Ash Jayagopal（首席科学与发展官）
身份不明的参会者
Daniil Gataulin（Chardan Capital Markets）
SA。本次演示尚未开始。请查阅日程安排，并在开始时间按下播放按钮。演示结束后，此处将提供存档。大家好。我们将开始下一场会议。我想介绍来自Opus的首席科学与发展官Ash Jagopal博士。请讲。
谢谢。感谢邀请我们谈论Opus Genetics。以下是我们的披露信息。我们鼓励您访问我们网站的投资者关系部分以获取更多信息。因此，Opus已做好充分准备，有望为因遗传性视力丧失而失明的患者提供变革性的视网膜基因疗法。我们将这些疾病称为遗传性视网膜疾病（IRDs）。我们的产品组合中有七个AAV基因治疗项目，其中两个处于临床阶段，并且我们得到了多种资金来源的支持，包括非稀释性资金、赠款资金以及我们在酚妥拉明商业合作中的特许权使用费收入，涉及的适应症包括反向瞳孔散大、弱光干扰和老花眼。今天我将重点介绍基因治疗资产。正如我所提到的，我们目前有两个项目正在临床阶段。这两个项目位于列表顶部：LCA5和BEST1相关的IRDs，并且我们最近报告了来自LCA5相关遗传性视网膜疾病1/2期试验的有希望的安全性和有效性数据。今天我将简要总结一下，我们目前正在招募1/2期BEST1项目的患者，按计划将在2026年第一季度报告初步数据。如您所见，其他几个项目处于IND准备阶段，其中许多项目由非稀释性资金支持。因此，我们的IRDs项目选择基于强大的临床前验证，在许多情况下使用自然发生的犬科和猪科模型，这些模型患有这些IRDs。我们相信这种方法能够忠实地捕捉基因特异性IRDs的结构和功能衰退。这些AAV基因治疗项目是与基因治疗领域的世界级合作者共同开发的，包括先驱者如Jean Bennett博士（他开发了Veritagene Naparvavec，商品名Luxturna）以及哈佛大学和佛罗里达大学的研究人员，他们都是该领域的领导者。我们利用了丰富的信息，包括自然史研究、全球患者登记册，这些对于研究IRD人群非常广泛。这种方法得到了FDA的普遍认可，授予了罕见儿科疾病 designation、RMAT和ODD designation。此外，我们的LCA5 1/2期项目获得了FDA孤儿药产品办公室数百万美元的1/2期临床试验赠款。我们对此支持表示感谢。
接下来，我将讨论我们前两个主要项目LCA5和BEST1的进展。与LCA5突变相关的IRDs是非常严重的早发性视网膜变性。LCA5 IRDs患者通常在生命的第一个十年内进展为法定失明。然而，尽管视觉功能下降很快，但宾夕法尼亚大学和Bennett博士观察到，在这种疾病的患者中，视网膜结构，特别是感光细胞，在几十年的生命中仍然存在。我们称之为结构-功能分离。功能已经下降，但我们相信感光细胞仍然存活。这总体表明，使用传统的AAV基因替代疗法具有治疗潜力。因此，我们与Bennett博士合作开发了一种AAV8基因疗法。该疗法旨在将LCA5基因的功能性拷贝递送至感光细胞，其表达的蛋白质为labricillin。这使用了已建立的视网膜下递送手术程序，与已批准产品Luxturna的递送方法相同。并且使用了临床验证的视网膜载体和启动子技术。Labrocillin是一种纤毛结构蛋白，是基因治疗的理想候选者，因为它在感光细胞中的表达水平非常低。因此，目标基因替代可能实现较低的给药剂量。这是我们1/2期试验的基线人口统计学数据。到目前为止，我们已经治疗了六名受试者，三名成人和三名儿童。处于不同的随访阶段。我们已经报告了成人受试者18个月的随访数据。我将要讨论的儿童受试者随访了三个月及以上。这些患者均为法定失明，通常定义为视力表上的logmar值大于或等于1。在这些患者中，AAV研究药物被注射到单眼，即患者视力较差的眼睛。我们已经在几次会议上报告了这些数据，详细演示文稿可在我们的网站上获取。但我将简要总结一下试验的一些亮点。首先，研究药物OPGX-LCA5的耐受性非常好，没有归因于研究药物的并发症。已建立的视网膜下手术程序也是如此。当然，1/2期试验的主要结果是安全性，但我们很高兴看到最佳矫正视力的持久改善，在成人受试者中，这种改善在手术后持续了18个月的随访。在这个图表中，我们显示了治疗眼（橙色线）与对照眼的BCVA改善。在其他视网膜临床试验中，已知与基线相比0.3 logmar的差异通常被认为具有临床意义。因此，我们非常期待在这个已建立的BCVA终点中探索LCA5患者群体的视力改善。右侧图表显示了研究眼（治疗眼）和未治疗眼之间的差异。这在我们的儿童队列中也观察到了。这些是三个月随访的初步结果。我们还观察到研究眼中最佳矫正视力的改善，我们认为这具有临床意义。因此，儿童队列的初步结果也很有希望。这里我们讨论微视野检查。我们在这个结局指标上观察到了一些非常有希望的早期疗效信号。微视野检查常用于遗传性视网膜疾病临床试验以及青光眼。这是一种以点方式测量视网膜表面光敏感度的诊断工具。我们在治疗前后使用该工具，观察到治疗区域内多个点（位点）的光敏感度增加。您在图像中看到的从上方到下方的红色区域增加，这就是我们所观察到的，这是研究眼与对照眼相比的变化。我们还观察到接受治疗的患者注视光源的能力有所提高。LCA5治疗前患者由于眼球震颤，注视能力非常差，而我们在图像中看到的是密集的蓝色区域，这表明视网膜功能显著改善，其程度在该领域的其他临床试验中被认为具有临床意义。因此，我们非常高兴报告这一点。此外，此处未显示但之前已展示的数据（可在网站上获取，也发表在《Molecular Therapy》杂志上）显示，接受治疗的患者在IRD的其他多个验证结局指标上也表现出显著改善。这包括光敏感度（另一种称为全视野刺激测试或FST的光敏感度测量），以及Opus开发的虚拟现实引导的移动和定向课程（我们称之为MLOMT）。在那里，我们测量现实世界的视觉功能，具体是测量受试者使用VR引导的头显和手持设备导航箭头引导的路线并检测家用物品的能力。我们在那里也看到了显著的改善。正如我之前所讨论的，我们对OPGX-LCA5试验的早期安全性和有效性信号感到满意。正如我所提到的，我们非常感谢FDA通过监管 designation 以及特别是来自OOPD的临床试验赠款资金，认可该项目对患者的变革性潜力。
现在我将转向BEST项目。我们最近宣布为BEST1 IRD清除了我们的IND。这是导致视力丧失的一个重要遗传原因，通常影响工作年龄和老年人群体。BEST1疾病有几种表型。最常见的是前两种：BEST1的显性形式，称为Best卵黄样黄斑营养不良（BVMD），这是最常见的，以及隐性形式ARB。有证据表明，在许多这些表型中，AAV基因增强疗法可能潜在治疗几乎所有归因于BEST1 IRD的基因突变。有超过300种突变，我们相信大多数都可以通过AAV基因疗法解决。这是一个很好的候选者。在这种情况下，我们使用了与Luxturna中使用的类似的AAV2，其设计与LCA5类似，旨在将BEST1钙激活氯离子通道的功能性拷贝递送至外视网膜（视网膜色素上皮细胞），目标是恢复在BEST1 IRD中被破坏的离子和液体稳态，从而减轻导致该人群视力丧失的病理类型，包括脱离和视网膜水肿。
正如《PNAS》杂志所发表的，我们使用临床候选药物治疗了具有自然发生BEST1突变的犬科动物，并且在这篇论文中表明，我们不仅可以预防标志性的BEST1病变（卵黄样病变）的形成，还可以在疾病干预研究中消退已建立的病变。因此，我们能够进行成功的预防和干预研究。药物耐受性良好，恢复了BEST1 IRD中受影响的视网膜的几个结构和功能方面。这包括我提到的视网膜脱离，以及视网膜电图（ERG）的改善。目前我们的状态是这样的。我们正在为BEST1 1/2期临床试验招募参与者，进展顺利。我们预计在2026年第一季度报告患者的初步数据。这是一项经典的剂量递增试验，两个剂量组，10名受试者，涵盖BEST1 IRD的两种最常见形式：显性和隐性形式，即BVMD和ARB。因此覆盖了广泛的表型谱。这是Opus的概况。我们相信我们已做好充分准备，有望实现视网膜基因疗法的这一承诺。自2017年以来，只有一种基因疗法得到改进，而Opus的成立就是为了让更多经过科学验证的IND就绪资产为等待的患者跨越终点线。感谢您的关注。
好的，我们有时间接受观众的几个问题。我想听听您对Opus如何选择适应症的看法？显然这些适应症非常罕见，并且没有获批的治疗方法。但是您如何选择特定的适应症，更具体地说，按什么顺序进行？为什么先选择最罕见的（200名患者），然后是次罕见但仍然极其罕见的（9,000名患者）？
当然。感谢您的问题。您可能注意到，我们通常不会仅仅基于市场规模或患病率来追逐适应症。我们确实试图降低转化成功的风险。我们从具备例如已制造载体的项目开始。LCA5就是其中之一。我们已经完成了所有非临床和临床前验证以及非人灵长类动物研究，基本上它是最 ready 进入临床的。我们还观察到结构-功能分离。我们意识到，尽管IRD的严重性，患者即使到40多岁仍有持续的感光细胞结构。并且由于我们的登记册和合作，我们知道患者在哪里，因此可以立即开始工作。BEST1也遵循许多相同的标准。临床材料就绪，在大型动物模型中有强大的临床前验证。这些是我们真正寻找的因素，即什么可以降低临床转化的风险。
明白了。您对进行对侧眼治疗有什么看法？您是否有兴趣开展一项为患者双眼提供治疗的试验？
这当然是可能的。到目前为止，1/2期试验中最令人欣慰的方面之一是每个患者都在询问是否可以治疗另一只眼睛。因此，希望我们能很快为这些患者提供帮助。
太好了。谢谢。
项目。您期望什么样的数据？
感谢您的问题。BEST1犬科研究的一个有希望的方面是，许多病理特征在治疗后几周内得到解决。液体、脱离、ERG改善，脱离得到解决。因此，我们希望与大多数IRDs相比，BEST1患者的疗效读数会更快。我们可以使用大量的结构和功能生物标志物。当然，光学相干断层扫描可以告诉我们关于脱离、电话样物质沉积的解决情况。但此外，已发表的自然史研究表明，微视野检查是BEST1疗效的非常强的早期生物标志物，当然还有视力，因为这些患者入组前为法定失明。因此，许多已建立的传统工具是我们BEST1项目的“北极星”。
感谢您的邀请，让我们有机会谈论OPUS Genetics。以下是我们的披露信息。我们鼓励您访问公司网站的投资者关系部分，以获取更多信息。OPUS已做好充分准备，致力于为因遗传性因素导致视力丧失的患者提供变革性的视网膜基因治疗方案。我们将这类疾病称为遗传性视网膜疾病（IRDs）。我们的产品组合包含七个AAV基因治疗项目，其中两个已进入临床阶段。公司的资金来源多样，包括非稀释性融资、赠款资金以及与酚妥拉明相关的商业合作特许权使用费，合作涉及的适应症包括反向瞳孔散大、弱光视觉障碍和老花眼。今天，我将重点介绍基因治疗资产。如前所述，目前我们有两个项目处于临床阶段，分别是LCA5和BEST1相关的IRDs。我们最近公布了LCA5相关遗传性视网膜疾病1/2期临床试验的积极安全性和有效性数据，今天我将对此进行简要总结。同时，BEST1项目的1/2期临床试验正在招募患者，预计将于2026年第一季度公布初步数据。此外，还有多个项目处于IND申报准备阶段，其中不少得到了非稀释性资金的支持。我们选择IRDs项目时，注重强大的临床前验证。在多数情况下，我们会采用自然发病的犬类和猪类模型，这些动物模型本身患有IRDs。我们认为，这种方法能够真实反映基因特异性IRDs的结构和功能衰退过程。这些AAV基因治疗项目是与基因治疗领域的世界级专家合作开发的，包括Jean Bennett博士（Veritagene Naparvavec，商品名Luxturna的开发者）等先驱人物，以及哈佛大学和佛罗里达大学的研究团队——他们都是该领域的领军者。我们还借鉴了丰富的自然病史研究数据和全球患者登记信息，这些资源对IRDs患者群体的研究具有重要意义。我们的研究方法获得了FDA的认可，相关项目获得了罕见儿科疾病资格、RMAT资格和ODD资格等多项监管认定。此外，我们的LCA5 1/2期项目还获得了FDA孤儿药产品办公室提供的数百万美元1/2期临床试验资助，对此我们深表感谢。
接下来，我将介绍我们前两个重点项目——LCA5和BEST1的进展情况。与LCA5基因突变相关的IRDs是一种严重的早发性视网膜变性疾病。LCA5 IRDs患者通常在出生后第一个十年内发展为法定失明。不过，尽管视觉功能衰退迅速，但宾夕法尼亚大学的Bennett博士研究发现，这类患者的视网膜结构（尤其是感光细胞）在数十年的病程中依然存在。我们将这种现象称为“结构-功能分离”——即功能虽已衰退，但感光细胞仍具有活性。这为传统AAV基因替代疗法提供了治疗机会。为此，我们与Bennett博士合作开发了AAV8基因疗法，旨在向感光细胞递送功能性LCA5基因拷贝，以表达labrocillin蛋白。该疗法采用已成熟的视网膜下注射手术，与已获批产品Luxturna的递送方式一致，并使用经过临床验证的视网膜载体和启动子技术。Labrocillin是一种纤毛结构蛋白，由于其在感光细胞中的表达水平极低，因此是基因治疗的理想靶点，这也意味着有望通过较低剂量实现治疗效果。以下是我们1/2期临床试验的基线人口统计学数据。截至目前，我们共治疗了6名受试者，包括3名成人和3名儿童，他们处于不同的随访阶段。成人受试者的18个月随访数据已公布，儿童受试者的随访时间则达到3个月及以上。所有患者均为法定失明（通常定义为视力表logmar值≥1）。在试验中，我们将AAV研究药物注射到患者视力较差的单眼。相关数据已在多个会议上公布，详细内容可在公司网站查阅，此处我仅简要介绍试验亮点。首先，研究药物OPGX-LCA5耐受性良好，未出现与药物相关的并发症，视网膜下注射手术也安全可靠。当然，1/2期试验的主要终点是安全性，但我们同时观察到患者的最佳矫正视力（BCVA）得到了持久改善，成人受试者的改善效果在术后18个月的随访中依然保持。图表显示了治疗眼（橙色线）与对照眼的BCVA改善情况。在其他视网膜临床试验中，0.3 logmar的基线变化通常被认为具有临床意义。因此，我们期待在LCA5患者群体中进一步探索这一已验证BCVA终点的视力改善效果。右侧图表则展示了治疗眼与未治疗眼的差异。这种改善在儿童队列中同样存在——这是3个月随访的初步结果，我们观察到治疗眼的最佳矫正视力出现了具有临床意义的改善，儿童队列的初步结果同样令人鼓舞。我们还通过微视野检查观察到了积极的早期疗效信号。微视野检查常用于IRDs和青光眼的临床试验，它能逐点测量视网膜表面的光敏感度。我们在治疗前后使用该工具，发现治疗区域内多个位点的光敏感度有所提高——图像中红色区域的扩大即反映了这一变化（自上而下对比治疗眼与对照眼）。此外，我们还观察到患者对光源的注视能力有所提升。LCA5患者治疗前因眼球震颤而注视能力较差，而图像中蓝色区域的密集分布表明视网膜功能显著改善，这种改善程度在该领域其他临床试验中被认为具有临床意义。我们对此结果感到非常振奋。此外（相关数据已公布于公司网站并发表在《Molecular Therapy》杂志），接受治疗的患者在其他多项IRDs验证指标上也表现出显著改善，包括光敏感度（如全视野刺激测试FST）和Opus开发的虚拟现实引导移动与定向课程（MLOMT）。MLOMT用于评估真实世界视觉功能，通过VR头显和手持设备测试受试者导航箭头引导路径及识别家用物品的能力，我们在该指标上也观察到了显著改善。如前所述，我们对OPGX-LCA5试验的早期安全性和有效性信号感到满意，并感谢FDA通过监管资格认定（尤其是孤儿药产品办公室的临床试验资助）对该项目为患者带来的变革性潜力给予的认可。
现在我将转向BEST项目。我们最近宣布BESS I IRD的IND申请已获得批准。这是导致视力丧失的一个重要遗传因素，通常影响劳动年龄人口和老年人群体。BEST1疾病存在多种表型，其中最常见的两种是显性遗传的Best卵黄样黄斑营养不良（BVMD）和隐性遗传的ARB。有证据表明，在许多此类表型中，AAV基因增强疗法可能能够治疗几乎所有与BEST1 IRD相关的基因突变。已知的突变超过300种，我们认为其中大多数都可以通过AAV基因疗法解决，因此BEST1是一个理想的治疗靶点。在该项目中，我们使用与Luxturna类似的AAV2载体，其设计与LCA5项目相似，旨在向视网膜外层的视网膜色素上皮细胞递送功能性BEST1钙激活氯离子通道基因拷贝，以恢复BEST1 IRD中被破坏的离子和液体稳态，从而减轻视网膜脱离、水肿等病理改变，改善患者视力。正如《PNAS》杂志所发表的，我们使用临床候选药物治疗了具有自然发生BEST1突变的犬类动物。研究表明，我们不仅能够预防标志性的BEST1病变（卵黄样病变）形成，还能在疾病干预研究中使已形成的病变消退。我们成功开展了预防和干预研究，药物耐受性良好，并恢复了BEST1 IRD中受影响的视网膜结构和功能，包括视网膜脱离的改善和视网膜电图（ERG）的恢复。目前，我们正在推进BEST1 1/2期临床试验的患者招募工作，进展顺利，预计2026年第一季度公布初步数据。这是一项经典的剂量递增试验，包含两个剂量组，共10名受试者，将覆盖BEST1 IRD最常见的两种形式（显性BVMD和隐性ARB），以涵盖广泛的表型。以上是Opus的简要介绍。我们相信，公司已做好充分准备，有望实现视网膜基因治疗的承诺。自2017年以来，仅有一款基因疗法获批，而Opus的使命就是推动更多经过科学验证的IND就绪资产走向临床，造福等待治疗的患者。感谢大家的关注。
好的，我们有时间接受观众的几个问题。
想了解Opus是如何选择适应症的？显然这些都是超罕见疾病，且尚无获批疗法。但你们是如何选择特定适应症，尤其是确定研发顺序的？为什么先从仅有200名患者的“极罕见”适应症入手，再转向患者数稍多但仍属“极罕见”的9,000人适应症？
当然。感谢您的提问。您可能已经注意到，我们通常不会仅根据市场规模或患病率来选择适应症。我们真正关注的是降低转化成功的风险。我们优先推进那些例如已有现成载体的项目——LCA5就是如此。我们已经完成了所有非临床和临床前验证以及非人灵长类动物研究，基本上已做好进入临床的准备。我们还观察到“结构-功能分离”现象：尽管IRDs病情严重，但患者即使到40多岁仍保留感光细胞结构。借助我们的患者登记系统和合作网络，我们能够准确定位患者，项目可以迅速启动。BEST1项目也遵循类似标准：临床用材料就绪，在大型动物模型中具有充分的临床前验证。这些都是我们优先考虑的因素——即如何降低临床转化风险。
明白了。那你们对进行对侧眼治疗有何考虑？是否计划开展双眼治疗的临床试验？这当然是有可能的。1/2期试验中最令人欣慰的一点是，每位患者都在询问是否可以治疗另一只眼睛。因此，我们希望能尽快为这些患者提供双眼治疗。
太好了。谢谢。
关于BASC 1项目的问题。你们预计在第一季度分享什么样的数据？感谢您的提问。BEST1犬类研究的一个亮点是，治疗后几周内许多病理特征就得到了改善——积液消退、视网膜脱离缓解、ERG改善。因此，我们预计BEST1患者的疗效数据可能会比大多数IRDs更快读出。我们可以利用丰富的结构和功能生物标志物：光学相干断层扫描（OCT）可评估脱离和沉积物的消退情况；已发表的自然病史研究表明，微视野检查是BEST1疗效的早期强标志物；当然还有视力（患者入组时均为法定失明）。这些成熟的传统工具将指导我们快速获取信号，我们希望在第一季度报告这些数据。
好的。我们将进入下一场会议。谢谢。