身份不明的发言人
Sanjiv K. Patel（总裁兼首席执行官）
Don Bergstrom（总裁）
Peter Rahmer（首席企业发展官）
身份不明的参会者
Sean Laaman（摩根士丹利）
各位早上好，欢迎参加摩根士丹利全球医疗健康大会。我是Sean Laaman，本公司美国中型生物科技股票研究主管。在会议开始前，关于重要披露信息，请访问摩根士丹利研究披露网站：www.morganstanley.com/researchdisclosures。如果您有任何问题，请联系您的摩根士丹利销售代表。在本次环节中，我们邀请到了Relay Therapeutics公司。我们欢迎Sanjiv Patel、总裁兼首席执行官Dom Bergstrom、总裁Peter Rama以及首席企业发展官。欢迎各位，感谢你们今天抽出时间。或许我们可以先请Sanjiv简要介绍一下Relay，以便为我们接下来的问题提供背景。
感谢你们的时间。
不，感谢你们的邀请。我们很高兴来到这里。对于那些不熟悉Relay Therapeutics的人，我们是一家总部位于马萨诸塞州波士顿的公司。我们资金充足，现金储备可支撑至2029年，目前我们正专注于推进多项关键举措。首先也是最重要的，是推进我们的首款同类首创PI3K突变体选择性抑制剂ROI2608。我们已在接受过CDK4/6治疗的转移性乳腺癌患者中启动了3期临床试验。该试验正在进行中，我们对此感到兴奋。我们认为这是一个目前未被满足的庞大患者群体。
我们的第二项举措是继续进行ROI2608与Fulvestrant联合ribociclib和atermocyclib的三联疗法给药。我们希望开发出可用于CDK4/6抑制剂初治的转移性乳腺癌患者的三联疗法组合。目前我们在临床中推进的最后一项举措是使用ROI2608治疗由PI3Kα突变驱动的血管畸形疾病。这是一个非常庞大的未被满足的患者群体，我们对在该领域产生临床数据感到非常兴奋。除此之外，我们还有两个临床前项目，分别是NRAS特异性抑制剂和Fabrase项目。
我们正在推动这些项目向研究性新药申请（IND）阶段迈进，同时我们目前有一个小型研究团队专注于难以成药的靶点。因此，我们拥有一个非常良好的产品线。但目前，我们正全身心投入执行，开始产生能够为股东创造重大价值的临床数据。
非常好。Sanjay，感谢你的发言。我们向所有公司都提出了一些宏观问题，希望最终能形成一个综合的行业观点。随着中国生物科技创新的崛起，你们如何看待自身的竞争地位？这会影响你们的研发和业务发展战略吗？
这绝对会产生影响。显然，我们看到中国在创新领域，特别是在我们所处的小分子领域，取得了令人印象深刻的进展。我们现在看到大型制药公司与中国创新生物科技公司达成了大量授权交易。因此，这绝对改变了我们的思考方式，我们只专注于同类首创、难以成药的靶点。这是我们的整个产品线。我们认为，开发第二、第三代me-too药物的时代已经结束，因为显然你无法与这些公司的速度和效率竞争。
因此，中国正在发生的事情令人印象深刻，并且确实极大地改变了我们的思考方式。
非常好，谢谢。作为一家人工智能技术与生物科技公司，您能否描述一下你们的平台在利用人工智能方面的关键方式，以及人工智能未来的颠覆性潜力？
是的，当然。我很乐意详细讨论这个问题，但或许我可以先给出一个非常简洁的回答，即人工智能的崛起。我们在生活的方方面面都能看到它的身影，从无人驾驶汽车到Netflix如何在我们打开应用时为我们提供推荐。但我认为在药物研发中，这是一个从头到尾都非常艰难的过程。从选择靶点到提交IND，再到推进至NDA，整个过程中有数千个艰难的渐进步骤。对我们而言，我们将其视为一种能够提高效率、帮助设计正确实验的工具。
但我们不认为它是万能药。我们也不认为短期内会出现完全由人工智能设计的药物。我们将其视为一种赋能工具，并且认为在未来许多年里，人类仍将参与药物研发。
谢谢。在我们深入讨论你们的项目之前，最后一个问题。从监管角度来看，对Relay影响最大的是什么？是FDA的最惠国待遇（MFN）吗？可能还不太相关，还是关税？
考虑到我们目前所处的阶段，我们大部分的监管互动是在去年进行的，当时我们正在启动3期临床试验。因此，在进入这个新的监管体系时，我们并没有太多的互动，所以无法过多评论它是更好还是更差。作为一家临床前阶段的公司，我们也没有真正受到关税和各种定价变化的影响。我们预计随着时间的推移，这些可能会对我们产生影响。所以在这方面，我们目前还没有看到任何变化。
谢谢。ROI2608是一种变构机制药物，它与传统的PI3Kα抑制剂有何不同？为什么这对癌症治疗很重要？
PI3K是癌症中最常见的突变激酶，在过去三四十年中，它一直是大多数大型制药公司药物研发的核心目标。因此，我们看到了该领域的各种发展迭代。在过去十年中，我们看到的最新迭代是非选择性PI3Kα抑制剂。我们知道这种突变与多种癌症有关。问题在于，如果你同时抑制野生型和突变型PI3K，会产生一系列副作用，包括高血糖、皮疹、腹泻、 spermatitis。
所有这些都会导致患者无法坚持用药，从而降低剂量强度，进而降低疗效。因此，不幸的是，我们一直未能开发出在该领域具有疗效的药物。因此，当我们在2017年开始致力于这个靶点时，我们的目标是创造一种高度突变选择性的抑制剂。其前提是，如果你能够消除这些野生型相关的毒性，只抑制突变型，是否能够获得更好的安全性，并进而在早期试验数据中转化为我们认为的更好疗效。
我们发现了一个新的变构结合位点，该位点在突变体中优先存在，这为我们提供了突变选择性的基础。显然，我们现在已经展示了一系列临床数据，初步证实了这一假设，即ROI2608的数据显示出更好的安全性潜力，而这已经转化为我们在早期试验中看到的、我们认为更好的疗效数据。
非常好。ROI2608与Fulvestrant联合用药的临床疗效数据有哪些？
我将这个问题交给Don Bergstrom。
好的，我们已经公布了我们的首次人体试验（Rediscover试验）的数据，最近一次披露是在今年6月于芝加哥举行的ASCO会议上。在最新的更新中，我们的疗效可评估亚组包含52名患者。这些患者均接受了600毫克ROI2608空腹给药，这一剂量水平将用于我们的3期临床试验。在这52名患者中，我们观察到的确认客观缓解率为39%。我们观察到的中位无进展生存期为10.3个月。
这些数字意义重大，因为它们几乎是其他PI3K通路靶向药物在类似患者群体中观察到的两倍。我们3期临床试验的对照药物将是capivasertib，它在Capitel 0291试验中进行了测试，并因此在PI3K通路突变患者中获得批准。该试验中PI3K突变患者的报告无进展生存期为5.5个月。而我们的数据是10.3个月。需要注意的是，capivasertib的患者群体主要是二线患者，他们之前从未接受过fulvestrant治疗。我们的患者群体包括一些三线及更后线的患者，其中一半患者之前接受过fulvestrant治疗。
因此，如果我们进一步查看Rediscover试验中真正的二线患者，我们的无进展生存期为11个月。这几乎是对照药物的两倍。
太棒了。谢谢。能否详细介绍一下安全性数据，特别是关于高血糖、皮疹和腹泻的情况？
好的。我们观察到的高级别高血糖发生率非常低。医生真正开始关注高血糖管理的是当患者出现3级或更高级别高血糖时，这时医生需要开始使用胰岛素等注射剂来控制血糖。这时候他们会请内分泌学家来帮助管理患者。在许多情况下，特别是在繁忙的社区诊所，可能无法随时获得内分泌学咨询，这时除非患者确实从治疗中显著获益，否则治疗可能会被放弃。
在该领域的其他药物中，在典型的西方患者群体中，3级或更高级别高血糖的发生率通常在20%或更高，而我们的数据处于低个位数。
非常好。
对于其他对患者造成较大负担的不良事件，如腹泻、皮疹、口腔炎，某些药物如capivasertib的腹泻发生率接近80%，口腔炎发生率也很高。而对于我们，这些不良事件的高发生率要么是个位数，要么为零。
谢谢。Rediscover 2 3期临床试验的当前状态如何？其主要终点是什么？
是的，我们目前正在招募该试验的患者。我们在今年早些时候启动了这项试验，这是一项包含540名患者的试验，将fulvestrant联合ROI2608与fulvestrant联合capivasertib进行随机对照，针对先前接受过CDK4/6抑制剂治疗的PI3K突变患者。主要终点是无进展生存期。我们的试验统计设计采用了分层分析。在PI3K突变中，根据蛋白质突变的具体部位，主要分为两类突变：激酶结构域突变，通常是H1047氨基酸突变；以及非激酶结构域突变，最常见的是螺旋结构域的E542、E545氨基酸突变。因此，我们将首先分析激酶结构域突变患者的无进展生存期，预计这部分患者约占我们临床试验人群的一半。然后我们将分析整个患者群体（所有PI3K突变患者）的无进展生存期。
我们这样设计主要是因为在我们设计试验时，并且现在仍然有许多竞争对手正在开发仅针对激酶结构域突变患者的药物。礼来公司曾有一种仅针对激酶结构域突变患者的药物，该药物在去年年底刚刚终止开发。在这些激酶结构域突变患者中，我们在经过多线治疗的患者中观察到67%的缓解率和18个月的无进展生存期。因此，我们在这些患者中看到了非常强的疗效。考虑到未来可能会有仅针对该患者群体的竞争对手，我们希望通过适当的统计设计确保我们能够在标签中声明这些高缓解率和高无进展生存期。
我们为无进展生存期设计了这种分层分析，同时也将总生存期作为关键次要终点。但该领域的先例是以无进展生存期作为注册终点。
非常好，谢谢。能否为我们分析一下ROI2608的市场机会，有多少患者可能受益？
Pete Raymond，你可以回答这个问题。
好的，当然。在接受过CDK4/6抑制剂治疗的转移性乳腺癌患者中，仅在美国，就有约13,000名PI3Kα突变患者。在主要全球市场中，这一数字可能达到约30,000名。如果将其扩展到一线（包括CDK4/6抑制剂初治）患者群体，全球患者数量将增加约一倍。因此，仅在接受过CDK4/6抑制剂治疗的二线转移性乳腺癌患者中，这就是一个数十亿美元的目标市场规模，我们有机会随着时间的推移逐步渗透。
非常好，谢谢。ROI2608是如何通过Relay Therapeutics的平台发现的？哪些结构见解促成了它的开发？
好的。我们的研究团队在开始研究PI3K时，实际上从未解析出该蛋白的全长结构。这在很大程度上是一个技术问题，即如何制备蛋白质并对其进行成像。我们拥有非常执着且才华横溢的蛋白质科学家，他们能够制备全长PI3Kα蛋白，并使用冷冻电镜等新兴结构生物学技术，成功解析出首个已知的PI3Kα全长结构。然后，我们利用从结构实验中获得的信息，结合计算方法来模拟突变型和野生型PI3Kα的动态变化，试图识别突变型蛋白与非突变型蛋白之间的差异。
我们开始意识到，在突变型蛋白中可能存在一些在野生型蛋白中不易观察到的可成药口袋。这些口袋在之前所有公开的结构中都未曾见过。这为我们的筛选策略提供了信息，使我们能够开始识别与这些仅在突变型蛋白中存在的口袋结合的小分子。我们发现了一个先导化合物，最终发展成为ROI2608。在药物发现过程中，我们能够证明其突变选择性，证明其对激酶和非激酶突变均具有强效抑制作用，并最终优化了ROI2608的特性，使其成为我们认为能够在患者中提供卓越疗效同时避免野生型毒性的化合物，这正是我们在临床中观察到的特性。
是否可以说这是AI衍生分子，可能是全球临床开发阶段最领先的AI衍生分子之一？
是的。正如Sanjiv所提到的，这是一个AI赋能的项目。在药物发现的各个步骤中，我们都使用AI作为工具来进行预测，然后我们可以到临床或实验室中进行实验验证，再返回并迭代更新我们的模型。回到Sanjiv之前的观点，这并不是说我们按下计算机按钮，它就输出了ROI2608的结构。ROI2608的发现中有很多人类洞察力，然后通过AI和机器学习来扩展我们可以研究的化学空间，对可能有效的化合物做出新的预测，并最终通过实验验证这些预测。
谢谢。你们正在探索哪些与ROI2608的三联疗法组合？
好的。我们已经启动了ROI2608与ribociclib（诺华公司的CDK4/6抑制剂）以及atermocyclib（辉瑞公司正在开发的一种研究性药物，是选择性CDK4抑制剂）的三联疗法。选择性CDK4抑制的理念是避免与CDK6相关的一些造血毒性，能够更有效地抑制CDK4，并最终具有更好的联合用药潜力。我们需要记住，当我们治疗一线患者时，这些患者可能需要接受我们的治疗方案两年或更长时间。因此，耐受性非常重要。因此，我们去年与辉瑞公司达成了临床试验协议，以获得atermocyclib的使用权，并在今年早些时候启动了该三联疗法的开发。
当然。除了乳腺癌，ROI2608还有哪些潜在应用？
是的。PI3Kα突变实际上存在于所有肿瘤类型中。在妇科恶性肿瘤（如宫颈癌、卵巢癌）中可见，结直肠癌也常发生PI3K突变，尽管在结直肠癌中，PI3K突变常与包括KRAS突变在内的其他癌基因突变同时存在。因此，我们预计在乳腺癌以外的一些肿瘤类型中，可能需要联合治疗来同时靶向RAS通路和PI3K通路信号。这就是为什么乳腺癌是我们首先重点关注的适应症，因为在乳腺癌中已经有了概念验证。
在PI3K突变型乳腺癌中，PI3K突变发生在疾病发生的早期，并且确实是这些患者中唯一的癌基因驱动因素。
当然。谢谢，Norton。ROI2608是如何给药的？目前临床试验中使用的给药方案是什么？
这是一种口服药物。我们目前采用ROI2608每日两次连续给药方案，没有计划的治疗中断。相比之下，capivasertib无法连续给药，患者服用四天后需要停药三天以缓解毒性。到目前为止，我们展示的所有给药方案都是空腹给药，这在首次将分子进入临床时非常典型，即指示患者在服药前不要进食。我们公布的数据是在600毫克空腹剂量下获得的。
去年，我们进行了一项食物影响研究，发现ROI2608与食物同服对血药浓度有轻微的积极影响。我们发现，400毫克ROI2608与食物同服时的血药浓度与600毫克空腹给药时相当。我们将这些数据提交给了FDA，FDA根据我们提供的数据同意400毫克与食物同服是进入3期临床试验的合适剂量。这也是我们目前正在使用的剂量。
非常好。关于ROI2608的最后一个问题。我不知道你们对此有多少关注，但市场对当前市场机会和成功概率的估计是怎样的？我没有任何评论。
目前约有13位分析师覆盖我们公司。我想说，这些模型的差异相当大，其中一些分析师花了大量时间对这些估计进行了精确计算和思考。仅在二线转移性乳腺癌患者中，峰值销售额的预测范围约为10亿美元，成功概率范围约在40%至60%之间。
非常好，谢谢。
我认为这只是针对乳腺癌的。我不知道我们是否会涵盖血管畸形适应症。
我正要问血管畸形的问题。是的，关于乳腺癌的。我们可以稍后再回来讨论。
这只是针对接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者群体。当进入CDK4/6抑制剂初治的一线患者群体时，市场规模将增加一个数量级。
好的，现在我们转向血管畸形适应症。ROI2608作为突变选择性PI3Kα抑制剂，与非选择性抑制剂相比，在靶向治疗血管畸形方面有何机制上的优势？
血管畸形是非肿瘤适应症。它们是组织过度生长，可形成病变，但不是转移性病变，不是实体瘤。在很大比例的血管畸形患者中，存在PI3K激酶突变，正是这种突变驱动了畸形的发生。这些PI3K突变与实体瘤中观察到的突变相同，但这里是在正常基因组背景下发生的。因此，没有肿瘤抑制基因的丢失或其他癌基因突变导致转移性肿瘤，只有PI3K突变导致组织过度生长。
疾病的表现取决于胚胎发育过程中突变发生的组织类型。有些突变可能发生在胚胎发育早期，导致整个肢体受影响，整个肢体过度生长，这是一种称为PI3K相关过度生长综合征（PROS）的疾病亚型。这些患者100%存在PI3K突变，在美国的患病率约为5,000例。其他表现包括淋巴畸形，当突变发生在淋巴前体细胞中时会出现。约80%的淋巴畸形患者（约80,000例患者）存在PI3K驱动的淋巴畸形。
同样，根据胚胎发育过程中突变发生的时间和部位，患者可能有多个畸形，畸形可能压迫重要血管或器官，确实需要全身治疗来解决这些疾病。此外，还有静脉畸形（PI3K突变发生率较低）和脑海绵状畸形（约一半患者存在PI3K突变）。因此，PI3K显然是这些患者的驱动因素。需要全身治疗的患者需要在生命早期开始治疗，这是一种先天性疾病，很可能需要终身慢性治疗。因此，我们正在治疗儿童，并且需要对儿童进行长期治疗。诺华公司的alpelisib（在癌症中以Piqray上市）已通过加速批准在PI3K相关过度生长综合征（PROS）中获批，在该适应症中以Vyndaqel品牌上市，使用相同的活性药物成分，但定价不同。这确实确立了通过靶向PI3Kα治疗来控制这些病变生长的概念验证。
像alpelisib这样的非选择性药物的问题在于，它们也会抑制野生型PI3Kα，因此会产生与癌症治疗中类似的毒性。此外，在儿童中，抑制野生型PI3Kα会导致生长迟缓。因此，对于需要长期治疗的这一人群，人们确实担心是否能够或希望让这些儿童长期接受治疗。
这就是为什么我们认为，使用像ROI2608这样的突变选择性抑制剂，应该能够利用我们对这些病变和疾病的了解，即靶向驱动病变的突变型PI3Kα可以控制病变，同时避免抑制野生型PI3Kα相关的毒性。因此，这与我们在癌症中已经证明的假设相同，现在我们已启动试验在血管畸形中验证这一假设。
非常好。谢谢。Don，ROI2608在血管畸形中的1/2期临床试验目前状态如何？
好的，我们在今年第一季度末启动了这项研究。ROI2608在癌症患者中已得到广泛研究，这一优势使我们无需进行传统的剂量递增阶段，可以直接进入三个生物活性剂量的平行随机化阶段。这包括肿瘤学3期推荐剂量（400毫克每日两次，随餐服用）以及两个低于该剂量的水平。我们正在积极招募患者，对目前的招募速度和医生的积极性感到满意。目前还无法具体告知何时会有数据，但如我所说，对招募进展非常满意。
非常好，谢谢。Pete，能否细分一下该适应症的患者群体，帮助我们分析一下患者机会或人群规模？
好的，从最高层面来看，正如Don所指出的，仅在美国，约有170,000名患者存在PIK3CA突变驱动的疾病。从患病率来看，在一些疾病亚组中，PROS患者约为5,000至15,000例。因此，PIK3CA相关过度生长综合征患者100%存在PIK3CA驱动的疾病。在淋巴畸形中，美国约有80,000名淋巴畸形患者，其中80%存在PIK3CA突变驱动的疾病，这约为60,000例。这是我们初始临床开发的核心重点，如你所想，作为一种需要患者终身服用的慢性治疗药物，即使只有几千名患者接受终身治疗，对我们来说也是一个数十亿美元的机会。
目前，只有一种药物在PROS亚型中获批，且只是加速批准，缺乏大量的临床经验和数据，因此也缺乏商业参考。目前的问题是，在这170,000名患者中，最终有多少患者会寻求或有资格接受慢性全身治疗。但即使只是其中的一小部分，对我们来说也是一个极其巨大的机会。
谢谢。我想我们在乳腺癌的讨论中已经涉及到了这一点，但为了总结，ROI2608在乳腺癌试验中的安全性数据如何为其在血管畸形中的潜在应用提供信息，特别是关于低血糖和其他副作用？
我认为，正如Don earlier所提到的，这些患者将终身接受治疗。他们不是终末期转移性乳腺癌患者。因此，耐受性特征在这里更为重要。因此，能够消除我们所讨论的一些毒性（如低血糖、腹泻、皮疹）的突变选择性抑制剂更为重要。这就是为什么我们对ROI2608在血管畸形中的应用感到如此兴奋。
非常好，谢谢。或许可以问几个关于平台的问题。Relay Therapeutics的Dynamo平台如何整合计算和实验方法来解决以前难以处理或未充分解决的蛋白质靶点？
我们从2016年就开始从事这方面的工作。我们是最早进入该领域的公司之一，利用计算工具并将其与实验相结合，试图使新药发现过程更高效、更有效。正如我们所讨论的，这个过程中的数百个步骤中的每一个都可以在某种程度上通过计算工具来赋能。我们将其分为三大类。第一类是如何确定小分子与蛋白质结合的调节假设，即在哪里尝试结合小分子。在这方面，我们使用长时间尺度的分子动力学模拟来模拟蛋白质如何运动以及它们如何与小分子相互作用，以识别新的结合位点，就像我们在ROI2608中通过识别新的变构结合位点所做的那样。
第二类是如何识别新的结合剂。我们使用传统的实验方法，如每个人都可以使用的命中发现技术，但在过去10年中，我们也使用了一系列虚拟筛选技术、修剪模拟和各种虚拟库来寻找新的结合剂。第三类是如何将这些结合剂优化为最终成为开发候选药物的类药物分子。在这方面，我们使用了一系列算法、生成式AI来识别我们可以对分子进行的新修饰，最终得到我们能够交付的开发候选药物。
因此，这是很多步骤，每个步骤都因我们拥有的计算工具而略有改进。将它们整合在一起，你就能得到开发候选药物。
非常好，谢谢。我刚刚意识到我没有完全结束关于血管畸形的讨论，但我们谈到了乳腺癌的峰值销售额估计约为10亿美元。那么在血管畸形中，同样的问题。
我认为现在尝试估计还为时过早。因为目前市场上没有先例可循的药物，但最终寻求慢性全身治疗的患者数量可能使其成为一个价值数十亿美元的市场机会。
非常好，谢谢。回到平台的问题。抱歉有点跳来跳去，但Anton 2超级计算机在Relay的Dynamo平台中扮演什么角色？2025年8月Resegren的到期对他们的药物发现能力有何影响？
我认为它在Relay的第一阶段对我们非常有帮助。Anton当时的计算能力是无与伦比的，帮助我们在Relay的最初几年取得了许多发现。现在，十年后的今天，计算能力有了很大的进步。你可以在GPU上做很多事情，显然云计算也发展了。因此，你可以将问题拆分并分布在云端，现在这已经更加商品化，使我们能够使用 commodity硬件完成许多以前在Anton上做的事情。
非常好，谢谢。我的最后一个问题。有很多可以讨论的，但在我们的讨论中，我有什么应该问但没有问的问题吗？
我认为我们经常被问到的问题是，这一切最终意味着什么？使用计算技术是否能提高流程的效率？我们的答案是，这更多的不是关于效率，而是关于最终的产出和生产力。我们从事这一领域已近十年，我们已经将多个项目推进到临床阶段，我们有一个3期项目，还有一个项目我们希望能够提交新药申请并对外授权。因此，对我们来说，这更多的不是关于效率，而是关于高质量分子的产出。我们认为我们已经能够证明这一点。
这就是为什么我们对ROI2608的潜力感到如此兴奋。
非常好。这可能是一个很好的结束讨论的地方。但还是要感谢Sanjiv、Don和Pete。
再次感谢摩根士丹利的邀请。
非常好。谢谢各位。
谢谢。