身份不明的发言人
Carsten Brunn（总裁兼首席执行官）
身份不明的参会者
Kristen Kluska（Cantor Fitzgerald）
它。没关系。大家早上好。感谢大家加入我们。我是 Cantor 的 Kristin Kloska。非常高兴今天早上主持 Cartesian Therapeutics。我们有总裁兼首席执行官 Karsten Braun 博士和首席医疗官 Milos Milkovic 博士。非常感谢你们今天来到这里。真的很感激。
谢谢邀请我们。谢谢。
是的。所以我们将直接深入讨论你们的项目。但首先，我可以请你对公司做一个通用的概述吗？
是的，这根本不是通用的。这是非常具体的。所以我们是一家专注于自身免疫性疾病的 MRNA CAR T 细胞疗法公司。我们的独特之处在于我们使用 mRNA，因此我们利用 MRNA 的瞬时特性来治疗自身免疫性疾病。如果你将其与 DNA 进行比较，CAR T 真正设计用于治疗癌症。我们的方法真正独特地适用于自身免疫性疾病，这实际上意味着我们可以在门诊环境中给予 Descartes 8（我们的主导项目），而无需淋巴细胞清除。因此我们可以进行多次治疗剂量，并且我们不必跟踪患者 15 年。
没有恶性肿瘤的风险，因为我们不使用指示载体，安全性良好。没有观察到 CRS，没有 ICANS。然后我认为另一个不同之处是我们使用 BCMA 作为靶点。这样做的优点是它覆盖两种类型的细胞。BCMA 在长寿浆细胞上表达，这些细胞实际上表达致病性自身抗体，以及所谓的 PDC（浆细胞样树突状细胞），它们在早期炎症过程中起关键作用。你可以说这是一种双重作用机制。然后第三，我认为我们是目前唯一一家处于重症肌无力三期研究的公司。
我们刚刚在五月份开始了研究，并且我们还启动了系统性红斑狼疮（SLE）的二期研究，该研究将在今年下半年展开。我们还计划进行一个儿科篮子试验。
好的。我有一个通用的问题，不是说公司是通用的。
不，我只是在逗你。我只是在逗你。
所以让我们深入讨论你提出的一些要点和优势。首先，从不需要淋巴细胞清除的能力开始。这是我们开始看到更多基于 DNA 的 CAR T 试验公司提出的问题。所以我很好奇你是否认为这个策略处于尝试这个的好位置，以及为什么它对于使用 MRNA 的公司来说也更安全且可能更合适。
是的，我的意思是，淋巴细胞清除并非没有问题。对的。所以你会有血细胞减少。你基本上清除了免疫系统。伴随着所有相关的挑战，这必须在住院环境中进行。而我们真正治疗的是通常最终会在住院环境中的自身免疫患者。他们在门诊环境中接受治疗。而事实上我们不需要进行淋巴细胞清除，我们实际上可以在门诊环境中做到这一点。我认为从实际角度来看，这将是一个关键的区别因素，因为给药是生物制剂式的，就像 20 分钟的输注，总共大约两个小时的输注椅时间，就像一个生物制剂。
所以我认为从实际角度来看，这真的很重要。你不需要与 DNA car T 竞争床位，你不需要确保住院床位。你是在与癌症患者、南 HEPA 中心竞争。所以我认为从实际角度来看，如果你想获得更广泛的受众，这是一个巨大的区别因素。
好的，那么特别是对于重症肌无力，在疾病景观中哪种 B 细胞最重要？我们有什么证据来支持最佳的靶向方法？
所以特别是重症肌无力，我们选择它作为第一个适应症，实际上是为了整个自身免疫性疾病平台，因为它是一个教科书式的自身抗体介导的疾病。所以我们从 1980 年代就知道有一种抗体直接产生疾病症状。我们从 1980 年代就知道该抗体是由骨髓中的长寿浆细胞产生的。最近，有不同亚型的重症肌无力具有不同的抗体，其中浆母细胞产生抗体，而不是长寿浆细胞。但是产生抗体的每个 B 细胞的特征是它表达 BCMA（B 细胞成熟抗原）。
所以从你需要靶向哪种细胞以及你需要靶向哪种细胞来影响疾病的角度来看，是 BCMA 阳性细胞。然后在光谱的另一端，你必须看到，好吧，还有哪些细胞有这个靶点。而 BCMA 阳性细胞的数量远少于 CD19 或 CD20 阳性细胞的数量，这些是经典的 B 细胞靶点。你有更多，数量级更多的幼稚 B 细胞，不产生抗体的 B 细胞，如果你靶向实际的致病细胞，它们只是旁观者。
所以与 CD19 CD20 阳性细胞相比，BCMA 阳性细胞中致病性细胞的比例更高。
好的，谢谢。转向制造，你能帮助我们理解 MRNA CAR T 的过程吗？它与 DNA CAR T 有何不同？例如，也许我们可以先从可扩展性和成本开始。
是的，所以我认为一个根本的区别是，对于 DNA Cartier 来说，成本驱动因素是慢病毒载体。它是一个整合载体。我们不使用任何整合载体。我们基本上使用电穿孔。相同的是你对患者进行单采——那是相同的，之后的一切都非常不同。所以对于 DNA car T，你基本上用慢病毒载体转染它们，然后你尝试培养它们，这非常困难，因为你刚刚给了它们病毒感染。我们的方法，我们基本上培养细胞，所以你不需要将它们从任何它们的代谢中取出。
所以我们把细胞培养到数十亿，然后在最后转染它们，然后分装。所以我们一开始成本较低。在一些患者中，我们从一次单采中获得两个完整的输注治疗周期，这基本上进一步将成本减半。然后第三点是我们控制制造。我们在内部进行。所以我们有一个位于马里兰州的商业三期制造基地。所以是我们的操作员。我们不与 CDMO 竞争。我认为所有这些结合起来，实际上给了我们相对于 DNA CAR T 的优势。
那么在安全方面，我们还有什么需要考虑的。
所以使用 mRNA 是对 CAR T 的瞬时修饰。
当然。
传统的 CAR T 是为肿瘤学设计的，那里有癌症干细胞，你总是可能复发。所以你需要在 car T 中保持持久性。我们现在知道它们可以持续 10 年以上以监视身体并清除任何复发的癌细胞。在自身免疫性疾病中，当你消除了致病细胞，它们不是恶性的，不会重新生长。所以你需要瞬时性。所以这是一点，你不需要持久性。第二点是，随着这些细胞开始增殖，MRNA 被稀释掉。所以 MRNA car T 细胞接触靶点，它们开始分泌细胞因子，杀死它们的靶点。
它们开始增殖并在数量上增加。但是每个子代细胞拥有的 CAR 细胞越来越少。所以子代细胞实际上是 CAR 阴性。所以你得不到你一开始输注的那种峰值扩张。我们输注数十亿细胞，而传统 CAR T 只输注几亿细胞。那就是你在体内会得到的所有 car 细胞，所以你对剂量的控制要好得多。对于传统的 CAR T，你输注一个数量，但你永远不知道峰值扩张会是多少。我们知道那个峰值扩张直接与细胞因子释放综合征、ICANS、以及 CAR T 的所有毒性相关。
好的，谢谢你。所以当试图理解 Descartes 8 的生物活性时，显示其对自身反应组（autoreactome）影响的数据可能为我们提供一些线索。你能带我们看一下你展示了什么以及为什么它相关吗？
是的。首先，什么是自身反应组？它是患者体内每种抗体如何与自身抗原结合的一个概况。所以有 5000 种自身抗原，你将其暴露于患者的血清，然后你看每种抗体如何与它们结合。然后如果你比较两个不同时间点的这些结合谱，你会得到一个 R 值的相关性，如果它是 1，意味着结合谱完全相同。如果是 0，意味着完全不同。当你看正常波动时，我们每个人体内都有一些自身反应的自身抗体。
如果你看这些谱随时间如何波动，R 值是 0.9, 0.8, 0.9。所以每天的变化不超过 10%, 20%。所以这是一个数据点。在 JCI 上有 UCSF 一个实验室发表的关于这个的数据。然后如果你看不同的治疗，不同的治疗如何影响自身反应活性。有来自多发性骨髓瘤患者的数据，他们接受了传统的 BCMA car T，以及来自淋巴瘤患者的数据，他们接受了 CD19 car T，关于自身反应组如何变化。如果你靶向 CD19，你进行淋巴细胞清除化疗，你对这些患者进行单采，你靶向 CD19 细胞，你消除每个 CD19 阳性细胞。
R 值是 0.8。所以它非常接近正常波动，这说得通，因为自身抗体是由 BCMA 阳性细胞产生的，它们是 CD19 阴性。所以自身反应组没有变化。对于传统的 BCMA car T 和 Descartes 8，我们有接受 Descartes 8 的重症肌无力患者的数据，R 值完全不同。所以 R 值小于 0.5，意味着自身反应组发生了重大转变。所以在重症肌无力中更重要，因为它通常被看作，哦，你有一个单一的抗体。所以是 ACHR 阳性抗体。你有一个 CLIA 检测来检测水平。
但你在 CLIA 检测中能检测到的水平只是患者拥有的所有乙酰胆碱抗体的冰山一角。并且这些会随时间变化。所以通过观察自身反应组，你是在观察每个自身反应性抗体和每个自身反应性浆细胞的 totality。并且它表明如果 descartate 在重症肌无力中有效，而且看起来它确实有效，那么有理由认为你在其他自身免疫性疾病中也可以有类似的疗效。
好的。所以特别是对于重症肌无力，过去几年有了更多的创新。我认为部分原因只是因为我们更了解这个疾病景观。所以你认为今天我们坐在这里可以说我们真正理解了什么靶向对这个疾病最重要，或者我们知道什么，还有什么仍然未知？
所以你想要的是一旦你能够将症状降至零，这样你就没有症状了，你就理解了这种疾病。是的，我们实际上正在实现这一点。所以我们有达到最小症状表达（minimum symptom expression）的患者，意味着没有症状或几乎没有症状。根据不同的患者，有三分之一到超过一半的患者达到 MSC。所以我认为我们已经掌握了重症肌无力的生物学。我们知道哪些细胞产生抗体，我们知道这些抗体如何工作，并且我们知道如何靶向那些致病细胞。
好的，谢谢你。关于这一点，医生和患者可能会如何规划他们的治疗过程或模式？支付方讨论又将如何融入其中？
是的，这是个好问题。显然外面有很多不同的观点，我只想提供几个。所以我们与美国领先的 MG KOLs 举办了一个顾问委员会，有一件事是明确的，即最小症状表达才是真正重要的。那是他们正在寻找的。不一定是 ADL 减少。大多数 KOL 不知道实际数字是多少。而是当患者回来说，我基本上没有或只有很少的症状时。所以我认为，这算是基准，要看什么。
然后我们还对大约 100 名医生进行了定量市场研究，我们还没有真正做过任何市场 conditioning。大约三分之一实际上会使用 Descartes 8。仅仅是由数据驱动，因为最小症状表达如此重要，以及反应的持久性，因为目前所有可用的疗法都是慢性疗法，它们以某种不可预测的方式循环。我们展示的数据是我们进行六周一次的输注，然后你至少一年内都很好。并且许多患者超过一年。所以我认为另一个见解是大多数神经学家不考虑治疗线。
没有一线、二线。这真的取决于患者。我认为从三期开始，我们现在会做更多的市场 conditioning，更多的 awareness。所以我认为这个数字会从三分之一上升，但三分之一的处方意愿实际上已经很高了，考虑到我们还没有做任何市场 conditioning。
好的，谢谢。是的。关于这一点，对于你们的 2b 期试验，数据相当令人印象深刻，并且是一个控制良好的研究。我知道你提到了一些细节，但还有什么你希望我们的听众从那些数据集中得到的吗？再次，Milos，你关联到为什么这些数据也帮助你理解并验证你知道疾病背景。
是的。所以这是一个随机安慰剂对照研究，二期。所以规模不大。大约 30 名患者。每个患者都进行了单采。每个患者都有一个 Descartes 8 批次和一个安慰剂批次被制造出来，然后他们被一对一随机分组。并且这是一个盲法研究，随访至第三个月。我们在第三个月以及一直到第 12 个月看到的是反应起效很快。反应率远高于安慰剂组。所以根据你在重症肌无力中使用的量表和 cutoff，超过三分之二的 Descartes 8 患者是应答者，而大约四分之一或更少的是安慰剂应答者。
但更重要的是反应迅速且持久。到第 12 个月。所以如果你看所有患者，大约三分之一在第六个月达到最小症状表达，并且所有人都维持到第 12 个月。而这仅仅是在六周治疗之后。然后如果你看患者，如果你想与其他试验进行更苹果对苹果的比较，在一个 FCRN 抑制剂的试验中，患者之前一定没有用过 FCRN 抑制剂，在一个补体抑制剂的试验中，患者之前不应该用过补体抑制剂。
所以如果你看那些患者，我们没有用过先前的 FCRN 抑制剂或补体抑制剂。第六个月的 MSC 率是 57%。所以超过一半的患者达到了每个人真正想要的，即最小症状表达，并且所有人在第 12 个月仍然保持。其余没有达到 MSC 的患者至少有一个临床意义的反应，即 ADL 改善两点。其中许多人改善更大，但没有完全达到最小症状表达。
好的，谢谢你带我们过了一遍。所以，关于持久性，我确实知道你至今有一些患者的初步证据。应该说有一个更长期的，但我知道 Cartesian 的一个论点是，虽然再次给药可能需要大约，你知道，大约 12 个月左右进行第二次治疗，但你提出每个周期可能会延长 meeting the evening 在下一个周期 further。所以你能带我们过一遍那个论点吗？
是的。所以如你所说，患者数量很少，来自开放标签研究。所以这些不是 IIb 期患者，他们是 2a 期患者。我们有七名患者接受了六次每周一次的剂量，这些数据发表在《柳叶刀神经病学》上，我们几周前刚刚发表了这些患者的 12 个月数据，在 12 个月时，每个人在第九个月时仍然有反应。所以所有患者在 12 个月时都有深度反应。两名患者失去了反应，然后第三名患者在 18 个月时失去了反应。
所以我们七名患者中有三名需要再次治疗。这一点很重要需要强调。七人中有四人没有要求，四人没有接受再次治疗。在三名患者中，所有三人至少和第一次一样有良好的反应。但特别是有一名患者在第一轮治疗中达到了最小症状表达，在九个月终点时间点左右疾病有点恶化，然后在 12 个月时症状真的回到了基线。第二轮，那名患者再次达到最小症状表达，但保持最小症状表达长达一年。
现在他们距离再次治疗已经 18 个月了，他们仍然有最小症状表达。所以第二次的反应甚至比第一次更深更持久。这在生物学上是说得通的。再次，因为这不是癌症，那些致病细胞不会生长。第一次治疗可能留下了一些细胞，然后 pretreatment 你有一个更小的细胞池需要清除，这导致了更持久的反应。
好的，酷。所以你在这里边做边学。所以当我们考虑这种疗法以及它将如何被使用时，什么将决定每个患者的再次治疗周期？你如何开始那些对话，关于好吧，是时候进行下一个周期了，并且认识到如你所说，有些人可能超过一年。有些人可能是那 9 到 12 个月，然后我们看看随着更多数据下来会发生什么。
所以这是一个重要的点。因为对于目前批准的治疗方法，有很多焦虑，关于好吧，我什么时候得到我的下一剂？因为神经学家不知道何时给药，患者无法安排任何事情，如果你需要在接下来几周内接受治疗，你就不能去度假。对于 Descartes 8，你知道，提议是你接受六次每周一次的剂量，然后你至少一年内都 set。所以至少在那段时间内，不需要频繁随访神经学家关于这个症状。
之后这真的取决于患者 schedule。我们发现很多患者，即使他们有一些症状，他们宁愿等到夏天。例如，如果他们是大学生，等到夏天，然后回家接受治疗，然后回学校，知道他们这一年都 set 了，或者围绕不同的家庭事件、家庭计划，而不是说好吧，现在症状如此严重，需要再次接受治疗，这给了患者更多的灵活性和自由来选择他们何时接受治疗。
好的。所以这些患者可以在症状仍然轻微的时候开始感觉到症状回来。那时他们开始那些讨论。好的，所以三期研究，你刚刚在五月份启动，希望你能给我们一些关于入组进展的情况。就你将要开放的站点总数百分比而言，你目前处于什么位置？
是的，我们已经披露了百分比，但我们进展良好。显然美国更快，因为许多站点是 phase to be 的一部分，但我们也有一些欧洲站点启动并运行了。所以我们肯定对目前的进展感到满意，并且一旦我们更好地掌握了整体 uptake 曲线，我们会给出更详细的更新。我们没有改变 guidance。我们基本上说过，你知道，我们有足够的现金完成三期，并且我们有现金直到 27 年年中。所以你可以算一下 roughly 需要多长时间来入组或无论 projections 是什么。
那没有改变，但我们肯定会在未来给出更细的粒度。
好的，所以我想对于二期研究，很多医生，这对他们来说仍然是一个新概念。对的。所以。所以这次你从 PIs 那里听到了什么，既然你实际上可以给他们看一些数据以及这个机制？
哦，有很多兴奋，尤其是围绕它是在门诊治疗这一事实。然后没有竞争床位，住院床位，如 Kashin 所说，而且也没有人力资源竞争。所以你不需要化疗护士或特殊认证人员来给药。任何人，任何神经科诊所都可以做。所以围绕这个有很多兴奋。尤其是因为他们现在可以用已发表的数据与患者谈论它，并且他们能够说，看，这是一个注册研究，所以有效的机会很高。
并且研究设计的方式，通常有些患者不愿意参加安慰剂对照研究，因为如果他们被随机分配到安慰剂组，他们就再也得不到相同的研究药物？在我们的研究设计中，即使被随机分配到安慰剂组的患者也将在主要终点读数后的四个月接受治疗。所以这种方式， uptake 比你对安慰剂对照试验的预期要多得多。
好的，谢谢你。除了重症肌无力，你还在评估 Descartes 8 用于系统性红斑狼疮（SLE），我们喜欢缩写词，初步数据指导在今年下半年，你提到这是一个更拥挤的适应症。但额外的患者数据如何验证整个平台？特别是因为你将看到一个新的适应症。
是的，所以我们肯定将 SLE 数据视为平台 beyond mg 的潜在验证。SLE 有趣的是，MG 主要由致病性自身抗体驱动。我们知道 SLE 由多种致病性自身抗体以及 PDC（浆细胞样树突状细胞）驱动。所以有炎症反应，你知道，早期反应，实际上有很好的描述。所以如果你在 SLE 中看到一个信号，我认为这打开了一系列 PDC 可能发挥作用的潜在适应症。而且范围相当广，从如果你看很大的范围，从 RA 到可能更小的肌炎，都是 PDC 发挥作用的适应症。
当然，SLE 也存在未满足的需求。它很拥挤。我认为目前有超过 40 多项研究在 SLE 中，所以数量相当大。根据数据说什么。也许我们可以 carve out 一个较小的患者子集，所以我们必须看看。但我认为这真正是验证，我们如何看待它，平台的验证，并为其他潜在适应症开辟道路。
你能提醒我们那个试验中有多少患者吗？
所以我们给了自己很大的余地。这是一个开放标签研究，所以最多 30 人，但实际上，你想要一个大的效应量，有了大的效应量，你不需要 30 名患者。只需要少数患者。所以在重症肌无力研究中，我们甚至在最初三名患者进行患者间剂量递增后就看到了效应。你看到有一个信号，然后你需要增加样本量以在好期刊上发表。所以我们最后有七名患者。所以我们预期是那种数字。不是 30。
好的，谢谢。那么 Cartesian 在这次数据读出之后下一步是什么？目标是使其成为一个平台公司吗？你将如何选择未来的适应症？显然，你提到这个试验也可能给你一些线索。
是的，我的意思是，我们肯定将 Decard 8 视为一个产品中的管线。我们有 MG、SLE、儿科篮子试验，将在今年晚些时候启动，以及可能的其他适应症。我们刚才谈到了 SLE 的潜力，如果我们在那里看到一个信号，要么在 SLE 中追求一个患者子集，要么探索 PDC 可能发挥作用的其他适应症。所以我们肯定将其视为一个平台 play。我们有良好的安全性数据，我认为 FDA 允许我们进入 kits 是一个很好的指示。并且我们总是可以利用这些安全性数据进入其他适应症。
好的，我们想将发言权交给你。还有什么我们的听众应该带走而我今天没有问到的吗？
不，我只是想指出你早先问过的一点。医生们对此感到兴奋吗？我总是看到投资界和可能治疗者之间有点脱节。医生们绝对对细胞疗法、MRNA 或 DNA car T 感到兴奋。而这并不总是反映在我们与投资者交谈时。所以我就说到这里。如果你有机会与一些神经学家或风湿病学家交谈。外面有很多兴奋。
好的。嗯，非常感谢你们两位。真的很感激，感激你们今天的时间。我们支持你们。祝一切顺利。
谢谢。非常感谢，Kristen。谢谢。