Faraz Ali
Joseph Pantginis（H.C. Wainwright & Co., LLC）
好的各位，谢谢大家。欢迎来到H.C. Wainwright基因医药公司的下一场会议。我叫Joe Pantginis，是本公司生物技术部门的董事总经理。非常高兴接下来由Tenaya Therapeutics公司为我们进行演示。今天我的炉边谈话将与首席执行官Faraz Ali一起进行。那么，Faraz，非常感谢你能来，我知道我们有很多话题要聊。
很高兴来到这里，Joe。感谢你们的邀请。
不客气。显然，你们的管线有不同的方面，但我们今天的讨论将围绕你们的基因药物组件展开。除此之外，你们一直非常忙碌，数据也开始真正大量涌现。那么首先，你们有两个资产。TN201用于MIB、PC3阳性的肥厚型心肌病（HCM）患者，TN401用于PKP2阳性的致心律失常性右室心肌病（ARVC）患者，两者均基于AAV载体，且已进入临床阶段。当然，基于我作为病毒学家的背景，我们本可以单独讨论你们实际的载体以及其他相关内容。但今天我们将聚焦于你们的资产。首先，你能否描述一下201和401的概况和设计，以及它们的差异化特性？
好的。非常好。Joe，很高兴这里有一位病毒学家，也能帮我把关。TN201，正如你所提到的，两者都是AAV基因疗法。TN201的设计相当直接。它是一种AAV9载体，可递送人类MYBPC3基因的全长功能性拷贝，并通过心肌细胞特异性启动子实现表达。值得注意的是，这实际上是我们设计的一种创新心肌细胞特异性启动子，我们拥有其知识产权，因为我们必须对表达盒进行一些优化才能使其适配。MYBPC3是一个大基因，因此它不能在AAV的承载能力内实现最佳适配。
因此，我们必须对整个表达盒以及特定启动子进行一些巧妙的分子设计，以使其适配并实现最佳表达。这是产品差异化的知识产权来源之一。显然，与当前标准治疗以及我们今天稍后将讨论的现有管线疗法相比，这是一种独特的作用机制。但据我们所知，这是唯一一种针对由MYBPC3突变引起的肥厚型心肌病潜在遗传病因的疗法。TN401的设计非常相似，也使用AAV9载体和全长基因，在这种情况下是人类PKP2基因的全长功能性拷贝，并且也使用心肌细胞特异性启动子，尽管值得注意的是，这个启动子与我们在TN201中使用的启动子不同。
这个基因更小。因此，我们不需要进行那么多巧妙的分子工程设计，只需使用一种新型启动子就能使其实现最佳适配。在这里，我认为与当前标准治疗相比，这同样是一种独特的作用机制（MOA）。它实际上针对的是潜在的遗传病因，与抗心律失常药物、消融术或植入式心脏复律除颤器（ICDs）有很大不同。并且，你知道，两个项目都使用AAV9，我认为在这两个项目中，这都是一个重要因素。到目前为止，我们知道AAV9是世界上所有AAV中安全数据库最大的。
它的理解最充分，商业应用也最广泛。诺华公司的Zolgensma已在50多个国家商业化，超过4000名患者接受了治疗，它使用的是高剂量AAV9，并且取得了成功。因此，我们对这种载体非常了解，并且由于Rocket Pharmaceuticals公司及其Dan和Disease项目的同行们所做的出色工作，我们也非常了解它在心脏中的表现。基于我们的临床前模型，无论是在体外还是在小鼠和非人灵长类动物（NHPs）的体内模型中，与其他衣壳相比，它都能提供更强的表达。你知道，这一点的一个可能体现是，我们在临床中使用的剂量低于一些同行。因此，我们非常喜欢我们产品的设计。
当然。我认为你们所完成的工程设计，在某种意义上是你和团队的巨大功劳，因为有很多AAV载体，基于基因大小等因素，不得不使用两个载体。所以，这一点值得称赞。关于201，我想先问一个概况性的问题。肥厚型心肌病是一个令人兴奋的适应症，基于心肌肌球蛋白抑制剂，如Camzyos（mavacamten）和Efficamten，人们对它的关注度一直在上升。我报道Cytokinetics公司感觉好像已经很久了。他们即将取得很多成功。基于其人群定位，201在这里处于什么位置？这对你们项目的下一步有什么影响？在我深入具体细节之前。
好的，Joe。你看，现在对于肥厚型心肌病患者来说是一个激动人心的时刻。我们为这个曾经服务不足且认知不足的患者群体感到高兴，而且这里存在很多疾病严重程度的问题。很高兴看到他们现在有越来越多的选择。到目前为止，你提到的CMIs（心肌肌球蛋白抑制剂）Camzyos已被批准用于疾病的梗阻性形式，即梗阻性肥厚型心肌病。但重要的是，它尚未被批准用于非梗阻性肥厚型心肌病。这一点很重要，因为在我们针对的肥厚型心肌病主要遗传病因（即由MYBPC3突变引起）的患者中，70%具有非梗阻性表型。
因此，他们不符合Camzyos的使用条件，因为Camzyos是目前唯一获批的疗法。重要的是，Camzyos最近在针对非梗阻性人群的大型研究中未能达到主要终点。我们已经看到了这一点，这是两个BD的问题。至于Efficamten的情况，我知道你正在关注，我们可能会在明年看到一些数据，当然，我们为患者祈祷。但我认为这在某种程度上凸显了我们一直以来对非梗阻性的看法，即它当然属于同一疾病家族。
它有一些独特的特征，独特的高严重性，这使得现有的获批药物更难发挥作用，而且他们也不符合心肌切除术的条件。因此，这是一个独特的人群。所以TN201，我的意思是，我们认为其作用机制与所有表型相关，包括梗阻性和非梗阻性疾病形式，因为它是唯一一种针对潜在遗传病因的疗法。正如我 earlier提到的，它是唯一一种能够恢复缺失蛋白质的疗法。在目前所有正在研发的疗法中，它是唯一一种可能产生一次性持久影响的疗法，与所有其他疗法相比。
同样重要的是，由于其作用机制，预计它不会对射血分数产生负面影响。你知道，Camzyos的一个缺点是它有黑框警告，因为其机制可能导致射血分数降低，这可能危及生命。而这种作用机制预计不会出现这种情况。此外，我认为这可能是唯一一种能够治疗非常严重的婴儿和儿科患者群体的疗法。实际上，我们去年在SHARE登记处展示了关于这一人群的海报，最近我们在欧洲心脏病学会上分享了来自我们MyClimb自然史研究的数据，该数据真实反映了疾病负担和严重患者群体的情况。
我们在那里展示的数据表明，纯合子婴儿在出生后几天、几周或几个月内死亡，而纯合子和复合杂合子患者病情严重，在出生后最初的五六年内出现危及生命的症状。因此，我认为在这种情况下，尚不清楚抑制肌球蛋白头部的小分子是否足以解决 younger儿童非常复杂、严重且快速进展的临床表现。那么这对该项目意味着什么？我们仍然对该疗法在所有人群（梗阻性和非梗阻性成人及儿童）中的应用前景感到兴奋。
我认为随着我们产生更多数据以及该领域的发展，我们将了解更多，然后能够就TN201的最佳早期批准点以及随着时间推移的生命周期管理做出更合理的选择。但我们非常兴奋。这是该领域的一个伟大时代，我认为TN201在所有人群中都有很好的前景。
非常好。我认为你们所经历和完成的工程设计，在某种意义上是你和团队的巨大功劳，因为有很多AAV载体，基于基因大小等因素，不得不使用两个载体。所以，这一点值得称赞。关于201，我想先问一个概况性的问题。肥厚型心肌病是一个令人兴奋的适应症，基于心肌肌球蛋白抑制剂，如Camzyos（mavacamten）和Efficamten，人们对它的关注度一直在上升。我报道Cytokinetics公司感觉好像已经很久了。他们即将取得很多成功。基于其人群定位，201在这里处于什么位置？这对你们项目的下一步有什么影响？在我深入具体细节之前。
好的，Joe。你看，现在对于肥厚型心肌病患者来说是一个激动人心的时刻。我们为这个曾经服务不足且认知不足的患者群体感到高兴，而且这里存在很多疾病严重程度的问题。很高兴看到他们现在有越来越多的选择。到目前为止，你提到的CMIs（心肌肌球蛋白抑制剂）Camzyos已被批准用于疾病的梗阻性形式，即梗阻性肥厚型心肌病。但重要的是，它尚未被批准用于非梗阻性肥厚型心肌病。这一点很重要，因为在我们针对的肥厚型心肌病主要遗传病因（即由MYBPC3突变引起）的患者中，70%具有非梗阻性表型。
因此，他们不符合Camzyos的使用条件，因为Camzyos是目前唯一获批的疗法。重要的是，Camzyos最近在针对非梗阻性人群的大型研究中未能达到主要终点。我们已经看到了这一点，这是两个BD的问题。至于Efficamten的情况，我知道你正在关注，我们可能会在明年看到一些数据，当然，我们为患者祈祷。但我认为这在某种程度上凸显了我们一直以来对非梗阻性的看法，即它当然属于同一疾病家族。
它有一些独特的特征，独特的高严重性，这使得现有的获批药物更难发挥作用，而且他们也不符合心肌切除术的条件。因此，这是一个独特的人群。所以TN201，我的意思是，我们认为其作用机制与所有表型相关，包括梗阻性和非梗阻性疾病形式，因为它是唯一一种针对潜在遗传病因的疗法。正如我 earlier提到的，它是唯一一种能够恢复缺失蛋白质的疗法。在目前所有正在研发的疗法中，它是唯一一种可能产生一次性持久影响的疗法，与所有其他疗法相比。
同样重要的是，由于其作用机制，预计它不会对射血分数产生负面影响。你知道，Camzyos的一个缺点是它有黑框警告，因为其机制可能导致射血分数降低，这可能危及生命。而这种作用机制预计不会出现这种情况。此外，我认为这可能是唯一一种能够治疗非常严重的婴儿和儿科患者群体的疗法。实际上，我们去年在SHARE登记处展示了关于这一人群的海报，最近我们在欧洲心脏病学会上分享了来自我们MyClimb自然史研究的数据，该数据真实反映了疾病负担和严重患者群体的情况。
我们在那里展示的数据表明，纯合子婴儿在出生后几天、几周或几个月内死亡，而纯合子和复合杂合子患者病情严重，在出生后最初的五六年内出现危及生命的症状。因此，我认为在这种情况下，尚不清楚抑制肌球蛋白头部的小分子是否足以解决 younger儿童非常复杂、严重且快速进展的临床表现。那么这对该项目意味着什么？我们仍然对该疗法在所有人群（梗阻性和非梗阻性成人及儿童）中的应用前景感到兴奋。
我认为随着我们产生更多数据以及该领域的发展，我们将了解更多，然后能够就TN201的最佳早期批准点以及随着时间推移的生命周期管理做出更合理的选择。但我们非常兴奋。这是该领域的一个伟大时代，我认为TN201在所有人群中都有很好的前景。
这是一个很好的铺垫。非常感谢，这显然也是一个很好的过渡，可以开始讨论数据了，因为这是你们、投资者和医生最关心的事情。你们最近公布了正在进行的MyPeak1研究的阳性中期数据。我们认为这些数据有趣、令人兴奋，重要的是，它涵盖了多种评估，我们相信所有这些评估都对该患者群体和你刚才谈到的概况有益。我们甚至认为这些早期队列中的患者比一般的肥厚型心肌病患者更年轻、病情更严重，这一点你也提到了，无论是纯合子还是杂合子。考虑到这一点，今年早些时候你们分享的数据的关键亮点是什么？在AHA会议上，关于MyPeak1研究的最新突破性数据，我们可以期待哪些更新？抱歉铺垫有点长。
没关系。可能需要一个相应较长的回答。但这是核心内容。是的，正如我所说，这是该领域的一个激动人心的时刻。你正确地指出了这些患者独特的严重性。我们从文献中已经知道，携带MYBPC3等肌节突变的患者比非肌节突变患者的病情平均更严重。事实上，这就是为什么文献通常会将肌节阳性和肌节阴性患者分开，因为这些患者的病情平均更严重。确实，我们在第一个剂量队列中招募的前三名患者病情非常严重。
你甚至可以说，用肿瘤学的术语来说，他们是“难治性”患者。这些患者接受了标准治疗药物，由于是非梗阻性，他们不符合肌球蛋白抑制剂的使用条件。他们都植入了ICD。所有三人都接受了心肌切除术，即开胸手术切除多余组织以缓解他们所经历的梗阻。尽管如此，他们仍然表现出严重且进展性的疾病，心脏非常大且增厚，生物标志物升高，纽约心脏协会（NYHA）心功能分级为II级和III级。因此，这些患者已经接受了现代医学能提供的最佳治疗，但治疗失败。
事实上，第一名患者在27岁时就经历了我刚才描述的所有情况。这说明了一些问题。在这种背景下，我们对今年早些时候在美国心脏病学会（ACC）上展示的数据感到非常兴奋。在该数据集中，我们展示了TN201在第一个剂量队列中的安全性和耐受性，该剂量为低剂量3E13载体基因组/千克/剂量，顺便说一下，我之所以说“低”，是相对于一些E14范围的超高剂量而言。
我们不在那个范围，但该剂量在临床前模型中被预测为有效。我们从活检中看到了高转导的证据，通过载体拷贝数测量，显示出强大、持久甚至增加的RNA表达，以及前两名患者中蛋白质随RNA增加而增加的证据。三名患者中有两名患者的心脏肌钙蛋白I（一种重要的血液生物标志物）显著改善，接近或达到正常范围。三名患者中有两名在一项或多项肥厚指标上有显著改善。
我说的“显著”通常是指超过10%。所有三名患者的纽约心脏协会心功能分级均达到I级，这意味着在实践中，他们的心脏疾病不会影响日常生活。因此，对于这些难治性患者的第一个剂量队列，在早期时间点就取得了相当令人兴奋的结果。并非所有这些患者都达到了一年的时间点。这就是ACC的数据。对于AHA数据，我们显然期待更多支持性的安全性和耐受性数据，这次来自两个剂量队列。
我们已经完成了第二个剂量队列的入组，并且已经获得数据安全监测委员会（DSMB）的批准，可以在任一剂量下进行扩展队列研究。因此，我们很高兴分享更多关于这方面的数据，因为安全性至关重要，不幸的是，今年夏天我们从一些项目中吸取了惨痛的教训。我们将分享来自两个剂量队列的额外活检数据。重要的是，在第一个剂量队列中，我提到了一些积极的早期活检数据。然而，我们没有基线活检的数据。因此，在AHA的报告中，这将是人们首次能够从至少一名患者（队列1中的第三名患者）那里看到，在有基线活检的情况下，他们的蛋白质情况如何，以及队列2中部分（但不是全部）患者的早期蛋白质表达数据，包括基线活检的益处，以及在有基线活检的情况下，第一个剂量队列和第二个剂量队列之间是否存在可测量的差异？为什么基线活检很重要？因为我们产生的蛋白质与内源性蛋白质无法区分。
因此，你需要基线才能准确量化获得了多少额外的蛋白质。我们非常期待分享的其他信息是来自第一个剂量队列的更多支持性临床数据。队列1的所有三名患者都将至少达到一年的时间点。因此，可以说这是我们首次在一年时间点展示整个队列的数据。我们期待分享这方面的信息，例如效果的持久性和效果的深化情况，无论是血液生物标志物如心脏肌钙蛋白I，还是肥厚指标或NYHA分级。
所有三名患者都处于NYHA心功能I级，因此无法进一步改善。但效果是否持久？我要提醒的是，从我们的同行Rocket和Luxturna的情况来看，我们看到效果似乎随着时间的推移而改善。因此，我们现在开始进入一个阶段，我们可以说我们的项目是否也随着时间的推移而有同样的效果，因为现在所有三名患者都达到了一年的时间点。因此，这是令人兴奋的。到目前为止，今年对我们来说是令人兴奋的一年，我们真的很期待这次数据发布。我认为这对该项目来说是一个重要的数据发布。
当然。你也让我想到了一些事情。但在我提问之前，我不想夸大这一点，但当你看到很多剂量递增研究时，你不仅仅是提供“这是前三名患者，这是一些轶事数据”。就像我 earlier说的，你们关注了很多不同的方面，无论是蛋白质、表达、物理特征，还是NYHA分级的降低。你们确实做了很多工作。所以再次向你和团队表示祝贺。
是的。值得指出的是。谢谢你这么说。我只想说，重要的是还要注意，这些数据将在AHA会议上展示。它被选为11月8日上午的最新突破性报告，将在主会场展示。现在已经没有实体帐篷了，但你知道，今年的主平台是AHA会议的一个重要会议，该会议也是与肥厚型心肌病学会联合举办的。因此，本次会议特别关注肥厚型心肌病数据，我们非常高兴首席研究员Melinda Tsai博士被邀请在主平台上展示这些数据，她也是前三位患者的给药医生，之前也在ACC会议上展示了我们的早期数据。因此，这对我们的TN201项目来说是一个令人兴奋的发布，投资者可以关注一个明确的日期。
太好了。你提到的事情，我希望能得到你的一点提醒，因为这显然是一个相对较新的事件。当你谈到杂合子患者，以及与天然蛋白质无法区分时，可能水平较低。你从关键意见领袖（KOL）那里得到了哪些关于如何区分两者以及潜在益处的评论或数据？我强烈建议现在正在收听的人回顾一下Tenaya公司的KOL电话会议。
希望我能感谢你的宣传，因为这实际上是相关的，尽管我们是在即将发布的401数据的背景下讨论的，我们可能会在那里提到这一点。但我们描述的方法首先在TN201项目中应用。大多数基因治疗项目针对的是纯合子人群，几乎没有蛋白质表达。因此，你产生的任何蛋白质通常不仅可量化，而且更容易量化，也更容易可视化。你从无背景开始，然后可以通过免疫组织化学（IHC）显示出一些东西。几年前，我们必须解决的问题是，当存在大量背景蛋白质时该怎么办，现在你试图量化一些可能不那么直观但方法必须稳健的东西。我们在TN201项目中使用的质谱方法，我认为这让我们对我们的方法有很大的信心。这是由Mike Previs博士在我们的电话会议上首次描述的。我们展示的重要数据之一是，使用质谱并通过归一化到心肌细胞内的另一种蛋白质，可以获得最稳健的结果。
会上展示了一些很棒的数据，表明如果使用其他方法，你无法获得蛋白质的准确图像。因此，我们将这一成功经验应用到我们的401项目中，我稍后会谈到。我认为这很重要。Joe，我想在这里强调一些细节。在FDA可能基于替代生物标志物授予加速批准的情况下，其中一个替代生物标志物是蛋白质，我们必须确保蛋白质测量方法的稳健性。
我们一直如此。我们喜欢我们的方法。正如我们将在401项目中讨论的那样，这些方法与我们的一些同行不同。但我们坚持我们的方法，这就是我们举办KOL网络研讨会的原因。是的，感谢你的宣传，任何正在观看的人如果还没有机会，都应该去看看，当然，幻灯片也在我们的网站上。
当然。我认为你现在就解决这个问题，而不是等到后期可能因此受到影响，这一点非常重要。
完全正确。你说对了。谢谢。很好。
那么我们稍微转换一下话题，谈谈401。你能否花点时间描述一下PKP2相关的ARVC以及未满足的医疗需求？然后我们可以谈谈临床方面。
好的。这是另一种严重的心肌病。对于201，我们讨论的是肥厚型心肌病的主要遗传病因。对于TN401，我们讨论的是致心律失常性心肌病的主要遗传病因。这是由PKP2突变引起的，约占所有致心律失常性心肌病的40%，据估计，美国有5万至7万或更多患者。因此，这是一种孤儿病，但患者数量较多，与TN201类似。这是一种严重的进展性疾病，导致早期发病或死亡。该疾病的特征之一当然是心律失常。
这就是病名的由来，但我想分享的一个可怕统计数据是，约25%的患者首次疾病表现为心脏骤停和猝死。因此，当你发现自己患有这种疾病时，往往已经太晚了。这确实凸显了问题的严重性。未满足的医疗需求非常高。目前没有获批的疗法能够解决潜在的遗传病因。人们使用抗心律失常药物、消融术、ICDs，但没有任何方法能够解决潜在的遗传病因，即PKP2蛋白质的缺失。
由于患者被要求限制运动以避免加重潜在病因和引发更多心律失常，这对患者的生活质量产生了重大影响。因此，存在很多问题。患者群体中还存在与电击相关的恐惧和焦虑，无论是适当的还是不适当的电击。因此，这是一种严重的疾病。
当然。我理解。是的，确实如此。那么也许我们可以转换一下话题。你的临床前数据集很好。如果你想简要总结一下，特别是这些数据如何转化。在你准备发布Ridge 1试验的首批数据之际，你正在进行1B期试验。
是的。很好。我们有一个非常严重的临床前模型，它复制了人类疾病的许多特征，包括心律失常、纤维化、心脏扩大和早期死亡。我们已经证明，单次注射TN401后，我们可以预防心律失常并使其正常化。我们可以预防纤维化，预防不良心脏重构和扩大，并且具有非常高的生存益处。因此，在我们的体内模型和体外模型中都展示了很多内容。我们能够表明，桥粒（即该蛋白质所在的位置）正在重新形成，并且功能正常。所有这些数据都已在同行评审期刊上发表和公布。因此，我建议大家参考那里的内容。但这为临床项目的预期提供了很好的基础。那么，首次数据发布，我们还没有确切宣布时间，但将在第四季度进行。
你今天不会发布吗？
我不会在这里突然公布惊喜，开个玩笑。但当然，这是来自第一个剂量队列的早期数据发布。首先，安全性。这是所有这些试验的常规重点。我们已经宣布，我们获得了第一个剂量队列的DSMB批准，并且已经开始第二个剂量队列的给药。因此，我们将提供更多关于安全性的信息。显然，早期活检数据将展示转导、RNA表达和蛋白质表达情况。重要的是，这里的所有患者从一开始就有基线活检。
我们 earlier在对话中提到了我们测量蛋白质的稳健方法。我们没有指导其他内容。因此，安全性和活检数据确实是数据发布的重点。我们的表现如何？与同行相比如何？与其他项目相比，蛋白质表达如何？与正常范围相比如何？这些是需要关注的方面。我们没有指导我们可能会包括其他内容。我们并非在真空中运作，Joe。今年早些时候有两家其他公司公布了一些数据，他们确实选择性地包括了一些数据，例如室性早搏（PVCs）、非持续性室性心动过速（NSVT）等。
因此，我们正在考虑可以包括哪些内容，以便能够与这些项目进行一些比较。任何比较都将是不完美的，部分原因是正如我提到的，蛋白质测量方法不同，部分原因是这些是早期数据，三家公司使用的剂量不同。但我认为会有足够的数据来进行一些与今年早些时候公布的其他项目数据的早期比较。但现在下结论还为时过早。我猜，随着这些数据在明年上半年成熟，以及我们获得更高剂量的数据（如我 already提到的，我们已经能够从3E13升级到6E13），投资者将对所有三个项目有更清晰的了解。但重要的是，可能还需要设定不期望看到的内容。
与TN201不同，TN201有一些其他数据点，其中一些在这里不那么相关。例如，没有很多我们讨论过的血液生物标志物升高，如心脏肌钙蛋白I或在ARVC背景下的N端脑钠肽前体（NT-proBNP）。这些在这里不相关。在这个人群中，你不会真正谈论逆转肥厚，因为你看到的任何心肌病进展速度都比HCM慢。
因此，我们没有这方面的内容可以分享。绝大多数患者的NYHA心功能分级已经是I级。因此，不会出现患者从NYHA III级降至II级的情况，Rocket公司确实表明这是可能的。但如果他们已经是NYHA I级（绝大多数患者都是如此），那么你不会期望看到这种变化。因此，重要的是设定我们将提供什么、有意义的提供什么的预期，以及在灰色地带，与今年早些时候也发布了数据的一些同行相比，我们可能会比指导多做一点，以适应当前情况。希望这有所帮助。
当然有帮助，这是可以理解的。我可以理解，你可能也面临很多外部压力，要求发布更多数据。但到目前为止，公司在数据发布方面一直非常谨慎和深思熟虑，你不会仅仅为了发布而发布一些可能无法被许多人解释的数据，而是像你说的，希望进行同类比较。因此，非常期待AHA会议上关于201的下一次更新。感谢你今天抽出时间。评论非常有帮助，祝你今天剩下的时间愉快。
谢谢，Joe。感谢这个机会。当然，一如既往，对于正在观看的投资者，我们很乐意听取他们的意见，他们可以联系我们或公司 communications副总裁Michelle Corral，安排在这些数据发布之前或之后的时间进行交流。
谢谢。