身份不明的发言人
Jeffrey Jones（首席医疗官）
身份不明的参会者
Alex Thompson（Stifel）
大家好，我们回来了。很高兴卡利南治疗公司的首席医疗官能来到这里。接下来的炉边谈话由Jeff Jones主持。是的，Jeff，或许可以先简要介绍一下公司概况，然后我们再进入问答环节。
当然。Alex，感谢你今天早上邀请我。你知道，卡利南治疗公司的成立初衷是识别同类最佳或首创新分子，最初仅专注于肿瘤领域，如今已拓展至肿瘤和自身免疫性疾病领域，通过早期开发快速推进这些分子，以识别最具潜力的疗法，有望为患者护理带来变革。目前，我们的产品组合主要围绕几个高优先级项目，包括自身免疫性疾病领域（我们今天会谈到）以及肿瘤领域。在自身免疫性疾病业务方面，我们的领先项目是CLN978，这是一种CD19×CD3双特异性抗体，我们在一年多前转向自身免疫性疾病的开发，目前已在系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）和干燥综合征（Sjogren's disease）中启动了1期临床研究，所有三项研究均在全球研究中心积极招募患者。我们最近表示，我们预计在2026年上半年公布系统性红斑狼疮和类风湿关节炎项目的初步临床数据。
正如我们将要讨论的，系统性红斑狼疮数据的预期时间从今年年底略微调整到了明年上半年。干燥综合征研究在夏季启动，正在快速推进研究中心激活工作，并且我们正在积极筛选患者。今年早些时候，我们在产品组合中添加了第二种双特异性T细胞衔接器，即靶向BCMA的velanotomig，我想强调的是，这实际上是对我们CD19项目的补充。我们认为，更特异性地靶向浆细胞区室的能力为CD19项目之外的特定疾病领域开辟了发展机会，在这些疾病中，自身抗体（如长寿浆细胞产生的抗体）在疾病的病理生理学中更为核心。我们正在以一种 somewhat独特的合作模式在中国启动开发，与该分子的原始研发方Rick's Bio合作，他们将在自身免疫性疾病中开展一项预先计划的研究，我们希望很快能分享该研究的更多细节。
在肿瘤领域，我只想提一下我们有用于EGFR外显子20非小细胞肺癌的zip alertinib TKI，我们与Taiho公司的合作伙伴计划在今年年底前提交我们卡利南公司的首个申请，具体取决于监管反馈。
好的。我想首先，自身免疫性疾病领域的许多投资者都习惯了你正常的2期安慰剂对照研究。以这种方式查看数据，从CAR-T到现在的T细胞衔接器领域，试图理解IST研究、单患者队列、开放标签研究一直是一个挑战，我想，对于那些觉得现在为时过早的投资者来说。你知道，为什么人们现在应该关注？你知道，有什么证据能让你对T细胞衔接器在自身免疫性疾病中的应用感到兴奋？
是的，我认为，你知道，从历史上看，如果你回想一下，为什么会有安慰剂对照研究？这是因为在许多自身免疫性疾病中，患者报告的结果或医生的评估是疾病反应评估的重要组成部分。这些评估非常、非常主观。因此，在基线时，安慰剂反应率非常高。
因此，控制安慰剂的影响对于辨别通常相对适度的治疗获益（相较于安慰剂）非常重要。以系统性红斑狼疮中的贝利尤单抗为例，其相较于安慰剂的改善幅度为10至15个百分点。因此，在没有安慰剂的情况下，这种差异非常微妙。当你问为什么人们应该对此感到兴奋时，真正的不同之处在于，首次，无论是CAR-T还是最近的T细胞衔接器，似乎都有机会在没有持续免疫抑制的情况下实现治疗获益，这些疗法不需要叠加背景治疗，并且持久的反应本身在某种程度上克服了安慰剂预期——在没有持续免疫抑制的情况下，你不会期望安慰剂能在6、9个月内产生治疗获益。
因此，真正令人兴奋的是观察到的治疗获益的 magnitude，这确实有很大不同。并且，我认为这会引发关于如何为监管目的证明治疗获益和安全性的讨论，因为基于这些观察结果，证明方式可能会有所不同。
是的，是的，没错。那么，或许可以转向978，你们的领先C19项目，显然市场上还有很多其他C19T细胞衔接器。你认为哪些关键差异化要素最终会在这里变得重要？
是的，所以分子本身的设计有几个方面，我真的认为这些方面带来了差异，我们首先在临床前研究中看到了这些差异，然后在非霍奇金淋巴瘤中产生的少量但非常有说服力的数据中得到了证实。通过以皮摩尔级高亲和力结合CD19和纳摩尔级亲和力结合CD3。
我们在导致深度B细胞耗竭的剂量与与临床细胞因子释放相关的不良细胞因子产生之间建立了一个治疗窗口（或细胞因子窗口）。其他公司采取了不同的方法，他们似乎维持对靶抗原的中等亲和力，并降低CD3的亲和力。我们认为这可能不是一个合适的方法，因为T细胞衔接器的核心作用在于T细胞激活。因此，CD3的这种衰减通常需要通过更高的剂量来克服衰减的CD3结合，而对于978，其对CD19的高亲和力结合。
对于CD3，其亲和力处于已批准TCE的中等水平，但仍能传达这种细胞因子窗口。该分子很小，大小类似bite，仅65千道尔顿，这可能增强组织穿透性，这是自身免疫性疾病开发中的重要考虑因素。但该分子通过一种临床验证的方法实现了半衰期延长，即包含一个抗体结合域，尽管其尺寸明显更小（不到许多T细胞衔接器抗体的一半至三分之一大小），但仍赋予了分子类似抗体的动力学特性。
是的。那么，或许我们现在可以谈谈系统性红斑狼疮。你知道，这可能是目前B细胞耗竭方法中竞争最激烈的适应症。你知道，这个适应症有什么特别吸引人的地方，为什么你们要研究它？
是的，我想说，如果你回顾一下。甚至在系统性红斑狼疮中首次产生CAR-T数据之前，已经有一些证据表明记忆B细胞在该疾病的病理生理学中起着核心作用。尽管免疫系统细胞之间存在大量的相互作用，这可能使得在该疾病或任何其他疾病中确定特定的干预靶点相当具有挑战性。但人们对记忆B细胞的重要性已有一定的了解。
CAR-T研究中令人信服的观察结果是，通过深度耗竭B细胞区室（亚全B细胞耗竭），你可以实现免疫重置，从而通过短暂但深度地针对一个区室来中断免疫系统细胞之间的相互作用，这可以带来深度反应，即无需治疗的缓解，且具有持久性。现在在某些情况下，这种缓解已超过两年，这种免疫重置现象，B细胞在病理生理学中的核心作用，在系统性红斑狼疮中得到了最好的证明。
当我们考虑哪个适应症最有意义时，有几个令人信服的因素，但首先是科学引导我们到那里。其次是因为，你为T细胞重定向疗法开发的任何东西都不可避免地会与CAR-T数据进行比较。未能生成这些数据将始终被视为我们开发项目中的一个缺口。
是的，有道理。那么，是的，或许我们可以谈谈你的概念验证研究设计，然后我想了解一下最近的更新。
当然。或许作为引言，我想说，你知道，今年夏天来自EULAR的数据，无论哪种分子，都表明与CAR-T相比，T细胞衔接器可能需要更多的剂量和给药方案探索，以确定任何特定分子的最佳治疗方案。这正是我们一直认为需要采取的方法。因此，在我们的系统性红斑狼疮研究的A部分，我们正在进行一项改良的单次递增剂量研究，以确定一个深度B细胞耗竭剂量，在该剂量下，我们能维持与类别相关不良事件（如CRS或ICANS）相关的治疗指数。我们不期望单次剂量的TCE可能达到实现免疫重置或任何持续时间的无需治疗缓解所需的治疗获益。因此，在研究的B部分，我们将把A部分的一个或多个剂量推进到重复给药方案中。这不是连续给药，仍然是限时或限定疗程的治疗。但我们认为重复给药方案可以带来更深的反应，理想情况下是在没有持续免疫抑制的情况下具有持久性的反应。
是的，我想到剂量这一点，你现在在系统性红斑狼疮中研究的剂量范围与你的肿瘤剂量相比如何？你认为你需要达到最高剂量才能看到临床疗效吗？
是的，这是个很好的问题，Alex。我想说有两种看待方式。首先，迄今为止的数据表明，TCE在自身免疫性疾病应用中，当剂量接近肿瘤剂量时最具治疗效果。因此，如果你回顾我们在非霍奇金淋巴瘤中的经验，我们确定30微克剂量是具有淋巴瘤阈值活性的剂量。因此，三名接受治疗的患者中，一名患有低负荷疾病的患者在七次治疗后实际上达到了完全缓解。
因此，现在看我们的系统性红斑狼疮剂量递增，我们从仅比30微克剂量低两个剂量水平开始，即10微克。然后将该剂量作为更高、可能更具治疗效果的剂量的阶梯。因此，我确实期望对你的问题有一个直接的答案，即我们可能在30、45微克剂量范围内看到最大的疗效。只要安全性得到保障，我期望我们将剂量提高到45微克以上，这是我们之前在终止非霍奇金淋巴瘤研究时停止的剂量水平之上。
你们最近更新了方案。你能谈谈为什么这么做以及目前在研究中心看到了什么吗？
是的。首先，需要强调的是，我们更新时间线并非因为正在进行的研究中出现了任何不良临床观察结果。我想说，研究者的热情仍然很高。当我这么说时，我的意思是我们大多数活跃的研究中心都已经贡献了一名或多名患者进行筛选。因此，这不是因为研究者缺乏兴趣或我们的研究中心及其工作人员缺乏参与度。但在与他们讨论方案时，我们了解到相对严格的入选标准限制了进入筛选流程的患者数量，以及最终从筛选转化为入组的患者数量。
具体而言，有两项入选标准被证明最具问题。第一项是要求患者之前接受过生物制剂或环磷酰胺治疗。首先谈谈这一点。在美国，大多数患者在其系统性红斑狼疮治疗过程中并未接受这两种药物中的任何一种。更常见的情况是他们会接受小分子免疫抑制剂。仅仅因为某种药物获得批准并不意味着患者可以通过医生、患者选择或保险覆盖获得该药物。因此，我们修改了该标准，以扩大合格患者群体，纳入特别是在社区环境中仅接受过小分子免疫抑制剂但仍患有中重度难治性疾病的患者。因此，关于第二点，中重度，我们将入选标准维持在中重度，但将系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）的中重度 cutoff值从SLEDAI 8降低到SLEDAI 6。这是一个细微的变化，但当症状评分在自身免疫性疾病中有时会在患者开始研究预筛选和研究入选之间发生变化时，这也提供了一些灵活性。再次，我们的研究中心反馈说，这将显著影响他们能够提交进行筛选的患者数量，然后通过查看我们的筛选日志中的筛选失败原因，我们知道这将使相当数量的患者从筛选转化为入组。我们已经在实施这一修改。
是的。你们已经给患者用药了吗？
是的，我们已经在系统性红斑狼疮和类风湿关节炎研究中给患者用药了，干燥综合征研究仍处于早期阶段，第一项研究中心仅在7月初左右激活，但我们看到筛选活动有所增加。
我想，那么，你知道，随着时间从第四季度更新到上半年，你知道，现在在系统性红斑狼疮和类风湿关节炎中，你可能能够披露的信息是什么样的，是否可能有更 robust 的数据集？
是的，我想说有两种思考方式。我确实认为，当你查看两个适应症的观察结果时，可能会有一个更全面的数据集。你知道，一个问题总是剂量是否因适应症而异，这将开始支持我们认为可能的情况。但就系统性红斑狼疮研究本身而言，我认为这更多是一个时间上的平移而非其他。因此，我认为这是对我们一直说的初步数据集交付的延迟，该数据集是1期A部分剂量递增中接受治疗的患者，我们真正关注的是安全性、外周血B细胞耗竭以及在深度B细胞耗竭剂量下维持治疗指数的能力。
是的，是的。那么，目前还没有关于系统性红斑狼疮的B部分数据是否会作为此次更新的一部分的消息或指导？
目前不预期会有。
那么，你知道，或许简要谈谈类风湿关节炎和干燥综合征，我想知道这些适应症中CD19T细胞衔接器的证据有多强？
是的，所以类风湿关节炎可能是最直接的。我的意思是，支持T细胞衔接器在自身免疫性疾病中应用的原始数据是在类风湿关节炎中产生的。这来自我们在Erlangon的合作者，Ricardo Grieshaber博士和Jorg Schatz博士都在帮助我们在欧洲开展这项研究。抱歉。我们在欧洲的类风湿关节炎研究及其去年发表的患者系列，今年夏天在EULAR更新，确实表明患者可以通过T细胞衔接器实现的B细胞耗竭获得临床获益。
而belinitumumab是一种 clunky 的药物，很难维持能够产生最 robust 临床反应的暴露水平，因为需要持续输注，这在自身免疫性疾病和风湿病实践中不切实际。但我认为已有数据表明利妥昔单抗和其他单克隆抗体能够实现反应，但并不理想。因此，我们和他们都认为，通过T细胞重定向机制实现更深的B细胞耗竭可以获得更大的获益。因此，我认为那里的科学依据相当充分，类风湿关节炎在许多情况下是B细胞驱动的疾病这一观点也是如此。对于干燥综合征，除了在Erlangon治疗的一名BCMA治疗患者的病例外，目前尚无T细胞衔接器的证据。
但干燥综合征本质上是一种多克隆B细胞淋巴增殖性疾病。大多数干燥综合征患者的唾液腺中可发现B细胞浸润，这是诊断标准的一部分。干燥综合征患者患非霍奇金淋巴瘤的可能性是无干燥综合征患者的40倍。因此，这是一种以B细胞为中心的疾病。非常有效地针对B细胞的疗法有望产生治疗获益。尽管抗CD20单克隆抗体未专门批准用于干燥综合征，但标签外处方已成为标准治疗的一部分。诺华公司的抗BAF受体抗体的最新数据也表明B细胞耗竭在该疾病中可实现治疗获益。我认为T细胞衔接器只能比单克隆抗体更有效地做到这一点。
有道理。或许在最后几分钟，我想谈谈velanotomic。你知道，BCMA耗竭显然看起来是对CD19耗竭的补充。你知道，你对这种机制的感染风险有多担心？这是一个问题还是该领域目前已经克服了这一点？
是的。Alex，你暗示的是，通过BCMA耗竭长寿浆细胞，可能会中断体液记忆免疫反应。因此，通过使患者出现低丙种球蛋白血症，可能影响先前疫苗接种的免疫反应，这可能增加感染风险。我确实认为与CD19相比，BCMA不可避免地会有更高的感染率。
因此，在存在重叠的疾病领域，两种疗法都可能适用的情况下，出于这个原因，CD19通常会是首选。但在浆细胞耗竭更有可能获得最佳治疗效果的患者中，我认为感染风险是可控的。在多发性骨髓瘤中，许多预防风险缓解的管理方法已经得到解决，那里的治疗持续时间也与感染风险相关，且患者群体的潜在风险非常高。
因此，我认为虽然高于CD19，但我不期望BCMA在自身免疫性疾病应用中会具有我们在多发性骨髓瘤中观察到的相同风险特征。但我确实认为，许多降低风险的干预措施已经得到很好的表征，可以帮助患者保持安全。
那么，我想对于velanotomy，你提到了在中国正在进行的工作。卡利南公司未来介入并领导开发的路径是什么样的？
因此，我们正在积极准备开展我们自己的卡利南赞助的研究。但与此同时，在自身免疫性疾病患者中生成数据，特别是在中国。我们认为这将促进我们在中国以外地区的监管目标。因此，我们之前讨论过肿瘤数据不一定会影响该治疗领域的监管机构，因为风险获益不同。因此，拥有自身免疫性疾病患者的药代动力学和药效学数据，我们确实认为这有助于简化监管路径。但它也提供了非常重要的信息，以指导我们自己的研究中的剂量和给药方案探索。
是的。那么，时间线是什么样的？
因此，我们尚未分享启动我们自己研究的具体时间线，但我们已经表示Genrex Bio计划在今年年底前启动他们的研究，他们仍按计划在2025年底前治疗患者。
好的。那么，或许在最后一两分钟，你能谈谈你们目前的现金 runway以及相关假设吗？
当然。因此，在第二季度末，公司宣布我们拥有超过5亿美元的现金储备，这为我们提供了到2028年的资金 runway。
是的。
因此，我们认为这仍然是，你知道，我们的计划是基于继续将我们的优先项目推进到关键决策点，并启动下一阶段的开发。这是一个相对保守的计划。正如我们之前讨论的，这是一个我们有重要催化剂的时期。但我们非常欣慰地知道，我们对到2028年的 runway 预测有信心。
好的。嗯，Jeff，总是很愉快。感谢你今天早上加入我们。
非常感谢，Alex。感谢有机会交流。