。好的。
然后可能在最后几分钟，我的意思是，这些是主要项目，但考虑到平台，你还有很多其他领域，特别是代谢项目和你与诺和诺德的合作，所以也许只是强调一下那个项目，它是如何产生的，以及最终你对可能出现的一些项目的信心水平。
是的。所以InCoR10受体项目，现在我们与NoHo有合作关系，我不能说太多，但我可以告诉你在合作之前我们所说的。所以我们。同样，这也是平台的证明。我们在这些肠促胰岛素受体中发现了一个新的结合口袋。已经有一些小分子，你知道，著名的小分子GLP1激活剂。其中最突出的现在是orphaglipron，假设它正在走向批准。我们发现了一个新的结合口袋，与orphaglipron或donoglypron支架相比，在三种肠促胰岛素受体（GLP1受体、GIP受体和胰高血糖素受体）中具有更好的保守性。
我们认为我们可能真的有机会用一种小分子成为多作用肠促胰岛素受体激动剂。同样，在交易之前，我们能够在动物身上显示出一些非常有趣的数据。因此，我们在5月份宣布了与诺和诺德的交易。该交易于7月正式启动，现在我们正在全力以赴。该交易不仅包括这三种肠促胰岛素受体，还包括另外两种未命名的，对不起，已命名但未公开的受体。所以总共有五个靶点。这个项目的好处是我们能够发挥我们在GPCR药物发现方面的专业知识，同时有机会利用诺和诺德在代谢领域100年的全球领导地位。
我们很高兴能够追求多个不同的项目，并希望他们将来能将多种化合物带入临床。该交易包括1.95亿美元的预付款。对我们来说，该交易的一个重要特点是诺和诺德支付未来所有的研发费用。因此，我们能够将其从我们的消耗中剔除，但同时扩大了项目。所以这使我们能够并行追求多个目标。
在交易之前，这些离临床有多远？就发展阶段而言，它们处于什么位置？只是为了让我们能够。
是的，仍处于发现阶段。我们从未披露过这些时间表。今天我也不能。明白了。
好的，很好。然后我想最后一个问题，大局来看，你还能把平台带到其他什么地方，最终，是否有其他类型的诺和诺德交易或平台上的其他合作，你会寻求？这是你们的优先事项吗，还是现在更多地专注于479和631？
是的。所以在优先事项方面，我们实际上处于非常强劲的现金状况。幸运的是，你知道，相对于我们环境中的许多公司，我们专注于尽可能地专注于这些主要项目的执行。但同时，GPCR靶点类别非常广泛。我们认为有大量未开发的机会空间。我们认为我们的平台确实打开了许多以前无法成药的GPCR。所以我们已经披露了我们感兴趣的其他领域。你知道，我们简要讨论过的一个仍然在PTH受体领域的是在不同适应症中可能存在机会。
骨质疏松症。这也是我们感兴趣的一个。但还有很多其他靶点，我们感兴趣的领域包括神经病学、其他心血管疾病、呼吸系统疾病， again其他炎症性疾病。所以我们有，我认为随着时间的推移有很大的机会建立一个深厚的产品线。但是，你知道，显然在这个时候，我们需要专注于通过这些主要项目创造真正的价值。酷。
好吧，我想，Jeff，我们就到这里。非常感谢你。
好的，谢谢。