身份不明的发言人
卡斯滕·布伦（总裁兼首席执行官）
米洛什·米利科维奇（首席医疗官）
身份不明的参与者
罗斯·科恩（摩根士丹利）
好的，我们快速过一下披露事项。关于重要披露，请参见摩根士丹利研究披露网站。如果您有任何问题，请联系您的摩根士丹利销售代表。感谢大家参加笛卡尔炉边谈话。非常高兴欢迎卡斯滕和米尔奇·米利科维奇，公司的首席执行官和首席医疗官。欢迎卡斯滕，欢迎米尔奇。我是罗斯·科恩，在摩根士丹利 healthcare 投资银行部门工作。那么，或许我们可以开始了，对于那些可能不熟悉笛卡尔故事的人，您能否简要介绍一下公司背景以及你们正在从事的工作？
好的，同样也有重要的免责声明。未来情况可能会发生变化。笛卡尔是一家 mRNA CAR-T 细胞治疗公司。我们专注于自身免疫性疾病。我们有一个处于 III 期阶段的领先资产，名为 Decard 8。我们技术的独特之处在于我们使用 mRNA 而非 DNA，这使我们能够在门诊环境中给药，无需清淋。mRNA 具有瞬时性，因此不存在继发恶性肿瘤的风险。我们将 Descartes 8 视为产品中的管线。我们目前正在系统性红斑狼疮（SLE）中进行一项 II 期开放标签研究，并且我们也获得了一项儿科研究的 IND 许可。
我想说的最后一点是，我们内部进行生产制造，这使我们能够控制成本。这是我们自己的运营团队。我们可以在内部进行工艺改进。
那么，具体到 DC08，它是使用 mRNA 设计的，并且你们专门靶向 BCMA，这与更广泛的领域有所不同。那么，这种独特的组合，特别是与该领域内更多基于 DNA 的 CAR-T 相比，有什么特点？您能否指出这些差异化水平，以及具体针对自身免疫性疾病的临床特征？
好的。我认为本质上，DNA CAR-T 是设计用于治疗癌症的。从根本上讲，你必须进行清淋。这是在住院环境中进行的。清淋会带来毒性。然后你给予一个亚剂量，它们会自我增殖，不知道何时停止。你会出现诸如 CRS 和 ICANS 等毒性，并且有继发急症的风险，如果你患有癌症且只有几周的生命，这是完全可以接受的。自身免疫性疾病则非常不同。这些是慢性疾病，患者往往较年轻，不一定致命，只是慢性的。因此，风险收益特征不同。mRNA 之所以特别适合，是因为它具有瞬时性。
正如我之前所说，我们不需要清淋，在门诊环境中给药。这是一种 20 分钟的输注，非常类似于生物制剂。医生不必跟踪患者 15 年。因此，在给药方式和你想要吸引或招募的患者类型方面存在根本差异。然后是 BCMA，我们认为这实际上是更好的方法，可能更具靶向性。BCMA 在长寿浆细胞上表达，这些细胞实际上产生致病性自身抗体，是疾病的根本原因。还有第二种类型，称为浆细胞样树突状细胞（PDCs），它们属于髓系谱系，在早期炎症过程中发挥作用。
因此，这是一种双管齐下的方法，而且你要靶向的细胞数量更少，而 CD19 则有很多旁观者细胞，不会直接影响或参与疾病。因此，我们认为这种组合使我们非常独特。我们对靶点也不挑剔，我们也有一个早期的 CD19 资产，但决定不将其推进到临床阶段。
好的，这很有道理。那么，今年早些时候，你们公布了重症肌无力（Myosinia gravis）的 12 个月 IIb 期数据。您能否简要介绍一下这项研究的总体情况以及数据表现？
好的。这是一项随机安慰剂对照试验，所有符合条件的患者——他们是 AChR 抗体阳性和血清阴性重症肌无力患者——都接受了单采。这是一种自体产品。你进行白细胞单采。每个人都有一个 descartate 批次和一个安慰剂批次被制造出来，然后他们按 1:1 随机分配，每周接受一次治疗，持续六周。这是我们基于开放标签数据确定的给药方案。试验是双盲的。然后他们在第二个月和第三个月进行盲法随访。第三个月是主要终点读数，这是一项非常积极的研究。
我们使用了一种称为 MG 综合评分（MG Composite）的量表来评估应答。在 DC08 治疗组中，约 70% 的患者有应答，而安慰剂组为 25%。因此，很容易达到统计学显著性。更重要的是，在接受 DC08 治疗的患者中，这些应答进一步加深，例如，在第四个月，他们的 MGADL（重症肌无力日常生活活动评分）平均改善了 5.5 分。这是重症肌无力研究中常用的量表，在整个领域的研究中都很常见。当你观察那些从未接受过补体抑制剂或 FCRN 抑制剂的患者时，这些患者的表现甚至更好。MGADL 改善在第四个月达到了 7.1 分。
这些改善持续到了第 12 个月。例如，那个没有接受过生物制剂的组，到第 12 个月时，MGADL 平均仍有 6.8 分的改善。现在我说的是数字上的改善。患者不知道 4.5 分的改善意味着什么。许多神经科医生也不会那样想。他们知道的是谁有症状或没有症状。有一种称为最小症状表达（minimum symptom expression）的指标，意思是 MGADL 评分为 0 到 1 分，即没有或几乎没有日常生活活动症状。三分之一的患者在第六个月达到了最小症状表达。在那个没有接受过生物制剂的组中，57% 的患者在第六个月达到了最小症状表达。
并且所有这些患者在第 12 个月时仍保持最小症状表达。因此，我们能够在超过一半的这些患者中实现 MGADL 无症状，并在仅治疗六周后持续到第 12 个月。
是的，这很了不起。我认为这说明了疗效方面，效果非常显著。那么，或许我们换个话题，在安全性方面，mRNA 成分似乎与您提到的基于 DNA 的 CAR-T 有很大的差异化。但或许您可以更具体地介绍一下你们观察到的数据，特别是关于 ICANs 和 CRS 等方面，以及你们的平台与其他平台在这方面的差异化。
好的，当然。在这项研究或之前的开放标签研究中，我们在任何患者中都没有观察到任何 CRS（细胞因子释放综合征）或 ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）。所有患者都在门诊接受治疗。没有清淋化疗。因此，没有血液学毒性。没有广泛的免疫抑制，没有感染风险增加，没有低丙种球蛋白血症。人们不需要重新接种疫苗。我们观察到的唯一特定副作用是在输注后 4 到 6 小时发生的输注反应，表现为发热，24 小时内完全消退。我们检查了这些患者的细胞因子，因为当有人在 CAR-T 治疗后出现发热时，你总会担心是否是 CRS。但细胞因子谱与 CRS 完全不匹配。
这些患者都没有接受托珠单抗或类固醇治疗，但在 24 小时内完全恢复到基线水平。
好的。那么，这对你们在不同环境中给患者给药的能力有何影响，考虑到显然你们可以避免某些特定的输注中心，这对商业前景有何帮助？
这是一个非常重要的问题，因为传统的 CAR-T 虽然已经获批多年，但仍然局限于学术医疗中心、三级护理中心，并且只能在住院环境中给药。而对于 ACARD8，正如我所说，所有患者都是在门诊给药，IIb 期临床试验中约 20% 的临床 trial 站点是社区诊所，它们有门诊输注中心，不隶属于大型医院，但它们能够毫无问题地进行给药。患者的体验更像是接受生物制剂，而不是传统的 CAR-T。没有化疗，你会接受预处理药物，输注大约 20 分钟，输注后观察 1 小时。
所以总的输注相关时间约为 2 小时。这与许多生物制剂相同或更好。
这很有道理。那么，或许我们回到研发方面，你们最近启动了 III 期 Aurora 研究。您能否介绍一下该试验的设计以及目前的入组情况？
好的。该设计与 IIb 期非常相似。我的意思是，即使是 30 名患者的研究，我们在主要终点上也达到了统计学显著性。所以我们稍微调整了一下，以获得更大的效力。大约有 100 名患者。同样是随机安慰剂对照试验。每个人都有一个 DC08 批次和一个安慰剂批次被制造出来。仅纳入 AChR 阳性患者。我们从 IIb 期中学到的一件事是，对于血清阴性患者，那些社区诊所没有最好的诊断能力，你需要一个 adjudication 委员会。招募这些患者有更多的管理工作，也有更多的干扰因素。
我们希望获得尽可能清晰的信号。主要终点是 MGADL，这是所有重症肌无力研究中常见的主要终点，在第四个月进行评估。我们会一直随访到第 12 个月，因为证明持久性很重要。FDA 实际上已经审查了方案和统计分析计划，我们获得了 SPA（特殊方案评估），这意味着它已经过审查，我们对设计和统计计划感到非常满意。我们在今年 5 月开始了这项研究，我们没有过多谈论入组速度。
我们希望确保站点激活和所有其他站点活动按计划进行，以便更好地了解入组曲线。我们确实说过，我们对与 IIb 期试验相似的入组速度感到满意，IIb 期试验花了大约一年时间完成入组。这只是一个拥有更多站点的问题。
好的，这很有道理。那么，关于主要终点，在第四个月的 MGADL，您的预期是什么？我们应该如何看待这个终点，以及您认为需要达到什么水平才能具有竞争优势？
所以有两个不同的问题。从监管角度来看，MGADL 已被使用。2 分被认为具有临床意义。我们使用 3 分作为应答标准，只是为了证明我们期望 DC08 具有的应答深度。这是从监管角度来看。从证明 DC08 如何比其他所有药物更好的角度来看，我们真的专注于应答深度。所以我们通过 MGADL 来衡量最小症状表达，并且我们在整个研究中都在跟踪这一点以及应答的持久性。所以我们也真的专注于第 12 个月的数据，以显示在第四个月达到的应答能够维持到第 12 个月。
有道理。那么，假设 III 期一切顺利，在监管方面和商业方面的下一步是什么？
是的，我认为监管路径非常清晰，因为我们协商了 SPA，这基本上意味着 FDA 对终点和统计分析计划感到满意。所以如果是一项阳性研究，我们基本上可以提交 BLA。在商业化方面，好消息是，人们常常认为重症肌无力（MG）领域非常拥挤，但实际上既是又不是。我的意思是，在补体和拮抗剂方面有很多 me-too 药物。我认为我们的方法真的很独特。我们是真正的疾病修饰疗法，我认为这确实为我们带来了对医生和患者都非常不同的价值主张。
因为对于生物制剂，你基本上必须长期治疗，而且你可以这样做是因为免疫抑制。所以他们很多时候是断断续续的治疗，而我认为单一疗程的治疗，你基本上可以在至少一年内 6% 的时间无症状。我认为这是一个真正的差异化因素。这是一个相当——我会说，这是一个小的医生群体，所以是一种罕见病。所以我们认为我们自己绝对可以执行这一点。显然，我们通过 III 期开始对市场进行预热。我们正在提高更多的认知度，或许只是一个有趣的数据点。
我们做了一些定量市场研究，因为总是有很多传闻中的 KOL 意见。所以我们采访了 100 名神经科医生，在很少的市场预热情况下，基于 IIb 期数据，三分之一的医生实际上会优先处方 DC08，而不是 FCR 拮抗剂或补体抑制剂。而且这是在没有任何事先市场预热的情况下。我认为这是个好兆头，但它仍然是一种 CAR-T，我们必须与中心合作。所以你如何处理单采等等。我的意思是，我们肯定需要解释这一点。
但会有早期采用者，许多参与临床试验的站点将成为早期采用者。在上市时间方面，我们还有很长的路要走。
是的。所以当您查看不同 KOL 实际上使用的不同方案时，会有些人可能将其作为一线治疗，有些人可能作为二线治疗，并且这种情况会随着时间演变。
你是这个意思吗？是的，我认为，实际上有趣的是，医生并不认为一线、二线，而是根据患者情况进行调整。但会有医生，早期采用者，他们会首先使用它，而其他人会说，好吧，我先给生物制剂，如果他们失败了，我再使用它，有了好的经验后，再使用它。如前所述，这也取决于我们的价格。我认为采用率——令人鼓舞的是，70% 的患者是生物制剂初治的。所以有相当大比例的患者可以从这种一线治疗中受益。
是的，这非常有道理。那么，除了重症肌无力之外，您能否谈谈 DC08 的其他临床计划？您可能在今年下半年有关于 SLE 的顶线数据，然后您计划进行一项儿科研究。或许从 SLE 开始。我们应该期待什么样的数据？
好的，首先，我们认为 SLE 是平台验证的良好第二个适应症。SLE 由致病性自身抗体驱动，比 MG 更复杂。但 PDCs 也在其中发挥作用。那些平台诱导的细胞。所以如果我们在 SLE 中看到疗效，这将打开许多其他潜在适应症的大门。这是一项开放标签研究。给药方案与 MG 中的相同，即每周一次，持续六周输注。然后我们有一系列更复杂的终点。其中一个似乎正在成为基准的是 DORIS 应答或完全缓解的患者比例。
但我们正在观察 SLEDAI-2K、SRI、PGA 等。所以有很多结果指标，而且患者数量不多。正如我所说，这是一项信号发现和平台验证研究。
是的。那么，关于儿科 basket 试验，您能否介绍一下为什么 DC08 对儿童有意义，而不是其他细胞疗法？
我认为这反映了 FDA 对我们安全性特征的认可。所以他们允许在儿科风湿病和神经病学中进行 IND。基本上是我们感兴趣的疾病的儿科版本。所以有儿童 MG、儿童 SLE。我们对幼年皮肌炎特别感兴趣。我们获得了儿科罕见病 designation，我认为这在财务上也很有吸引力。另一件好事是，实际上治疗这些疾病的三级中心很少。所以你只需要激活很少的中心。这些患者非常集中。所以有很高的未满足需求，但也有相当高的价格点。
所以我认为这是我们可以占据的独特位置，而其他 DNA CAR-T 由于需要清淋而无法做到。
关于试验设计的具体细节或任何细微差别值得注意吗？这是一项开放标签研究，剂量和 schedule 与我们在重症肌无力和狼疮研究中使用的相同。因为我们开始基于体重给药，体重较低的患者，前几名患者将获得稍小的剂量。所以我们会格外谨慎，就像我们在重症肌无力研究中所做的那样。前三名患者进行了患者内剂量递增，但同样没有清淋化疗，并且只有第一次输注会在住院环境中进行，并进行一些监测。其他所有输注都将在门诊进行。所以不仅我们认为 FDA 可能对允许在儿科人群中使用的安全性特征感到满意，而且当你与父母谈论可用的治疗方法时，对于没有癌症的孩子不进行化疗，这是一个非常重要的点。
而且治疗 schedule，那些孩子主要还是要上学。所以有一个有限时间的治疗，六周，可能在暑假期间，不用上学，然后可能一整年都没事。这给了家庭很大的自由和灵活性。而不是不断地去看风湿病医生或神经科医生，想着下一次剂量是什么时候，下一个治疗方案是什么。
是的，从患者的角度来看，这似乎非常明显。您认为这个机会有多大？
我的意思是，它的规模相当大。一旦你把所有这些加起来，这是一个相当大的患者群体。而且正如我所说，治疗这些患者的医生群体是特定的。基本上是同一批医生。所以我认为从商业执行角度来看，少数 MSL 就可以覆盖这些医生。所以我认为这是一个有吸引力的领域。虽然不是我们的主要焦点，但它确实说明了这种疗法的安全性，而且这是我们的一个独特利基市场，非常有吸引力，并且有很高的未满足需求。
有道理。那么，转向 DC15，下一代产品。或许简要介绍一下这个项目。它正在多发性骨髓瘤的 I 期研究中按计划进行。它有什么差异化之处？
只是一个总体概述。好的，关于多发性骨髓瘤。我们不从事肿瘤学，我们在多发性骨髓瘤中进行这项研究，因为我们可以立即使用最高剂量。所以这仅用于自身免疫性疾病研究。需要澄清一下。DC15 是下一代资产。至少在体外，它的效力是现有资产的 10 倍。我们设计了一种 CAR 蛋白，使其在杀伤周期后仍留在细胞表面，可以经历多个杀伤周期。所以至少在体外，它的效力是 10 倍。我们将看看这如何转化到体内。这是一项小型安全性研究。
I 期研究，我们获得安全性数据，一些药代动力学数据，然后在年底左右决定是否推进它。最后，我们必须优先考虑我们的管线，从研究角度看，在哪里投资最有意义。DC08 的好处是我们有很多安全性数据。我们有机会将其用于多种适应症。自身免疫性疾病的好处在于有很多适应症可以追求，我们也可以探索更大的适应症。但我认为目前我们只是指导。
我们将在年底获得 I 期数据，并会就我们对该资产的计划提供进一步指导。
那么，如果安全性研究一切顺利，接下来有什么具体步骤？显然您提到届时会做出决定。但有什么想到的吗？
是的，我的意思是，第一步是适应症选择。选择什么适应症，我的意思是实际上有很多大型适应症。它们都服务不足。例如，类风湿性关节炎（RA）是一个很好的适应症。它们相当资本密集。所以我们必须决定是否值得用 DC15 来做这件事。我认为目前我们正在平衡，我们自己能完成什么。我们内部进行生产制造，我认为 DC8 在多种适应症中的应用实际上有很多优势，比如规模经济。DC15 是下一代资产。我们的管线中还有更多资产。你看到的确实是我们正在寻找的阶跃变化，我们也有一些后续资产。
甚至更好的构建体。
是的。那么，当您展望未来 12 到 18 到 24 个月时，什么让您感到兴奋？您的关注点是什么？
我的意思是，我们显然对进入 III 期并执行这项研究感到非常兴奋。这是一个巨大的里程碑。我认为我们实际上是第一家真正进行 proper III 期试验的公司，而不是改造的 II 期研究。所以我认为这是一件大事。我对即将到来的 SLE 数据感到兴奋。我认为这对我们来说是一个重要的里程碑，有点像验证平台，我们也对 PEAT 研究感到兴奋。
那么，关于资本方面。当前的资金 runway，预计的 runway。您如何考虑融资，这会是什么样子？
好的，我们目前处于一个良好的位置。截至上一季度，我们有 1.62 亿美元现金。我们非常注重资本效率。所以这可以让我们维持到 2027 年年中。这包括完成重症肌无力的 Aurora III 期研究，包括内部生产制造。这是我们给出的指导，所以在 III 期结果出来之前，我们不必筹集资金。等到那么晚当然不明智。但我们不需要立即筹集资金。这在一定程度上取决于 SLE 的数据。
数据以及我们围绕此的计划。所以我们将在今年晚些时候提供更多指导。是的，关于生产制造方面。因为在 CAR-T 领域，拥有可靠的供应链和生产制造能力显然非常关键。您能否介绍一下你们内部的生产制造情况以及你们的战略是什么？
好的。我们实际上有两个 GMP 生产基地，都在马里兰州。我们有一个 I/II 期生产基地，用于支持 IIb 期研究，还有一个新的 III 期商业化生产基地也在马里兰州。我们做出了将生产制造保留在内部而不是外包给 CDMO 的战略决策。我们有点幸运，在我们的“后院”找到了一个 III 期生产基地，几乎不需要投资。这使事情变得更容易。但拥有 100% 供应链所有权有巨大优势。你可以控制成本，有自己的运营团队，可以进行工艺改进。
你不必在 CDMO 与大型制药公司竞争资源。CDMO 的人员流动率已经很高。所以这就是我们的基本原理。我们的工艺实际上比 DNA CAR-T 更易于生产。从成本角度来看，DNA CAR-T 真正的限制因素是慢病毒载体。
我们不使用整合载体。我们也进行单采，富集 CD8 阳性细胞，然后将它们培养到数十亿，最后进行转染，而 DNA CAR-T 则是早期转染，更难培养，我们从一次单采中可以获得两个完整的治疗周期。这进一步降低了成本。我们的成本本来就较低，而如果一次单采可以获得两个完整的输注周期，成本会进一步降低。
是的。关于重新给药的问题，例如，患者治疗一年后可能需要重新给药，这实际上是你们平台的独特之处。在生产制造方面这是如何运作的？
你们能够回收细胞吗？是的。当我们收获细胞时，我们将它们分装。所以在最佳情况下，我们获得 12 份分装，将 6 份运送到治疗站点，他们在六周内输注，我们保留其余的。如果患者搬到其他地方，我们可以将其运送到另一个站点，而且细胞有多年的稳定性。所以目前这似乎不是一个问题或限制因素。
好的，明白了。那么，您提到了欧洲市场，您如何看待美国以外的市场？
是的，我的意思是，我们正在进行一项全球研究，所以我们将在欧洲生成数据。欧洲市场显然更复杂，细胞疗法在欧洲的采用速度较慢，这通常是由报销挑战驱动的。但通过这项研究，我们肯定有选择在欧洲制定战略。现在说是否独立进入或合作还为时过早，但我认为对我们来说，主要价值仍然在美国。但正如我所说，我们正在进行一项全球研究，这使我们能够在未来在欧洲进行商业化。
好的，这很有道理。这就是我所有的问题了。您觉得我们有没有遗漏什么话题，或者您想补充什么来结束今天的谈话？
不，我想我只想提一点，当我们与投资者和医生交谈时，他们的兴奋点往往存在脱节。我们经常从投资者那里听到，“我不确定 CAR-T 在自身免疫性疾病中是否有意义。” 当你与医生群体交谈时，他们对这些数据感到非常兴奋。我的意思是，你谈论的是功能性治愈。这是变革性的。这是真正的疾病修饰。几个月前，我们与重症肌无力领域的顶级 KOL 举行了一次顾问委员会会议，我离开时感到非常兴奋。
我的意思是，他们只是觉得，在门诊环境中给药的细胞疗法，这真的很独特。这真的很独特。所以……我希望投资者有时能更欣赏这一点，但这让我们有信心，市场存在巨大的未满足需求，并且有愿意在实践中使用它的处方者群体。
是的，这非常令人兴奋，老实说，感谢您与我们分享，感谢您的 nag 加入我们。卡斯滕、米尔奇，感谢您的时间，非常感谢。也感谢所有参加的人。
谢谢邀请我们。非常感谢。谢谢。