身份不明的发言人
Amit Etkin（创始人、总裁兼首席执行官）
身份不明的参与者
各位下午好。欢迎回到2025年9月8日至9月10日举行的H.C. Wainwright第27届年度全球投资大会。我是Patrick Truo，H.C. Wainwright的高级医疗分析师。非常荣幸为大家介绍下一家公司——Alto Neurosciences，这是一家临床阶段的生物制药公司，通过生物标志物指导的药物开发开创精准精神病学领域。
各位下午好。欢迎回到2025年9月8日至9月10日举行的H.C. Wainwright第27届年度全球投资大会。我是Patrick Truccio，H.C. Wainwright的高级医疗分析师。非常荣幸为大家介绍下一家公司——Alto Neurosciences，这是一家临床阶段的生物制药公司，通过生物标志物指导的药物开发开创精准精神病学领域。
Alto正在推进一系列中枢神经系统治疗药物的深度管线，其使用的专有平台结合了脑电图（EEG）、认知评估和可穿戴设备数据，以将合适的患者与合适的治疗相匹配。接下来，非常荣幸为大家介绍Alto Neuroscience的首席执行官Amit Etkin。欢迎来到本次会议。
谢谢。感谢邀请我们。
我想首先请您介绍一下Alto的精准精神病学平台，以及它在神经精神药物开发领域与其他公司的区别。
如今临床护理和药物开发的核心问题是精神病学领域缺乏精准性。这确实是我们试图迈出的重要一步，也是当前亟需迈出的一步。当我们开发和部署药物时，其依据是疾病的临床定义，这些定义不仅涵盖了大量的临床异质性，还包括生物异质性，这通常导致药物开发失败，即使成功，效果也较小。因此，我们试图将药物的开发和部署锚定在生物标志物上。
我这里所说的生物标志物是指某人脑功能的可测量属性，能够告诉我们有关其疾病的信息。例如脑电图（EEG）或脑电波记录，甚至可以在患者家中进行，以了解脑活动和连接性。又如认知测试，观察患者的记忆力和信息处理方式，这些都与脑功能相关，还有可穿戴设备数据。我们在所有试验中系统地进行这些测量。从传统精准医学框架来看，一个重要焦点是利用这些信息选择最有可能产生反应的患者。
我们认为，对于抑郁症这类人群，在任何特定药物的任何生物标志物下，大约30%至50%的广泛人群符合条件。作为大致估计，给大家一个比例概念，我们还将生物标志物用作结果和过程的测量指标，这样我们就不必依赖等到后期试验才能显示疗效。你可以证明你确实在正确地靶向作用，坦率地说，就像其他医学领域甚至神经病学所采用的方法一样。例如神经丝轻链蛋白就是神经退行性疾病的一个很好的例子。
这是首次在精神病学领域系统地应用这种方法。我们拥有一系列药物管线，所有药物都有一定程度的去风险，在某些情况下，去风险程度很高，这使我们能够将其纳入II期临床项目，快速学习大量知识，在研究中嵌入相同平台的生物标志物，了解安慰剂效应和药物效应，因此有望将差异化药物推向市场。
您能否谈谈生物标志物驱动的方法如何帮助解决神经精神药物开发中存在的高安慰剂率问题？
是的，我有时会开玩笑说，我们会告诉我们的专业后代，记住，曾经有一段时间安慰剂是一个大问题。当你的药物没有很多疗效时，安慰剂才真的是一个问题。当然，高安慰剂率的另一种说法是药物反应率低。因此，我们的部分目标是确保我们能够更好地预测药物反应，我们的生物标志物能够以可重复的方式更好地预测药物反应。因此，我们做了很多工作，我们有一部分未接触的数据，可以在启动大规模疗效试验之前长期复制生物标志物。
我们所有的项目都是如此。我们还将安慰剂作为生物标志物的干预措施进行研究。实际上，我们现在已经有了一个可重复的安慰剂预测生物标志物。你可以说，我可以预测药物反应。这个预测因子对安慰剂也有效吗？希望不会。然后在更有可能对药物产生反应且可能对安慰剂反应较小的人群中推进项目。
您能否谈谈Alto 207？这是针对难治性抑郁症的药物。请介绍其作用机制、治疗原理以及它如何成为Alto管线的一部分。
是的，这是一个很好的例子，说明疗效有望使安慰剂问题成为过去。我们长期以来，实际上从公司成立之初就对多巴胺信号传导感兴趣。多巴胺被认为对抑郁症（无论是单相抑郁还是双相抑郁）特别重要，并一直在寻找表征它的正确生物标志物。一旦有了正确的生物标志物，你就可以开始寻找正确的干预措施。从生物标志物的角度来看，这表明不仅抑郁症患者存在多巴胺水平低的证据，特别是在难治性抑郁症等亚人群中，多巴胺水平更低。
因此，问题是，如果我们已经有了基于生物标志物定义的人群（即使使用临床工具，但有生物标志物支持），解决这种缺陷的正确方法是什么？这指向了直接的多巴胺刺激，即刺激多巴胺受体本身，一种名为普拉克索（pramipexol）的药物。普拉克索刺激一组称为D2受体的受体，尤其是对情绪调节很重要的D3受体。普拉克索（一种获批用于帕金森病的药物）的问题在于，随着剂量增加，会引起很多副作用，这意味着必须非常缓慢地增加剂量，并且剂量受到限制。
这些副作用主要是恶心和呕吐。Chase Therapeutics（我们从其收购了这种普拉克索和昂丹司琼的复方制剂）发现，当昂丹司琼与普拉克索联合使用时，可减少恶心和呕吐，但不会降低抗抑郁效果。他们在一项IIa期研究中发现，Cohen's D效应量为1.1，蒙哥马利抑郁量表（MADRS）上药物与安慰剂之间的差异超过8分。作为参考，在可治疗的抑郁症中，0.3的效应量和2至3分的差异不仅被认为是成功的，而且可能具有很大的商业成功，正如许多药物所显示的那样。
这是其三倍。我们还看到牛津大学领导的一项针对难治性抑郁症的研究数据，该研究针对的是非常顽固的难治性人群，中位病程为10年，4种药物治疗失败。在该研究中，单独使用普拉克索，缓慢给药，但观察到Cohen Z效应量为0.9，再次是很大的效应。不幸的是，20%的受试者因这些副作用退出，而安慰剂组仅为5%。这正是联合用药方法的基本原理，顺便说一句，这也使我们能够加快五倍的给药速度。Chase能够在大约一周内达到治疗剂量，高于牛津研究中的剂量。
这确实有可能成为一种变革性药物，不仅用于难治性重度抑郁症，最终还可用于难治性双相抑郁症和其他领域，然后我们可以通过生物标志物进一步富集人群。
您能否谈谈生物标志物在IIb期试验中的作用？
因此，IIb期试验将预先定义用于疗效和耐受性的生物标志物，通过预先定义这些生物标志物，我们可以观察哪些生物标志物的实际预测能力有效。因为这已经是一项IIb期试验，我们认为它很可能直接成为注册包的一部分，这使我们能够在之后进行一项III期试验，我们将从IIb期试验中定义的生物标志物用于III期试验，如果结果阳性，这将成为一个富集标志物，以补充该药物针对广泛难治性抑郁症（TRD）的批准策略。
这也成为一个很好的药物经济学论据，说明为什么具有这种效应量的品牌治疗药物应该比抑郁症等大人群中的典型品牌药物更优先使用。
接下来我想转向Alto 101和精神分裂症相关认知障碍（CIAS）。不过，就在今天上午，Alto宣布了Theta ITC作为CIAS的EEG生物标志物的独立复制结果。因此，或许您可以首先介绍Alto 101的作用机制和该药物的背景，以及今天的发表内容。这对项目有何影响？
很好。精神分裂症相关认知障碍是该疾病的基础。我们在生活中通常将精神病视为精神分裂症的核心症状。但实际上，这些患者大部分时间并不处于精神病状态，而是存在认知障碍，并因此导致功能残疾。认知障碍最早出现，且最持久，对任何治疗都没有反应。目前尚无获批用于精神分裂症认知障碍的药物。因此，这是一种影响约1%人口的疾病，是其核心问题，且没有确定的治疗方法，当然存在巨大的机会，但也伴随着风险和挑战。
我们对此的方法仍然是从生物标志物的角度出发。因此，我希望有一种药物，我可以通过EEG生物标志物显示其正确的靶点参与。我可以选择最有可能在该生物标志物中存在异常并显示临床效果的患者。这听起来很像我之前提到的神经病学中的案例，即使用生物标志物方法。我们研究了精神分裂症患者和对照组的大量数据集，将所有描述的生物标志物进行了相互比较，然后进行了复制，发现这种称为Theta ITC的生物标志物（基本上是大脑对感觉刺激的节律性反应）是区分疾病病例与对照组最敏感的标志物，并且与认知的相关性最好。
我们今天上午报告的是，在另一个独立的大型数据集中，情况完全相同，它是该疾病最稳健的标志物，比任何其他已确立的精神分裂症生物标志物都更有效。因此，这使其成为概念验证试验的理想主要结局指标，这正是我们目前正在进行的，目标是今年晚些时候在精神分裂症患者中读出结果。那么该药物是什么？Alto 101是一种PD4抑制剂。您肯定知道，PD4抑制剂如Otezla是非常成功的抗炎药物。
这是试图将其用于大脑，与其抗炎作用无关（这是一个很好的额外益处），更重要的是因为PD4抑制剂可增加一种称为环磷酸腺苷（cAMP）的第二信使，这对可塑性和认知很重要。早在我的MD/PhD学习期间，我就研究过这一点，几十年来一直引起极大兴趣。那么为什么它没有被用于大脑呢？答案其实很简单。第一，我们不知道大脑中的正确靶点是什么。第二，耐受性一直是一个挑战，因为给药越多，就越会出现我们在207中讨论的恶心呕吐等副作用，这确实限制了剂量。
即使对于Otezla这样的药物，这也是一个挑战，而且它几乎无法进入大脑。我们所做的是将药物从口服改为透皮贴剂，减缓药物的吸收，这确实消除了这些不良事件。该药物继续具有良好的耐受性，正在进行的II期试验中没有有意义的副作用剂量依赖性。这很好。这意味着我们有一种药物，显然我们希望它能用于精神分裂症。在I期试验中，我们看到药物对Theta ITC生物标志物有剂量依赖性影响。
我们在动物身上也看到了完全相同的情况。在I期研究中，即使在健康人中单次给药，我们也观察到认知改善。认知改善与EEG生物标志物的改善相关。这为进入概念验证试验奠定了良好的基础。正如我提到的，主要结局指标是EEG，这是从机制角度的继续/终止标准。但我们也会观察认知，这是一系列次要结局指标。治疗10天，采用交叉设计，因此同一患者同时接受药物和安慰剂。
10天的治疗被认为对于改善精神分裂症患者的认知来说相当短。通常，您会认为治疗患者的时间为12周。因此，我们的预期不是改变认知。如果确实改变了，那将是一个惊人的结果。我们的期望是通过EEG生物标志物实现正确的靶点参与。当然，耐受性也是一个重要的结局指标。正如我提到的，这是一种药物，对吧？至少，它是一种用于免疫系统的药物。现在我们已经解决了长期存在的耐受性挑战，我们希望它能成为精神分裂症的药物，然后从那里扩展到其他疾病，这将成为一个非常有趣的机会集。
对吧？
非常好。接下来我们转向Alto 300，这是针对重度抑郁症的药物。请谈谈该药物的作用机制、背景，以及它如何进入管线。
Alto 300是一种名为阿戈美拉汀（Agomelatine）的药物。因此，您可以看出我们在去风险和多样化方面的一些方法。阿戈美拉汀在欧洲和澳大利亚是一种改良的抗抑郁药，在美国是一种新化学实体。我们的重点是美国的开发策略。因此，我们知道它对抑郁症有效。我们寻求的机会是通过生物标志物定义的人群来开发和富集它。在这种情况下，您想要这样做的原因是它与其他抗抑郁药相比具有独特的作用机制。
这意味着您不会仅仅富集那些可以用舍曲林（Zoloft）替代并获得相同效果的人群。因此，我们在斯坦福大学的实验室中开发了一种机器学习方法，通过EEG和机器学习策略发现了一种生物标志物，我们可以在另一个人群中复制该生物标志物以预测更好的反应。就像我们 earlier 讨论安慰剂时一样，它不会预测更大的安慰剂反应。这就是我们在研究中选择患者的方式。它将约一半的重度抑郁症（MDD）人群描述为该生物标志物阳性。我们主要研究阳性患者。
这是我们的主要结局人群。然后是一小部分阴性人群，开始探讨富集问题，这最终是III期试验的问题，即更全面地抽样各类人群。这是一种辅助治疗，耐受性极好，不像抗精神病药物（抑郁症中的主要辅助治疗）。我们认为它可能成为一种非常令人兴奋的临床产品。因此，它正在进行IIb期试验，计划于明年年中读出结果。我们在该研究中进行了中期分析。在我们的ALTA 100研究未达到主要终点后。
我们确定了原因。在这种情况下，不是药物或生物标志物问题，而是更多的是研究中心层面的执行风险，即纳入专业患者的问题。我们对Alto 300进行了盲法病例审查，发现了具有该风险特征的研究中心，将其数据从分析中移除，进行了中期分析，显示支持继续推进研究的药物样信号，显然替换了缺失的患者，然后明年读出结果。
那么，该IIb期试验的预期是什么？需要显示什么才能有信心推进到III期？
我认为，考虑到抑郁症辅助治疗的临床需求，统计学显著性将是标准。这将是一个有价值的资产。显然，效应量越大越好。
Alto 100正在推进用于双相抑郁症。您能否提供一些背景信息，该项目产生的经验教训，以及您如何看待下一次读出？
是的，关于经验教训，正如我提到的，这确实是专业患者的问题。即在这种情况下，某些研究中心纳入的单药治疗患者依从性率高，并非由于副作用。该药物一直具有很好的耐受性。如果排除这一因素，所有服用药物的人是否在抑郁症中显示出效果？答案是肯定的，实际上存在效果和生物标志物信号。但该MDD研究中的辅助人群（总样本的约30%的预先指定分层人群）显示Cohen's D为0.47，尽管未进行显著性检验，但接近显著。
这告诉我们，可能存在值得继续研究该药物的信号。双相抑郁症是一个可用治疗很少的领域。唯一可用的治疗方法是抗精神病药物，正如我们已经讨论的，它们具有巨大的副作用负担。机会非常明确。你有一种具有新机制的药物和一种有趣的、易于扩展的生物标志物（使用记忆测试来识别人群），这是一个临床需求人群，其认知障碍的患病率也高于抑郁症。
Wellcome Trust是该研究的主要资助者，为该研究提供了约1200万美元的合作资金，因此这对我们来说确实是一个令人兴奋的提议。我们认为，使用一种新型神经可塑性增强剂（一种基于细胞水平神经可塑性功能筛选确定的药物）靶向神经可塑性，识别那些具有更明显神经可塑性缺陷和学习记忆缺陷的患者，对于一种耐受性良好的药物来说，可能会对该人群产生变革性影响。
该试验也计划于明年下半年作为IIb期读出。因此，您可以看到在高临床需求领域有很多非常后期、可能具有高度催化作用的事件。
同样，考虑到双相抑郁症的未满足需求，统计学显著性是否也是标准？
是的。
那么Alto 203是针对重度抑郁症的药物。请谈谈该药物的作用机制，以及它如何进入管线。
Alto 203是一种名为阿戈美拉汀（Agomelatine）的药物。因此，您可以看出我们在去风险和多样化方面的一些方法。阿戈美拉汀在欧洲和澳大利亚是一种改良的抗抑郁药，在美国是一种新化学实体。我们的重点是美国的开发策略。因此，我们知道它对抑郁症有效。我们寻求的机会是通过生物标志物定义的人群来开发和富集它。在这种情况下，您想要这样做的原因是它与其他抗抑郁药相比具有独特的作用机制。
这意味着您不会仅仅富集那些可以用舍曲林（Zoloft）替代并获得相同效果的人群。因此，我们在斯坦福大学的实验室中开发了一种机器学习方法，通过EEG和机器学习策略发现了一种生物标志物，我们可以在另一个人群中复制该生物标志物以预测更好的反应。就像我们 earlier 讨论安慰剂时一样，它不会预测更大的安慰剂反应。这就是我们在研究中选择患者的方式。它将约一半的重度抑郁症（MDD）人群描述为该生物标志物阳性。我们主要研究阳性患者。
这是我们的主要结局人群。然后是一小部分阴性人群，开始探讨富集问题，这最终是III期试验的问题，即更全面地抽样各类人群。这是一种辅助治疗，耐受性极好，不像抗精神病药物（抑郁症中的主要辅助治疗）。我们认为它可能成为一种非常令人兴奋的临床产品。因此，它正在进行IIb期试验，计划于明年年中读出结果。我们在该研究中进行了中期分析。在我们的ALTA 100研究未达到主要终点后。
我们确定了原因。在这种情况下，不是药物或生物标志物问题，而是更多的是研究中心层面的执行风险，即纳入专业患者的问题。我们对Alto 300进行了盲法病例审查，发现了具有该风险特征的研究中心，将其数据从分析中移除，进行了中期分析，显示支持继续推进研究的药物样信号，显然替换了缺失的患者，然后明年读出结果。
最后一个问题，只是重申一下，我们已经讨论过，但请重申投资者在未来6至12个月需要关注的主要里程碑，以及您认为投资者可能忽略的故事点。
是的。在未来几个月，Alto 101（精神分裂症）是第一个里程碑。2026年中期是Alto 300 IIb期。2026年下半年是Alto 100 IIb期。然后在2027年，Alto 207 IIb期，这很可能成为注册包的一部分。顺便说一句，所有这些都在我们的现金跑道范围内，现金可维持到2028年。因此，能够全面执行这一愿景。当然，很难说投资者忽略了什么，因为不同的人有不同的观点。我认为，由于可能不太理解Alto 100结果的原因，可能会影响对管线和平台潜力的理解，这是一个重要因素。
您知道，我们所处的领域在人们看来风险较高。在精神病学领域。这就是我们以不同方式做事的原因，因为人们的看法是，在III期项目之前，你不知道自己是否成功。这就是我们试图扭转的局面。因此，我们将让数据说话。这是我们能够且应该做的，但是会有很多数据出来，并且我们真的专注于执行，因为我们已经有了足够的现金来做到这一点。
对吧。
非常好。非常感谢您。感谢Alto Neuroscience参加本次会议。感谢我们的听众。祝您在会议的剩余时间里愉快。
谢谢。