身份不明的发言人
John Evans（首席执行官）
身份不明的参会者
Sam Semenko（花旗集团）
好的。下午好。我是Sam Semenko，花旗生物科技分析师之一，很荣幸主持Beam Therapeutics的炉边谈话。今天与我一起的是首席执行官John Evans和首席财务官Srabin Amani。John和Srabin，非常感谢你们的到来。
感谢邀请。
当然。那我们直接开始吧？请简单介绍一下Beam，谈谈你们正在进行的一些项目，然后我们可以更深入地讨论每个项目。
太好了。Beam正在使用CRISPR工具进行下一代基因编辑。具体来说，我们的领先技术是一种称为碱基编辑的技术，它使我们能够精确地靶向基因组，类似于其他CRISPR公司。但一旦到达靶点，我们会进行更精确的编辑，无需双链断裂，通常只改变单个碱基。这在许多不同的情况下都很有用。我们有两个主要业务领域。一个是血液学，针对严重镰状细胞病的领先项目Beam 101。我们认为这是该疾病患者的最佳选择，随后还有一些下一代版本，试图以更易获取的方式实现相同的功能性治愈。
在非基因毒性条件下，可以避免化疗，或者直接通过体内递送至骨髓。这是血液学方面。在肝脏方面，我们通过直接LNP注射治疗肝脏，编辑肝脏的领先项目是Alpha 1抗胰蛋白酶缺乏症（Beam 302）。该项目已显示出非常强的证据，可以纠正Alpha1的致病点突变，并将患者恢复到治疗范围。我相信我们会详细讨论这个项目，随后是糖原贮积病的突变301。我们认为这是一个真正可扩展的、针对肝脏的额外基因医学项目。
除此之外，当然还有许多其他领域可以应用这个平台，但这些是目前的主要关注点。我们资金充足，银行里有12亿美元现金，足以通过一些重要的里程碑推进这个管线。
完美。你说得对，我很想多谈谈AATD项目。今天早上有一些竞争对手的数据，但也许我们可以先谈谈你们迄今为止展示的内容，以及你们提供的一些背景，包括你们运行的一些高剂量队列，以及一个高层次的概述。
是的。我们通过Beam 302试图纠正和编辑Alpha 1中的致病点突变。这被称为Z突变。这是一个单碱基变化，在Alpha 1蛋白基因中，本应是A的地方有一个G。正常情况下，你的身体应该在肝脏中制造Alpha 1。它在体内循环，保护肺部免受感染时的降解，同时也从肝脏高效分泌。当你有这个点突变时，两件事会出错。
一是你有一种突变形式的蛋白质在肝脏中积累并导致肝毒性。因为它积累在肝脏中，不再分泌。所以你体内的系统水平较低，导致肺部不受保护，随着时间的推移会退化。你会得肺气肿，最终肺衰竭。因此，Beam 302的任务是进入并做出碱基编辑擅长的单字母变化，将Z突变变回正常的M。正常的是M，突变的是Z。
这正是我们所做的。我们在三月份展示的是我们一期试验的初步数据。超过九名患者，三个不同的队列，随着我们给予越来越多的LNP，剂量逐渐增加。确实，在我们测试的第三个剂量队列（60毫克）中，我们看到了这种基因治疗性纠正的显著证据。在较低剂量队列中也看到了这一点。剂量反应非常明显。具体来说，我们看到总Alpha 1水平上升到约12.4。其中90%是M（纠正后的形式），只有10%是Z。
M的产生非常强，而毒性Z减少了约80%。为什么这些数字重要？我们知道患有这种疾病的患者（我们称为ZZ患者）有两个坏基因副本。他们的总Alpha 1水平通常在4到6之间。没有ZZ患者的水平在两位数。所以我们知道我们已经将这些患者带入了两位数或更高水平，几乎全是M。
现在我们看起来更像是一个携带者，可能是患者的父母，他们有一个坏基因副本。但这些人很正常，他们没有疾病。因此，我们知道我们产生的编辑已将患者带到了治疗区域。除此之外，我们还展示了我们递送的LNP耐受性良好。碱基编辑也耐受性良好。安全性看起来非常好。这仍然是事实。
当然，这是一次性的持久纠正。我们真的可以治疗患者一次，让他们终身受益。当然，这是我们现在正在跟踪的。
很好的概述。在高剂量队列中，你们还有75毫克。你们定性地谈到了在60毫克以上看到的剂量反应。你们还扩展了60毫克的多剂量队列，并增加了更多患者。你们认为理想的剂量可能是多少？
是的。基于我们显然处于治疗范围的想法，我们认为60毫克可能是一个很好的剂量，但我们仍然希望探索，特别是因为安全性非常好，我们认为有空间这样做，我们不想留下疗效。因此，我们正在做的是我认为的后期一期开发，你有一次机会真正做好。我们希望彻底探索剂量和时间表参数，同时考虑下一步的注册。
这将采取几种不同的形式。我们正在扩展60毫克，增加更多患者。我们已经启动了两个探索方向。一个是提高单剂量，即75毫克剂量。我们将在那里增加六名患者。这里的想法是，你现在将提高LNP的Cmax，这可能更多地渗透肝脏。第二个方向是探索AUC。如果我们添加第二个剂量，但仍然是60毫克剂量，会发生什么？
现在你的Cmax相同，但你在八周内增加了更多的总暴露量。在临床前，我们看到这确实增加了编辑。这是一个有点经验性的实验，但它将帮助我们真正理解安全性、剂量和疗效的关系。正如你所指出的，我们在上次季度报告中给出的早期定性解读是，随着我们给药，我们继续看到良好的安全性和耐受性，包括75毫克队列。是的，我们看到了剂量反应的迹象，特别是我们将其测量为基线以上的倍数变化。
我们看到75毫克比60毫克更高，表明肝脏中仍有编辑空间。所有这些将结合在一起。我们计划在26年初提供数据更新，希望可以一起展示所有这些数据，同时给药一些我们称为B部分的患者（有肝脏受累的患者），并检查这些患者的安全性是否相同。这应该给我们一个非常清晰的未来发展方向，以推进我们认为显然是一种药物的注册。
明白了。你们如何估计60毫克实现的编辑水平？因为你们提到75毫克显示还有更多空间。在目前看到的清洁安全性范围内，你们可以实现多少更多的编辑？
是的，这是个好问题。在我们进行肝脏活检之前，我们无法确定。我们实际上将在肝脏患者中进行一些肝脏活检，作为安全性测试的一部分。我们还可以查看编辑。当然，你会看到Z蛋白聚集。这是在肝脏中积累的东西，希望看到其中一些随着时间的推移解决，我们预计会这样。但在那之前，我们真的只能从外部观察。我认为有很好的证据表明我们已经编辑了很多肝脏。我们显然超过了50%。
如果你看我们的MZ比率，例如，我们是90:10 M到Z。一个携带者（没有疾病的阈值）通常在80:20比率。所以我们超过了这个。另一方面，仍然有一些Z存在，显然我们还没有编辑整个肝脏。因此，比这更精确可能目前是不可能的。我认为，今年我们将从这些额外的剂量队列中学到很多，看看进一步的剂量反应有多陡峭。
我们是否开始看到平台期，或者是否还有良好的动态范围，这将告诉我们肝脏还有多少剩余可以编辑。我们将从中学习很多。
明白了。在明年第一季度的更新中，关于B部分（特别是肝脏患者），你们从什么剂量开始？你们认为可能会有多个剂量出现在数据解读中吗？我很好奇，因为你们提到了活检，所以我想知道我们是否可以感受到几个不同剂量的编辑水平。
是的，好问题。回顾一下，我们迄今为止所做的一切都在我们称为A部分中，主要是肺部患者。基本上，我们排除了少数肝脏严重受累的患者（肝脏非常病态）。我们想在没有这个因素的情况下了解药物的耐受性，然后再给药这些患者。这些患者在B部分。这只是一个我们想做的临床实验，以在两个人群中获得清晰的信号。
我们不预期会有太大差异。这些患者有病的肝脏，但我们曾给有严重肝脏受累的动物给药LNP。该领域曾给有病的肝脏的人给药LNP，耐受性良好。所以我们对此非常乐观。但这是我们想做的检查。如果成功，我认为目标是将所有人重新聚集在一起，这样我们就不需要在前进时检查肝脏状态。这可能是基本情况预期。这可能是15%的有这种肝脏受累的患者。
关于活检，我认为在26年初的更新中不太可能有活检解读。那可能是一些药效学数据，我们随后必须带来。但我认为我们将有一些患者给药，这将给我们关于安全性问题的感觉。B部分将从比A部分更高的水平开始。我们将从30毫克开始，如果耐受性良好，可能会增加到60毫克或类似剂量。这可能就是全部。
明白了。我想谈谈Z蛋白。显然你们将其减少到总量的不到10%。当你们在血浆中看到任何水平的Z时，它不再可用于在肝脏中聚集，对吗？然后我想问的是，如果你们看到更高的百分比，比如接近50或30，任何高于10的水平，那么Z在肝脏中聚集的风险是什么？
是的。我们认为Z在这里是坏角色，它对肝脏和全身都有风险。你可以把这看作是镰状细胞病中镰状蛋白的类比。同样，那是坏角色。你不仅需要保护性胎儿血红蛋白，还需要尽可能消除Z。同样的事情发生在Alpha 1中。我们希望尽可能多地获得M（完全功能正常的蛋白质），并尽可能消除Z。
现在，循环中的Z我认为不会回到肝脏。所以我认为肝脏的风险已经消失。但你看到的循环中的Z是少量逃逸的Z。任何Z的迹象都表明已经有大量Z被卡住并产生毒性、聚集并造成很多伤害。所以任何显著的Z量都表明肝脏可能仍然受到威胁，可能仍然病态，特别是当你生病时。全身Z对肺部也有问题。
这些聚集体可以是炎症性的，它们可以在体内以不良方式传播，并对蛋白质功能产生显性负效应。所以你试图抑制中性粒细胞弹性蛋白酶，但它比正常的M蛋白效果差。它会妨碍。所以人们通常认为Z是导致肝毒性的原因，但实际上有很多证据表明它对肺部也有负面影响。
所以问题的前提是，我们的目标是尽可能降低Z（在肝脏和全身），这将有其自身的益处，除了尽可能提高M。
好的，这很有帮助。关于M部分，对于60毫克，你们平均超过11微摩尔。我相信你们之前说过所有患者都超过了这个阈值。从监管角度来看，这是否足够？我还好奇，一旦达到11的阈值，再提高有什么好处？
是的。这是我们不断回顾临床遗传学的地方，因为那是自然的实验。我们知道这么多，因为有成千上万的人有这些基因型，我们知道他们有多健康。所以并不是说11是一个神奇的数字，这个数字在领域中被广泛使用。我们认为这是一个合理的基准。并不是说它是一个神奇的数字，而是我们知道患有肝病、肺功能持续下降并最终可能需要肺移植或肝移植的患者，他们的Alpha 1水平在4到6之间。
他们没有9、10、11、12或更高。所以你根本看不到这种情况。因此，我认为我们已经将总水平提高到两位数，M水平提高到两位数，我们还测试了蛋白质的功能性。功能性AT是一个非常重要的检测。我们的功能性水平也是约11，与我们产生的M量相同，这很合理。所以所有这些都表明我们已经处于治疗区域。
然后你说，提高是否有好处？答案是可能。我们当然会尽可能提高，只要不引起任何安全性问题。我们喜欢药物的安全性，希望保持这一点。我不清楚你是否能在临床上检测到302在60毫克和更高剂量之间的差异。因为如果你看基因型，有MZ（携带者），还有一种称为SZ的基因型，其中S是一种罕见的中间等位基因。
它不像M那样活跃，但不像Z那样糟糕。所以如果你有一个S和一个Z，这些患者甚至没有进行性肺恶化。所以这是一个相当陡峭的曲线，如果你能离开ZZ位置，SC患者的总AT可以在8到12之间，可能是70:30的比率。所以任何在这个或更高的水平，我们认为将是稳定的。我们已经在那里了，我们认为我们将能够展示这一点。
你还会问监管门槛的问题。我认为FDA并没有一个神奇的数字。当然，这个领域有增强疗法和其他开发努力的历史，我们可以借鉴，但基本上我们认为我们正在做一些全新的事情。没有人有过像我们这样的药物，它从根本上纠正了疾病的根本原因，并使整个AT系统的生理学重新正常化，包括总水平、M水平和Z水平。
所以我们认为这打开了很多门，因为所有这些变化都预示着临床益处，并将持续。
明白了。今天早上竞争对手发布的一个内容是，我认为是我们第一次看到患者有急性期反应的证据。这很有趣，因为我们看到了TOTAL和M的良好增长。考虑到这些数据和你们的产品，你们认为接受Beam 302的患者对急性期会有什么反应？因为最终，在这些炎症事件中保护肺部是目标，对吗？
非常正确。我们方法的一个优点是，纠正的基因将处于正常调控之下。所以当它需要开启时（当你感染时），它会开启。这是一个非常重要的范式转变，因为如果你想想我们过去有的增强疗法，我们只是放入一些外源蛋白质。它不是由身体产生的，所以不受身体调控。所以你放入多少，它就会随时间流失。你达到某个谷值，然后需要重新给药。
你也没有影响身体已经产生的Z蛋白。身体仍在完全产生Z。我们添加了一些M。所以这是增强疗法，它有一定效果，但从多个角度来看显然不理想。在我们的情况下，我们将受到调控。我认为今天Wave展示的上调数据令人兴奋，显示在急性事件中水平确实上升。这是概念验证，这种事情是可能的。
我们预期同样的事情会发生在我们身上。在他们的案例中，他们仍有很大比例的Z，这是该数据集的一个特点。所以它上升到约20，但约10仍然是Z，10是M。在我们的情况下，如果我们得到这种诱导事件，几乎全是M。这是一个重要的区别。但它确实突出了这一点，与增强疗法不同（你有的水平是你的平均值和谷值），对我们来说这是一个底线。
我们报告的水平是你的基线，当你需要时，它可以上升更高。这是一种完全不同的思考数字的方式，一旦你进入基因纠正范式。
对。Wave有一个患者在研究中很早就经历了急性期，我想是患者二。你们已经展示了九名患者的数据。你们能说是否已经看到这样的事件，或者你们认为在26年第一季度的数据集中可能会看到类似的事件吗？
是的。我们正在监测。我认为我们已经看到了调控的证据。我不会给你26年初可能看到的具体内容，但我们当然有信心我们的机制会以同样的方式工作。这些事件很难捕捉。你必须在正确的时间抓住患者。但我认为这是我们方法的一个基本优势，我们正在纠正基因在其正常位置。这将是一个永久性的持久变化，其次，它将受到身体的正常调控，包括开启。
对，好的。也许我们可以谈谈竞争。你们自己，我认为你们报告了最多的数据，至少是最先进的给药数据。Wave现在有相当多的数据，至少是他们的第一个剂量。我们还有另一个使用prime编辑的竞争者。显然还有其他RNA编辑者和小分子做非常不同的事情。你们认为Beam 302在这个商业机会中如何定位？
是的，好问题。这当然在演变，但历史上我们有增强疗法，如我所说，只是外源性地放入一些蛋白质，然后试图维持那个谷值水平。但它不受内源性调控，你也没有影响Z。Z正在正常产生，仍在肝脏和全身循环。所以有新的增强疗法版本正在开发，很高兴看到这些进展，但基本上同样的特征会存在。
然后有我们和RNA编辑或其他当前最受关注的模式。对于RNA编辑，我认为一般来说，我们今天已经看到Wave的一些数据，还有其他即将到来的数据，你显然可以创造一定量的M。你正在有效地编辑Z mRNA池，身体正在产生，现在其中一些是M mRNA，然后会产生M蛋白。
所以你基本上得到Z和M的混合物。我认为看到多种机制出现是好事。对患者来说，有这么多的开发活动是好消息。这是一个大疾病，有很多机会。我认为有很多玩家的空间。当我看到RNA编辑的临床前数据时，我认为这在某种程度上反映在刚刚发布的人类数据中。通过RNA编辑，你在编辑的mRNA量、可以产生的M量方面确实达到了一个效果上限，仍然有相当多的Z剩余。
所以基本上达到了与我们看到的相当的总水平。所以我认为这是很好的进展，但我确实认为它使Beam 302处于一个强有力的位置，作为一个潜在的最佳选择，我们更强烈地驱动M蛋白，更彻底地消除Z。当然，两类之间最简单的比较是RNA编辑必须终身给药。因为它不会消失。因为你只编辑RNA池，而Beam 302编辑DNA。所以这是一个永久的一次性变化，你终身受益。
所以我们认为患者有很多需求。他们一直生活在增强疗法中，一种慢性疗法，创造一些M，但让他们终身有很多Z。我们认为RNA编辑更类似于这种特征。通过DNA编辑，我们超越了这一点，达到了一次性修复疾病根本原因的治愈。现在，如你所指出的，未来几年会有更多的基因编辑努力出现。我认为对此有很多热情。
目前还不清楚Beam 302还有什么未完成。我们已经编辑了很多肝脏。我们将看看是否能达到饱和。我预期我们可以。我们正在产生非常强的功能性M蛋白并消除Z。所以我们在这方面有很大的领先。但再次，对患者来说更多的选择总是好事。但我们对我们相对于竞争对手的领导地位感到非常满意，这是一个突破性的特征，一次性治愈，解决肝脏和肺部以及疾病的根本原因。
我确实听到对碱基编辑的一个批评是旁观者编辑。你们能否提醒我们在临床前和临床中看到的旁观者编辑的功能性？
是的。这是竞争对手经常提到的一点，因为这是他们可以关注的地方。在碱基编辑中，在罕见情况下会发生的是，除了我们纠正致病突变的靶编辑外，我们可以在一些细胞中创建附近的额外编辑，这基本上创建了M蛋白的变体，但它仍然是M。这是最重要的事情。这是非常可预测的。所以它发生在一些细胞中。
因此，在这种情况下，你基本上表征这种蛋白质。你想确保我们完全理解它。这在过去三到四年中已经发生，我们发表了这方面的内容。底线是这种变体蛋白质仍然像M一样功能正常。所以它仍然分泌，仍然抑制中性粒细胞弹性蛋白酶。结构与没有变体的M相当。所以在所有我们能检测的方面，它是沉默的。这实际上也是一个在人类中有很多多态性的位置，包括我们制造的那个。
所以底线是我们认为这基本上是一个沉默的、无效的效应。我认为这在患者和医生社区中已经很清楚了。对监管机构也很清楚。所以尽管这是竞争对手可以谈论的事情，但我们不认为在药物特征和结果方面有任何未满足的需求。
明白了。但从患者和医生的角度来看，碱基编辑疗法的永久性变化，我认为对人们来说是需要仔细考虑的事情。在你们与患者和医生的对话中，他们对永久性变化的接受度如何？如果获得批准，我们可能还没有足够的长期安全性数据（人们常说的十年数据）。你们认为社区将如何平衡这一点？
是的，这是个好问题。这在很大程度上取决于疾病。如果你没有疾病，没有风险。那么人们对基因相关的事情会更谨慎。例如转基因食品。他们对这个不太热衷。一旦你开始生病，你就有动力了，病得越重，就越紧迫。在Alpha 1中，这是一种非常严重的疾病。你不断下降，这是不可避免的，你无法阻止它。
随着年龄增长，你真的在失去肺功能。最终你会需要氧气，可能需要肺移植，失去所有生活质量。所以这些患者非常有动力获得帮助和治愈，不幸的是，他们迄今为止没有真正有效的选择。因此，我认为大多数情况下，我们从患者那里听到对这种治愈性方法的强烈渴望。此外，如我之前提到的，他们一直在接受增强疗法，这对他们来说是一个很好的选择，但这是一个慢性疗法。
这对他们的生活非常负担。他们必须不断接受增强疗法，围绕它安排生活。因此，对这种人群来说，一次性的想法非常有吸引力。在任何人群中都会有早期采用者和晚期采用者。我认为这完全没问题。但这里有这么多患者，我们有很多工作要做。如果你想想，美国有超过10万名ZZ基因型患者。其中1万到1.5万名已经确诊，非常了解情况，非常有动力获得治疗。
所以这是一个非常大的群体，我们可以考虑在一段时间内治愈。从那里，我们将进行诊断活动，识别其余的患者。他们大多生活在COPD诊所或初级保健中，只是没有得到随访。没有人想到做基因检测。但如其他情况一样，一旦有治疗方法，有理由检测，我们当然可以推动这一点，并随着时间的推移发现这些患者。所以我认为这将非常有帮助。
你提到的最后一点是随访。你说得对，当我们进入市场时，这种药物的具体随访不会是十年，但会是很多年。我们已经一年多了，所以是三四年？当我们真正治疗患者时，这已经很好了。患者也非常渴望看到更多。但然后你把这放在整个编辑领域的背景下。到那时，镰状细胞患者的碱基编辑已经有五六年了。
还有一些CRISPR的第一代患者已经有十年或更长时间。因此，考虑到疾病的严重性、紧迫性和这个患者群体的动力，我认为会有很多强烈的需求。事实上，我们在试验中看到了这一点。我们看到很多需求。有等待入组的名单。患者非常有动力。
明白了。这很有帮助。关于302，还有什么我没有问到但你们想谈的吗？
最后一点是市场路径和申报。这是投资者非常关注的领域，这是正确的。部分原因是我们已经确认我们有一种可信的药物。这可能非常重要。但Alpha 1领域在治疗方面一直很稀缺。这意味着你在终点和试验设计等方面没有太多可以借鉴的东西。所以还不能给你指导，因为这还需要解决。
但我们正在认真思考如何将这种药物带给患者。我经常说的一点是，我认为这种药物特征如此清晰，所有不同的变化都在朝着正确的方向发展，看起来像一个携带者（没有疾病的人），这将非常预测临床益处。它应该适合加速方面的事情。无论是完全批准还是加速批准加后续，有很多细节需要解决，但这当然是我们的目标，在某种程度上是我的基本情况假设。
我认为一个不利的情况是FDA说这非常令人兴奋，但他们希望我们在进入市场之前做一个随机对照试验。如果是这样，很好。我们也有这方面的终点。在这方面已经有很多进展。这些试验非常可行。所以无论如何，我们会弄清楚需要什么样子。但我们当然在思考如何尽快将这种药物带给患者。我认为他们已经准备好了。我认为药物信号非常清晰，我们期待与监管机构合作确定这一点。
我记得我们应该在26年初得到一些关于这可能是什么样子的指导或至少初步更新。
是的，这当然是我们的愿望。26年初更新的一部分是提供数据、剂量信息，比较我们正在做的所有剂量和时间表，但理想情况下也提供临床更新。试验的下一步是什么？理想情况下，这包括很多监管输入。
当然。好的，302占用了我们很多时间，但让我们用最后几分钟谈谈101和镰状细胞病。我想我们都熟悉你们的数据。我认为我们都知道它看起来比Cash Javy更好。但我好奇的是Cash Javy的市场进展如何，以及101如果获得批准将如何定位。
是的。这是一个不寻常的市场。操作上非常复杂，我们一直说，我们从不觉得我们会错过市场重要的最初几年。事实上，我们认为目前正在进行的很多建设将使我们受益。一些例子是治疗中心学习如何安排这些患者，让他们通过单采诊所，然后进入移植。报销目前仍主要通过所谓的单例协议进行。
重要的是要注意，这对镰状细胞病以及Alpha 1和其他地方都有影响。没有人对价格有异议。所以200万到300万美元的价格成为头条新闻，这是一个大数字，但社会，CMS的Oz博士公开表示，这是一个值得支付的价格，因为你不会在患者的生命周期中支付更多的医疗费用、住院和其他慢性疗法。
成本效益机构ICER也说了同样的话。尽管如此，报销流程仍需更顺畅。目前还没有。事实上，大多数镰状细胞病患者使用医疗补助，约50%到60%。医疗补助批准报销的流程才刚刚开始。这是CMMI CGT访问模型。Oz博士和CMS对此非常兴奋。但它甚至还没有到位。所以我认为这只是一个例子，这些事情需要几年时间才能变得越来越顺畅。
我继续引用CAR T的类比。CAR T在2017、2018年首次获批，最初几年进展缓慢，因为医院适应了，支付模式解决了。但现在这是一个每年数十亿美元的类别。我们每年做5000例CAR T。这条线还在上升。所以我们仍然非常乐观。我们显然在密切关注Vertex的上市，以了解哪些是真正的障碍，我们需要解决。
哪些是我们已经相对于市场上发生的事情有所改进的地方？比如更顺畅的制造流程、更少的动员周期、更快的植入时间。这些差异化特征也使医院更容易治疗更多患者。哪些事情会随着时间的推移变得更好，每年会更顺畅和可预测。
让我们也谈谈Escape项目，因为它正在推进CD。我认为这是三个进入临床的CD117之一，今年年底。101获批和商业化后，这个项目什么时候上线？你们能否提供一些估计？以及这将如何改善市场？
是的。除了101（我们认为相对于第一波基因疗法（你仍然使用化疗进行移植）显然是最佳选择），我们同样对这些下一代版本感兴趣，第一个是Escape（我们称为第二波），你仍然是体外，但现在添加了一个编辑，允许我们使用抗体进行条件化（Beam 103）以消除旧的病态细胞，然后你的移植物将生长，但抗体不再结合移植物。
这允许我们独立使用非基因毒性条件剂（如抗体），而移植物扎根。如你所指出的，BEAM103是这种抗体，按计划今年将在正常健康志愿者中给药。只是一个快速的单剂量峰值APD研究，从那里我们将考虑为临床实验提交患者IND，我们对此非常兴奋。所以这是一个非常重要的机会，扩展并为更多患者带来功能性治愈，这些患者不在最病态的人群中（化疗是理所当然的）。他们很高兴这样做。
很多患者刚刚超过那个门槛，他们真的不想化疗。第三波然后将所有这些移到体内，这真的将我们的两个业务线结合在一起，因为现在你将使用脂质纳米颗粒技术（我们所有的肝脏递送都使用，如Alpha 1的3或2），而是重新靶向尝试进入骨髓，现在到达骨髓中的长期造血干细胞。这是一个现在非常密集的研究领域，我认为在这个领域看到一些积极的进展迹象。
我们对靶向LNPs总体上非常乐观，可以到达体内的各种非肝细胞靶点。HSCs当然是我们的首要目标。所以这个也在进行中。你问时间。我过去一般说这是一个生命周期计划。所以当101进入市场时，Escape第二波进入市场还需要几年，然后体内可能需要几年。体内现在进展很快，所以我们会看看时间如何发展。
但我认为下一代与第一代之间仍然有几年的差距，这就是为什么我们基本上同时开发两者。
对。我期待在下一次谈话中听到更多关于体内部分的进展。但不幸的是，我们时间到了。John，我想请你做任何结束语。
不，这是一次很棒的谈话。我们对取得的进展感到非常兴奋。显然技术有效，我们正在帮助患者。尽管有所有的不确定性和噪音，入组非常迅速和顺利。监管互动实际上非常准时和可预测。所以我认为基因编辑总体上是一个有效的领域，正在增长。我们确实认为我们在这里处于领导地位，有一些非常重要的商业线将这种技术带给真正需要新选择的患者。
太好了。非常感谢你们的到来。这是一次很棒的谈话。
谢谢。