身份不明的发言人
Saurabh Saha（首席执行官）
身份不明的参与者
Sean lahman
Sean。大家下午好，欢迎参加摩根士丹利全球医疗健康大会。我是Sean lahman，摩根士丹利美国中型生物科技股票研究主管。在开始之前，关于重要披露，请访问摩根士丹利研究披露网站：www.morganstanley.com researchdisclosures。如果您有任何问题，请联系您的摩根士丹利销售代表。在本次会议中，我们邀请到了Centessa的首席执行官Shahra Sahar博士。欢迎并感谢您今天抽出时间。谢谢您，Shah。Catherine和Michael，我们稍后会回到这些宏观问题，但或许首先，我想请您做一些开场发言。
好的。谢谢你，Sean。感谢邀请我发言。鉴于我们在orexin激动剂项目上取得的进展，Centessa正处于一个极其令人兴奋的时期。但我认为更重要的是，orexin激动剂领域本身正处于一个激动人心的时刻。我们团队的主要成员周末在新加坡参加了世界睡眠大会。这类药物可能为那些迫切需要药物保持清醒并恢复正常功能的患者带来彻底变革，整个领域对此的兴奋之情非常强烈。
太好了。谢谢。或许对于那些不太熟悉发作性睡病领域的人，您能否概述一下发作性睡病和其他伴有过度日间嗜睡的疾病？NT1、NT2和IH在病理、诊断和治疗选择方面有何不同？
当然，我很乐意。这是一个已有25年研究历史的领域，斯坦福大学的Emmanuel Mignot医生科学家多年前首次发现，当时狗的发作性睡病是由食欲素2受体的基因突变引起的，导致食欲素信号传导缺陷。随后发现，患者出现猝倒（肌肉张力丧失）或过度日间嗜睡这一医学难题，可能源于这种有趣的人类神经疾病。现已确定，食欲素信号传导缺陷是其根本原因。
对于1型发作性睡病（NT1），脑中循环的食欲素肽水平低于特定阈值。因此，这是一个非常敏感的人群，从概念验证角度来看是理想的研究对象。小分子药物能否模拟食欲素肽的天然作用，重新刺激该受体的信号传导，使患者基本恢复正常？1型发作性睡病患者遭受猝倒、过度日间嗜睡和其他多种并发症的困扰。2型发作性睡病（NT2）通常定义为无猝倒症状，而特发性嗜睡症（IH）是一种更广泛的适应症，其诊断标准不完全符合NT1和NT2。
很好。您认为目前接受治疗的患者数量或患病率如何？
实际上，患者数量相当庞大。NT1患者约有8万人，NT2患者更多，特发性嗜睡症患者数量几乎是NT1的两倍。重要的是，虽然只有一部分患者被诊断，但实际接受治疗的人数非常少，因为目前的标准治疗药物并未针对疾病的根本原因（如NT1的食欲素信号传导缺陷）。因此，食欲素激动剂是首个能针对根本病因的药物类别，这使其成为数十年来神经科学领域最令人兴奋的药物类别之一。
我们谈论这些药物时，通常关注它们如何改善过度日间嗜睡和减少猝倒。但从其他公司公布的食欲素激动剂数据来看，认知、注意力等其他功能——正是这些功能让我们能坐直并保持专注——很大程度上依赖于体内的食欲素系统。因此，这类药物的潜力可能不仅限于罕见的嗜睡症。我们对目前已进入临床的第二个食欲素药物Orex142的探索感到兴奋。
很好。Srirampka，能否更深入地介绍一下作用机制，特别是NT1中的EXIM2通路？
好的。如前所述，当食欲素信号传导丧失时，NT1患者体内缺乏食欲素肽。食欲素是一种33个氨基酸的小肽，刺激食欲素2信号传导，进而触发一系列神经递质释放，如血清素、组胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱。这是一个精妙的级联反应，让我们能在白天保持清醒，而到晚上，大多数人体内的食欲素水平下降，然后入睡。通过小分子外源性刺激这一通路，实际上是在调节一个自人类物种起源以来就已存在的进化保守系统，这是非常了不起的科学。
现在，通过小分子可以精确地实现这一调节，至少我们公司理解如何生成必要的药代动力学曲线，以模拟内源性肽的药理学特性，这一点非常显著。
明白了。谢谢。转向NT2和IH，鉴于患者的食欲素水平正常，您为何有信心食欲素2激动剂对这两种适应症有益？
这些患者的问题在于嗜睡。我们在I期研究中发现一个有趣现象：对于像我们在座大多数人这样食欲素水平正常的人，给予食欲素激动剂（如ORX750），在晚上11点给药，让他们整夜保持睡眠剥夺状态，然后在夜间四个时间点（直至早上7点）在催眠条件下测量他们的入睡情况。数据显示，5毫克单剂量能让人们整夜保持清醒，这非常显著。
这让我们有信心，除了食欲素通路存在损伤且缺乏肽的NT1外，在NT2和IH等食欲素系统完整的情况下，食欲素激动剂也可能有效。临床先例也支持这一点。
很好。考虑到可能需要更高剂量，NT2和IH是否需要更良好的安全性特征才能取得成功？
是的。我们注意到（主要基于其他公司的数据），在NT2、IH及其他食欲素系统完整的人群中，需要更高剂量，因为药物作用于已存在内源性食欲素水平的系统；而在NT1中，由于信号传导缺陷，可能只需低2-3倍的剂量。
很好。关于ORX750及其竞争格局，您能否描述ORX750的药代动力学/药效学特性和构效关系，以说明该分子与其他食欲素2激动剂的差异？
我们对ORX750感到非常兴奋，尤其是在周末看到其他公司的数据后，该分子具有极佳的药代动力学特征。其特性允许每日一次给药，同时也可分剂量给药。这种灵活性对患者非常重要。我们基于 proprietary晶体结构设计该分子，团队通过在食欲素2受体中引入几个突变，改变其构象，从而能够筛选天然配体的正构结合口袋，通过药物化学优化得到目前进入临床的结构。
很好。回顾I期健康志愿者数据，能否提醒我们在维持清醒测试（MWT）和卡罗林斯卡嗜睡量表（KSS）中的结果？
在5毫克剂量下，我们在夜间四个时间点均能使受试者保持清醒超过30分钟。四个时间点的MWT平均约为38分钟，KSS评分处于中间水平，即既不警觉也不嗜睡。这正是早上7点时理想的状态——即使整夜未睡，服用食欲素激动剂后仍能保持正常状态。
很好。谢谢。能否概述ORX750针对NT1、NT2和IH的IIa期Crystal One研究？以及在世界睡眠大会上公布研究设计后收到的反馈？
好的。我们于去年5月首次将ORX750推进临床，进展迅速，现已在考虑关键试验。我们的I期设计非常创新，仅用数月完成。II期采用了非传统的“实时药物开发”设计，即在NT1、NT2和IH中同时进行三项研究，起始剂量分别为1mg（NT1）、2mg（NT2）和2mg（IH）。
我们入组少量患者，给药后揭盲数据分析，决定是否调整剂量以优化MWT疗效和耐受性。这与预先设定剂量再随机化的传统设计不同，能提供更大灵活性。对于食欲素通路激动剂，药代动力学和给药方案至关重要，在进入患者前难以完全预测，因此这种设计能帮助我们在进入III期前优化剂量。
很好。Saurabh，我们何时能看到这三种适应症的首批数据？您计划同时发布还是分开发布 topline 数据？
我们已声明并再次确认，2025年计划公布NT1、NT2和IH的数据。今年还将公布ORX142在健康志愿者中的I期数据。我们坚持这一计划。
好的，谢谢。提一个相关问题：食欲素2领域曾出现过肝毒性、视觉障碍、尿频或失眠等安全性问题。您认为哪些是靶点相关效应，哪些是非靶点效应？失眠在多大程度上可以管理？
我不想猜测哪些是靶点或非靶点效应，其他公司的整体数据可能会给出方向。但关键是，每个食欲素激动剂的药理学特性（尤其是药代动力学）因分子而异。例如，在筛选阶段，我们刻意降低Cmax与Cmin比值，以避免过高Cmax可能引发的意外食欲素信号级联反应，并确保暴露曲线的尾部在预期清醒时段（如早8点至傍晚或更晚）保持在清醒阈值以上。
MWT是四个时间点的平均值，通常药物在早8点给药，测试时间为10点、12点、14点、16点。但患者的一天不会在16点结束。假设一种药物四个时间点的MWT分别为40、30、25、25分钟（平均30分钟），另一种为40、30、25、15分钟（平均27.5分钟），看似差异小，但后者在16点后可能失效，患者需联合用药。理想的药物应能覆盖整个白天。我们认为ORX750可能具有同类最佳潜力。
太好了，谢谢。我收到很多关于这个问题的咨询。请明确说明ORX750的I期SAD和MAD安全性数据？
这考验我的记忆力了。SAD剂量范围为1mg至2.5、3.5、4和5mg，MAD的最高剂量记不清了，但我们后续已进行更高剂量给药，安全性良好。I期研究仍在开放，以保持灵活性。耐受性数据显示，随剂量增加，药物与安慰剂的差异不大，出现尿频等预期的食欲素激动剂相关效应，总体安全性特征符合预期。
很好。谢谢。世界睡眠大会刚结束，有一些竞品数据公布。这是否影响您的数据发布策略？是否进一步凸显ORX750的差异化优势？
我们看到的竞品数据与他们之前的试验结果基本一致，MWT在较低水平有差异。但现在我们更关注商业化：如何最大化药物潜力，使尽可能多的患者受益，成为领先的食欲素特许经营商。ORX750针对罕见嗜睡症，我们致力于成为NT1的同类最佳，NT2和IH的首类最佳。
明白。是否应优先推进NT1？医生可能难以区分NT1/NT2/IH，您认为一种分子覆盖三种适应症的策略如何？
医生常难以明确诊断患者是NT1、NT2还是IH。一种分子覆盖三种适应症可简化治疗：NT1起始剂量低，NT2/IH可增加剂量，灵活调整。我们目标是一种分子覆盖三种适应症，同时推进。
您认为这类药物将如何改变医生的治疗思维？与现有氧巴豆酸盐相比，食欲素激动剂能否解决根本病因，是否会取代氧巴豆酸盐或需联合用药？
安全的回答是各种药物可能共存，但我认为食欲素激动剂可能成为大部分患者的单药治疗首选。目前竞品数据未明确解决夜间睡眠障碍问题，若ORX750能同时改善夜间睡眠、猝倒和EDS，则氧巴豆酸盐的角色可能受限。关键在于药物能否覆盖16点至22点时段，否则患者需联合用药。现有数据虽已改变治疗格局，但仍有提升空间。
很好，谢谢。潜在治疗医生对该类药物的反馈如何？您对市场接受度和推广速度的预期？
通过与KOL和医生交流，他们对该类药物极为兴奋：患者MWT从个位数提升至20多分钟，感觉前所未有的正常。目前标准较低，患者痛苦大。随着下一代药物（如ORX750）的出现，将重新定义“正常”标准，提供全天覆盖和良好耐受性的药物是关键。
谢谢。您提到晶体结构和药物化学方面的成果，但未展示结构。基于此，您如何看待ORX750的竞争力，能否以更低剂量实现疗效？
这归功于Mario团队。大型药企十年未成功开发食欲素激动剂（拮抗剂成功），因GPCR激动剂需找到正构结合口袋，通过突变改变构象以进行药物化学优化和DNA编码库筛选，难度极大。我们已生成ORX750和ORX142等多个候选分子，ORX142同样令人兴奋，今年将公布数据。
很好。转向ORX142，您能否概述该化合物及其如何改进ORX750的特性？我原以为ORX750已是最佳。
我们对ORX750非常兴奋，但ORX142更具潜力：效价更高，接近天然食欲素肽，可能需更低剂量，药代动力学特征独特，适合与标准治疗联合用于神经退行性/神经精神疾病（多药联用场景）。今年将公布数据，敬请期待。
从主题上，我们开始关注AI在药物发现中的应用，您的研发模式似乎类似AI的迭代优化过程，快速达到“最大化优化分子”（Mum）。ORX142是否已达此阶段？
我们持续优化。ORX750针对罕见嗜睡症，ORX142针对神经退行性/神经精神疾病，ORX489处于IND准备阶段，即将进入临床。小型但高效的研发团队不断生成新化合物，构建针对不同适应症的特许经营管线，持续创新至关重要。
好的，这引出了下一个问题：ORX142在治疗领域的定位？如何看待其在EDS、慢性疲劳、倒班工作等更广泛疾病中的开发？
周末公布的认知和疲劳数据非常重要。食欲素激动剂不仅改善EDS和猝倒，还可能改善认知和疲劳，这对神经退行性/神经精神疾病患者（常伴有这些共病）意义重大。ORX142有望在这些领域发挥作用。
很好。谢谢。中国生物技术创新崛起，这对您的竞争地位有何影响？是否影响研发或BD策略？
正构结合口袋较小，我们与少数竞争对手已占据大部分IP空间。大型药企多年尝试未成功，我们的优势在于找到能有效调节受体的骨架。这形成了良好的竞争壁垒。
太好了。您目前如何利用AI？如何看待AI作为颠覆性力量？
我们在需要时使用AI，临床运营中AI帮助很大，但人际关系同样重要：与研究者握手、会面、激励他们（尽管他们本身已很有动力）。平衡AI与人文因素。
在监管方面，最近最让您关注的是什么？FDA、MFN关税？
我们团队擅长预测关税和MFN等监管变化，并有应急预案。目前这些因素未对我们造成影响，我并不为此担忧。
好的。倒数第二个问题，能否提醒我们现金 runway和融资状况？
截至6月30日，现金为4亿美元，可维持至2027年年中。
很好。最后一个问题：有什么我应该问但没问的？
我认为可能遗漏的是市场规模潜力。根据竞品和分析师数据，仅NT1市场就达60-70亿美元，非常可观。NT2患者更多，IH患者更多，罕见嗜睡症市场总额超过150亿美元，市场空间巨大。再加上神经退行性/神经精神疾病等更广泛人群，潜力更大。John（CFO）提到目前只有十几家上市公司拥有30亿美元以上的产品，而单个罕见适应症就可能达60亿美元，值得深入研究。
公司当前市值是多少？
我不知道。
好的，我的问题就这些，再次感谢。
谢谢，Sean。感谢您的时间。
谢谢。