Daniel Vitt博士（首席执行官兼董事）
Jason Tardio（总裁兼首席运营官）
Matthew Caufield（H.C. Wainwright & Co., LLC）
大家好，欢迎参加我们HC Wainwright在慕尼黑举行的线上炉边讨论。我是Matthew Caufield，HC Wainwright的高级生物技术分析师，非常感谢Immunic的首席执行官兼董事Daniel Vitt博士以及总裁兼首席运营官Jason Tardio今天能够参加我们的会议。非常感谢两位今天的到来。
是的，感谢你们邀请我们。
太好了。首先，对于那些可能刚了解Immunic的人，能否介绍一下主要口服候选药物vitofluidimus calcium在治疗复发型多发性硬化症（RMS）方面的关键开发阶段？
当然。我认为Vito在多发性硬化症领域可能是一款潜在的变革性药物。它是一种口服药物，靶向两种蛋白质。一种是neurone，这使其具有直接的神经保护作用；其次是DHOH抑制剂，通过抑制该蛋白质可以阻止过度的免疫反应。总的来说，我认为最重要的是，在2021年获得非常令人兴奋的II期数据后，我们一方面将该分子推进到III期研究——复发型多发性硬化症的ENSURE研究，该研究已完成入组，预计明年出结果，同时也在进行进展型多发性硬化症的II期研究。
该进展型研究的数据于今年4月底5月初公布。
我们今天肯定期待深入探讨一些数据细节。但或许先从宏观角度，谈谈多发性硬化症的治疗现状。基于目前几种已获FDA批准的疗法，能否进一步介绍一下多发性硬化症患者目前未被满足的需求？
嗯，我认为需要从两个不同角度来看待这个问题。我们需要关注复发型多发性硬化症未被满足的需求，以及进展型多发性硬化症未被满足的需求。复发型多发性硬化症市场是最大的市场，在美国和欧洲约有90万名确诊患者。但有趣的是，尽管有大约15到20种可用疗法，在这90万名确诊患者中，目前只有约50万人正在接受治疗。因此，存在巨大的未被满足需求。我认为这种未被满足的需求由几个不同因素驱动。
首先，我们需要新的、新颖的机制方法来解决残疾累积的全谱问题。多发性硬化症的残疾累积一方面由复发或炎症相关恶化驱动，另一方面也由独立于复发或炎症疾病活动的进展驱动。目前没有药物能同时解决这两个导致残疾累积的方面。几乎所有现有药物都仅具有抗炎性质。因此，vitofluidimus calcium的优势在于，它通过抑制DHODH具有强效抗炎作用，同时通过激活NUR1具有神经保护作用。
我认为我们将通过解决残疾累积的整体问题来满足未被满足的需求。复发型疾病中另一个未被满足的需求是对更安全、耐受性更好的药物的需求。目前大多数可用疗法都具有免疫抑制性质，它们带有严重的安全警告，如进行性多灶性白质脑病等感染风险、恶性肿瘤风险增加、肝毒性风险增加等。而且许多药物患者无法耐受。患者无法日常服用这些药物，像胃肠道反应、潮红、头痛等副作用让药物难以忍受。因此，我认为复发型患者的未被满足需求包括能解决整体残疾问题的有效药物，以及更安全、耐受性更好的药物。
在进展型方面，我们只需要新药。目前对于非活动性继发进展型多发性硬化症尚无获批药物，仅有一款药物用于治疗原发进展型多发性硬化症。因此，我们相信我们在进展型领域能继续取得成功，vitofluidimus calcium有潜力成为一款真正的赢家。
非常令人兴奋。顺便问一下，与静脉注射或其他给药方式相比，口服给药的重要性有多大？
仍然非常重要。可以想象，患者喜欢能够在家服用药片或片剂的便利性。事实上，目前多发性硬化症的所有处方中，40%仍是口服疾病修饰疗法。因此，这是一个很大的市场 segment，并且将继续是一个大 segment。再次强调，我们相信vitofluidimus凭借其出色的疗效与良好的安全性和耐受性平衡，将在该领域具有很强的竞争力。
明白了。那么，考虑到Vito在复发型疾病中的两项III期ENSURE 1和ENSURE 2试验，能否介绍一下这些试验的情况，以及在疾病修饰益处方面的预期？
当然，很乐意介绍。我认为这一切都可以追溯到复发型多发性硬化症的II期EMPHASIS研究。ENSURE 1和ENSURE 2的目标很明确，首先是证明药物在主要终点——首次复发时间上的有效性，这是最基本的目标。基于DHODH抑制作用以及我们从EMPHASIS研究中看到的数据，我们相信它有望在这方面取得成功。但我们还想更进一步。我们还关注研究中的许多次要终点，以强调其神经保护潜力。
回到Jason所说的，所有类型多发性硬化症患者面临的核心问题是：我能在多大程度上阻止残疾进展？我能保持独立生活能力吗？ENSURE试验中涵盖的复发型患者的一个特定参数是所谓的PRA（进展独立于复发活动）的影响。当然，该研究的另一个方面是确认我们在临床试验中观察到的出色安全性和耐受性特征。
非常有帮助。您已经提到了这一点。但考虑到RMS的ENSURE试验，您认为Veto在治疗多发性硬化症方面最重要的差异化优势是什么？特别是在主要终点首次复发时间以及确认的残疾进展方面。
我认为我们将在减少复发方面显示出非常显著的效果。该研究的检验效能为90%，风险比为0.67，因此如果我们达到或略超过这一数值，在减少复发方面将与其他口服药物处于竞争前列。但正如我们所提到的，这款药物真正的差异化优势在于残疾进展方面。我们相信vitofluidimus将同时解决复发相关恶化和独立于复发活动的进展，因此可能在延缓该人群的确认残疾进展方面具有非常显著的效果。
同样不言而喻的是，我们相信它具有高度差异化的安全性和耐受性特征，在这种慢性疾病中，安全性和耐受性的重要性不容低估。这些患者需要终身服用这些药物，而许多现有药物无法满足患者的期望，因此我们相信在这方面我们也将具有明显的差异化特征。
是的，这很有建设性。那么，考虑到未被满足的需求，多发性硬化症中一个关键主题显然是独立于复发活动的疾病进展（PURA），我们正在讨论这个问题。如何理解多发性硬化症中显示活动性复发的患者和背景中可能发生的静默性疾病进展？这些容易监测吗？目前在患者中是否广泛测量？似乎它是在背景中发生的，如何理解这两个方面？
我认为这可能是过去几年多发性硬化症研究中最重要的部分。简单来说，可以将其视为急性复发型多发性硬化症之下的一种进展型疾病。因此，有两个过程并行发生，它们之间有联系，但可能有所不同。我认为复发相关部分可以通过脑部的活动性病灶来监测，例如进行MRI成像可以监测到。而PIRA（独立于复发活动的进展）是指没有复发事件发生，但患者的残疾评分却在恶化。
这是患者能感觉到的。我认为，如果仔细观察，这确实是我们需要解决的核心问题，因此我们的关键目标之一就是关注：在PIRA方面，vitofluidimus是否具有优势？例如，我们最近在II期EMPHASIS研究的开放标签延长期中报告的数据集中显示了这一点，我们对此进行了随访。
没错。更广泛地说，多发性硬化症中有多种重磅疗法靶向免疫调节，包括抗CD20药物、干扰素β和富马酸二甲酯等。能否进一步介绍vitofluidimus calcium通过转录因子NER1激活实现的神经保护作用，以及通过DHOH抑制和抗炎作用实现的复发预防，并与标准治疗进行区分？
是的，我认为这是该分子的独特之处。它具有这两种功能和两种作用机制，这确实是通过分子与体内两种不同蛋白质的结合实现的。通过与DHODH结合，这是更传统的作用，确实可以阻止过度的免疫反应。例如，可以通过减少所谓的IL17来衡量，IL17主要由TH17T细胞产生。而这仅在RNA和蛋白质产生过度激活的细胞中起作用，这些细胞对DHODH抑制敏感，因此calcium不是免疫抑制剂。
它实际上是一种免疫调节剂，这很好，因为使用这种作用机制不会增加感染率。更独特的是NER1激活部分。我认为这是我们的科学团队在过去几年中的重要发现，以及我们与希望之城、慕尼黑大学的合作者（例如Daniel Merck）所做的工作，发现该药物是NER1的强效激活剂。这是独特的，是一种新的作用机制。最初发现NER1是在对妊娠多发性硬化症患者的基因表达测试中发现的。研究表明，在妊娠期间，由于自然效应，疾病活动度下降，这些患者的NER1表达上调。
这使其成为治疗多发性硬化症和其他适应症的极具吸引力的靶点。我们很高兴calcium是NER1的强效激活剂。通过一个非常简单的过程，它阻断NER1单体的二聚化，从而增加该靶点的转录活性。
非常有帮助。那么更广泛地说，多发性硬化症中有多种重磅疗法靶向免疫调节，包括抗CD20药物、干扰素β和富马酸二甲酯等。能否进一步介绍vitofluidimus calcium通过转录因子NER1激活实现的神经保护作用，以及通过DHOH抑制和抗炎作用实现的复发预防，并与标准治疗进行区分？
嗯，全球多发性硬化症市场是一个大市场。我知道您特别提到了美国，但我总体评论一下。从全球角度来看，目前这是一个230亿美元的市场，年增长率为2%至4%。因此，很快到2030年代，这将是一个300亿美元的市场。这是一个大市场，机会充足。我们今天已经讨论了很多未被满足的需求，复发型疾病中的未被满足需求占确诊患者的大部分。全球约75%的确诊患者，仅美国就有大量复发型疾病患者。
因此，这里仍有持续的未被满足需求。我们做了很多工作来了解vitofluidimus calcium的潜在机会。基于我们认为将是强大的目标产品概况，我们坚信vitofluidimus仅在复发型疾病中就可能成为一款十亿美元级别的药物。当然，谈到PIRA和进展型疾病，这是一种潜在的神经退行性疾病，存在巨大的未被满足需求。正如我之前提到的，目前没有获批用于治疗非活动性继发进展型多发性硬化症的药物，仅有一款用于原发进展型多发性硬化症。
因此，这些领域本身可能各是60亿美元的市场。因此，为该市场开发新药物不仅能满足未被满足的需求，还能获得巨大的商业回报。
当然。从个人经验来看，您认为复发型疾病的治疗创新需求是否仍然很大？
正如我再次提到的，主要市场中有40万名确诊的复发型多发性硬化症患者未接受治疗。他们未接受治疗有多种原因，但我们的研究支持最常见的两个原因是安全性和耐受性问题。他们开始服用的药物让他们感觉比疾病本身更糟糕，所以他们停止服用；或者他们知道这些药物随着时间推移存在固有的安全隐患，所以他们停止治疗。
记住，多发性硬化症是一种年轻人的疾病。大多数患者在三十或四十岁时被诊断出来，所以他们还有很长的人生。因此，许多年轻人不想在安全方面冒风险。因此，我们认为有一个很好的机会提供一种更耐受且我们相信更安全的药物来满足这些患者的需求。当然，任何多发性硬化症疗法的最终目标，任何被诊断出患有这种疾病的人的最终目标，都是过上独立的生活。
他们不想最终坐上轮椅。他们希望尽可能过正常的生活。而目前的疗法无法解决残疾累积的整体问题。我们相信vitofluidimus能够做到，因此我们相信如果获得批准，它将在复发型市场中占有重要地位。
明白了。这非常有帮助。那么，您认为复发型疾病疗法丰富，而静默性疾病进展方面直到最近才成为治疗领域的重点，其驱动因素是什么？
嗯，我认为进展型方面一直是一个优先事项，只是难度大得多。治疗进展型多发性硬化症具有挑战性，因为驱动进展型疾病进展的生物学机制与复发型或炎症型疾病有很大不同。复发型多发性硬化症由活动性炎症驱动。免疫细胞攻击髓鞘，最终导致脱髓鞘，进而损伤轴突，造成永久性损伤和残疾。因此，抑制或调节免疫系统的药物可以有效解决炎症，减少复发，减少复发相关恶化和MRI病灶活动。
而进展型疾病涉及慢性神经退行性变和这种在完整血脑屏障后或血脑屏障后的闷烧性炎症。这意味着涉及的循环免疫细胞更少。损伤主要由于小胶质细胞激活、星形胶质细胞激活、线粒体功能障碍、氧化应激和髓鞘再生受损。记住，身体具有自然再生或髓鞘再生的能力，但在进展型多发性硬化症中，这些轴突和神经元已经被破坏、丢失，少突胶质细胞（中枢神经系统中负责产生髓鞘的细胞）被耗尽、功能失调。
因此，即使控制了进展型疾病中的炎症，也很难逆转已经发生的累积性神经退行性过程。我认为最后一点是，由于进展型疾病需要药物进入中枢神经系统，因此开发能够进入中枢神经系统、穿透血脑屏障的药物一直存在固有问题。我认为最近我们在这方面做得更好了。因此，我对进展型多发性硬化症的未来充满希望。是的，非常令人兴奋。
特别是口服给药，这很棒。那么，深入了解一下进展型多发性硬化症的II期CALIPER试验的积极数据，该试验显示基线无钆增强病灶的患者的确认残疾恶化（CDW）显著减少，这有什么积极意义？
当然。我认为这回到了Jason刚才所说的。我认为病理学和问题在于，我们能否一方面总体上阻止残疾进展，另一方面在多大程度上独立于抗炎作用来实现这一点，正如我所展示的。如果回顾其他在研药物或已获批药物，挑战在于许多药物对残疾保护的贡献实际上来自与基线钆增强病灶患者比例成正比的炎症部分。因此，我认为这是一个重要问题。在CALIPER中，我们看到了两个方面的很好确认：作用机制和效果大小确实令人鼓舞。
我们在减少残疾进展方面看到了效果。在整个研究中，我们在完整的ITT人群中看到确认残疾恶化减少了23.8%，在原发进展型多发性硬化症（PPMS）中减少了31%。然后，正如您所说，当我们观察基线无钆病灶的患者时，总研究中467名患者中的391名患者，该效果甚至提高到33.7%，原发进展型中为34%，非活动性SPMS人群中为29.8%。这很好地证实了该药物不仅通过该活性显示出直接的神经保护作用，而且效果大小非常好。
据我们所知，这是迄今为止在该人群中这些终点上显示的最佳数据。我们认为这为我们提供了一个独特的机会，将其转化为患者长期的临床获益。
当然。此外，在RRMS患者中成功的II期EMPHASIS试验具有统计学意义地减少了MRI脑部病灶，并对减少确认的残疾恶化有影响。能否介绍一下该研究在复发缓解型人群中的重要发现？
是的，我认为在。
是关于EMPHASIS试验。
对，EMPHASIS试验。好的。是的。我认为该研究很有趣，因为最初的目标当然是证明在减少炎症和复发方面有良好效果。我们测试了30、45毫克或三种剂量，以确定合适的剂量。该研究基于268名患者。因此，我们看到MRI病灶减少了75%至80%，具有高度统计学显著性，p值分别为0.002和1。但我们还看到，这也是我们更深入研究神经保护部分的原因，即一种名为NFL的生物标志物减少，与对照组相比，NFL水平分别降低了9%、18%和26%。
这表明这里还有其他机制在起作用。该药物除了抗炎作用外还有额外的效果。这也得到了以下观察结果的支持：在该研究的24周双盲对照部分，尽管样本量小，无法进行统计学分析，但患者的CDW（确认残疾恶化）几乎减少了一半。在当时，这给我们留下了深刻印象。这也是我们启动进展型多发性硬化症II期研究的原因之一。
明白了。那么，确认的残疾改善终点是否反映了神经保护作用？
是的，我认为我有点遗漏了这一点。在CALIPER中，我们看到确认的残疾改善率为8%，而对照组为3.4%。这非常出色。在这么小的患者群体中实现这一点，令人印象深刻。我认为这是该药物具有真正神经保护作用，甚至可能具有一定再生潜力的最佳提示。因此，我认为这是非常惊人的数据。这也转化为EDSS从基线变化的统计学显著降低。因此，我们看到活性药物组和安慰剂组的平均EDSS值随时间变化有非常明显的分离。
很高兴看到这一点。最近在ECTRIMS会议上，您公布了II期EMPHASIS试验在RRMS患者中OLE治疗延长期的144周确认残疾恶化分析。重要的是，在144周时，超过90%的患者未发生12周CDW，约93%的患者未发生24周CDW。这些令人鼓舞的结果对明年RMS的ENSURE结果有何启示？
是的，我认为首先这是很棒的数据。我认为这有两个重要方面。一是该研究中的停药率非常低。因此，患者似乎喜欢这种治疗，感觉治疗效果良好。这使得患者能够长期留在治疗和研究中。其次，这种低残疾恶化率突显了神经保护潜力，特别是我们 earlier 讨论的非常低的PIRA发生率，这也是对这些效果的很好确认。然而，很难将其线性外推到III期研究，因为III期研究有两个组。但我认为这给了我们希望，特别是PIRA能转化到III期研究中。
这非常有帮助。那么，考虑到该药物的特性。到目前为止的数据显示vitofluidimus calcium具有良好的安全性和耐受性。能否更详细地谈谈该候选药物的安全性和耐受性特征，以及在标准治疗背景下的情况？
嗯，我认为安全性很容易谈论，因为我们看到的很少。我认为在我们进行的所有研究中，活性治疗患者与安慰剂的安全性特征几乎相同。我认为目前这个领域的一个关键问题是我们是否看到肝酶变化？例如，在CALIBER研究中，即使使用45毫克高剂量，我们在活性组和对照组之间也没有看到差异，无论是ALT、AST的3、5、10、20倍正常上限等。例如，非常良性。
另一个重要因素是我们没有看到感染增加，没有看到神经毒性淋巴细胞减少、中性粒细胞减少，没有看到心血管毒性迹象。因此，安全性特征非常好、出色且具有差异化。
太好了。由于Vito设计为每日一次的口服疗法，您认为它有可能与目前可用的RMS疗法联合使用吗？或者它可以作为单一疗法，具有包括进展型疾病在内的更广泛益处？
我认为有几点。从科学角度来看，有充分的理由相信联合疗法在多发性硬化症中可能有益。但迄今为止，已有两三项研究探讨了联合疗法，但都失败了。而且联合使用两种疾病修饰疗法在实际应用中存在问题。因此，我可以说vitofluidimus calcium具有非常独特的特征和独特的机制。我们相信neurone的激活将提供非常真实的神经保护益处。科学界已经提出考虑将vitofluidimus calcium与抗CD20疗法联合使用的可能性。
鉴于这些疗法具有很强的抗炎作用，将其与通过neurone激活带来的潜在神经保护益处相结合，可能会证明是有益的。但至少目前这不是我们的计划。该项目的重点是继续推进vitofluidimus calcium作为单一疗法。正如Daniel所提到的，我们有两项已完成入组的III期项目，将于明年第四季度公布复发型多发性硬化症的结果。如果这些研究成功，我们计划提交NDA申请，将其作为复发型多发性硬化症的单一疗法。
Daniel也强调了我们最近从进展型多发性硬化症II期CALIBER研究中获得的非常有说服力的数据，其中我们在这个难以治疗的人群中显示出非常强大的延缓24周确认残疾恶化时间的信号。基于这些数据，我们计划并希望将45毫克剂量的vitofluidimus calcium推进到进展型多发性硬化症的确认性III期项目，很可能最初是原发进展型多发性硬化症，同样作为单一疗法。我们希望在明年上半年推进该计划，当然这取决于资金情况。
因此，近期重点是单一疗法，但作为生命周期管理策略的一部分，未来我们可能会探索将vitofluidimus calcium与另一种DMT（例如抗CD20）联合使用，以获得潜在的协同益处。
非常令人兴奋的机会，特别是未来在进展型疾病中的可能性。那么，针对多发性硬化症中未被满足的需求，原发进展型多发性硬化症和继发进展型多发性硬化症，特别是非活动性SPMS患者，在疗法开发中的优先级是否相同？您如何看待这些人群的差异或细分？
嗯，我的意思是，我们认为从生物学角度来看，进展型疾病，无论是非活动性继发进展型多发性硬化症还是原发进展型多发性硬化症，都具有非常相似的特征。这些患者具有非常相似的生物学特征，但监管机构将其视为不同的适应症。因此，未来针对进展型疾病的任何开发项目，无论是非活动性继发进展型还是原发进展型，都需要单独的确认性III期研究。因此，在优先级方面，正如我们所指出的，鉴于我们在原发进展型多发性硬化症患者亚组中显示出的强大信号，我们将优先考虑原发进展型多发性硬化症，当然也为非活动性继发进展型多发性硬化症的未来项目敞开大门。
但我们是一家小型生物技术公司，目前资金有限。因此，我们需要集中资源，鉴于在原发进展型多发性硬化症患者亚组中显示出的强大信号，以及该领域持续的未被满足需求，我们将优先考虑原发进展型多发性硬化症。
非常有帮助。那么，考虑到其他针对PPMS和SPMS患者的在研项目，例如利用BTK抑制，随着治疗领域的发展，您如何看待进展型多发性硬化症中不同可用治疗方法和机制的市场容量？显然那里有很大的空间，但思考不同机制如何在这种演变中发挥作用。
在可用治疗方法方面，存在巨大的机会和巨大的未被满足需求。如前所述，非活动性继发进展型多发性硬化症目前没有获批疗法。您提到了BTK抑制剂。赛诺菲有一种名为Tolabrutinib的药物正在FDA和EMA申请上市。我们将在今年下半年看到他们的决策日期，关于该药物的潜在批准。但即使该药物获批——我们确实认为该药物将获批用于非活动性SPMS——仍然有巨大的机会。在主要市场中，有175,000名确诊的非活动性继发进展型多发性硬化症患者，目前没有获批疗法。
因此，即使Tolabrutinib作为BTK抑制剂获批，我们也为多发性硬化症社区的这一创新表示赞赏，但它不会满足非活动性SPMS的全部需求。BTK抑制剂至少Tolabrutinib显示出很好的残疾信号，但当然也伴随着肝毒性的潜在安全问题。很可能该药物需要每周抽血，至少在最初三个月，可能长达六个月，以监测肝酶水平和肝毒性。这对临床医生和患者来说会有些麻烦。
vitofluidimus calcium如果能在该人群中继续显示益处，我们相信它提供了完全不同的作用机制，我们相信可能对残疾恶化产生深远的临床影响，当然我们继续显示出非常安全和良好的耐受性特征。因此，我们认为它在非活动性SPMS领域可以与BTK抑制剂很好地竞争，在PPMS领域也是如此。BTK抑制剂是否能在PPMS中显示成功，我们将拭目以待。今年晚些时候、明年年初预计会有数据。因此，我们将看看BTK抑制剂是否能在PPMS中显示信号。
当然，现有药物，如抗CD20药物Ocrevus，仅在PPMS领域就产生了27亿美元的收入。但它并不满足PPMS人群的需求。它是一种免疫抑制剂。这些患者通常年龄较大，免疫系统本已受损，疾病更进展，通常有合并症。因此，B细胞耗竭对PPMS患者来说不是理想的方法。这些是需要去输液中心的输注疗法，而这些患者往往有残疾，行动不便。
因此，我们相信像vitofluidimus calcium这样的口服药物也会受到该人群的欢迎。因此，有很大的竞争空间，有很多竞争者的空间。我们鼓励生物制药领域的同事，我们希望为患者提供新的治疗方法。但如果vitofluidimus获批，我们认为它将与这些产品很好地竞争。
明白了。您已经提到了这一点，但您认为BTK抑制与NER1激活和DHODH抑制的方法之间还有其他重要的机制差异吗？
当然。我认为需要明确的是，neurone直接作用于神经元，因此这不仅仅是由免疫调节触发的，这与BTK不同，BTK也对体内的B细胞群体有影响。因此，我认为它们更像是口服B细胞疗法，与我们的药物不同。neurone激活确实是一种独特的直接神经保护方法。
非常有帮助。您认为评估原发进展型疾病益处的最具临床意义的终点是什么？残疾进展的发生时间和EDSS残疾进展评分是否最准确地评估疗效，或者还有其他与机构相关或从临床意义角度考虑的因素？
当然，是的。进展型多发性硬化症中24周确认残疾恶化时间是终点。我们需要以此来评判自己。在多大程度上患者在减缓残疾进展方面受益？你需要从患者的角度看，我认为世界上所有监管机构通常都同意这一点。
好的，这非常有帮助。您提到了抗CD20方法，但作为抗CD20疗法，例如ocrelizumab在原发进展型多发性硬化症中与vitofluidimus calcium有哪些最重要的区别？显然您提到CD20是免疫抑制性的，但想了解在原发进展型疾病中的关键差异。
我认为有几点。Ocrevus在其III期项目ORATORIO研究中显示出25%的益处，延缓24周确认残疾进展时间。但需要注意的是，该研究中27%、28%的患者基线时有钆增强病灶，这意味着他们基线时有明显的炎症疾病活动。当监管机构要求罗氏从数据集中排除这27%的患者时，Ocrevus显示的25%益处降至19%。这表明该药物的大部分益处来自其强效抗炎作用，我们知道这些药物对炎症有很强的影响，但对与疾病相关的神经退行性变影响不大。相反，vitofluidimus calcium在CALIBER研究中，在原发进展型多发性硬化症人群中显示出31.3%的延缓24周确认残疾进展时间的益处。我们的患者中17%基线时有钆增强病灶或基线时有炎症存在。当您从我们的研究集中排除这17%的患者时，vitofluidimus calcium的益处从31%略微上升到34%。
因此，这表明vitofluidimus calcium对疾病的神经退行性成分有真正的影响。因此，我认为这是我们的产品与Ocrevus之间明确的作用机制和潜在疗效差异。
其他考虑因素，再次强调，这是一个更脆弱的患者群体，通常年龄更大，有更多与累积残疾相关的合并症，因此将这些患者置于广泛耗竭B细胞的免疫抑制疗法中不是理想的方法。而通过neurone激活提供神经保护益处的方法，vitofluidimus是一种免疫调节剂，我们认为是一种更友好的方法，可以解决疾病的潜在神经退行性成分，而不是像Ocrevus那样。当然，记住Ocrevus是输注给药，我们的是片剂。
因此，对这些患者来说更方便。我们认为我们的药物不需要任何繁琐的监测，而抗CD20药物需要持续监测。因此，我们认为这将是一种对患者更友好的方法，以解决原发进展型多发性硬化症的整体问题。
明白了。退后一步，考虑如何区分RMS或原发进展型疾病的不同患者群体，这些患者群体之间有多少重叠？例如，可能有过复发的患者现在处于疾病阶段，主要由背景中的闷烧性PURA进展驱动，他们可能有或没有复发。因此，他们被归类为特定类型的患者。这些不同疾病表现的患者群体之间有多少重叠？
嗯，这最终是一个诊断问题。我认为，患者从复发型过渡到继发进展型多发性硬化症需要时间。在这段时间里，许多患者仍然有一些炎症活动。一旦患者两年没有复发，通常此时会被诊断为进展型疾病，但就个人而言，根据过去10、20年的所有经验，我认为这些只是多发性硬化症谱系上的区域。
本质上是同一疾病，只是更晚期。因此，随着时间的推移，我认为活动性炎症逐渐减弱，更多地转向慢性脑部进展型疾病。当然，这些区域之间总是存在一些重叠，从临床活动中也可以看到这一点。例如，查看Ocrevus在ORATORIO研究中的数据，那里也存在重叠。但我认为vitofluidimus的优点是它在两端都起作用。
没错。
这也使患者更容易选择正确的治疗方法。
是的，这是个好观点。那么，我有一个问题，目前III期ENSURE关键试验的顶线结果预计在2026年底，我记得您提到是第四季度。在明年关键结果公布之前，投资者可以期待哪些平台更新？显然您提到两项ENSURE试验都已完成入组。
是的，是的。当然，重点和大的催化剂将是III期结果。两项ENSURE试验已完成入组，我们预计2026年第四季度获得数据。因此，这将是大的催化剂。我们继续与FDA和EMA进行II期结束会议，以就进展型多发性硬化症的下一步达成一致，正如我们所指出的，很可能最初是原发进展型多发性硬化症。因此，当我们获得更多信息并作为一个组织就进展型多发性硬化症III期项目的计划达成战略一致时，我们当然会向市场更新。
但最大的催化剂，也是我们所有人关注的催化剂，当然是2026年第四季度复发型多发性硬化症的III期ENSURE 1和ENSURE 2研究结果。
当然。我们还没有触及平台的一个方面。我想也关注一下这方面。您在溃疡性结肠炎方面对vitofluidimus calcium取得了很多并行进展，在胃肠道疾病方面也做了其他工作。关于胃肠道相关疾病未来潜在治疗开发，投资者有哪些重要的收获？
这也是一个非常重要的疾病领域，也是公司的专业领域之一。我想提醒大家，我们还有INU856作为管线产品，这是一种非常独特的分子。它是一种S1P调节剂，S1P6调节剂，一种具有独特能力的高选择性分子，可恢复肠壁中适当的上皮层。我们认为这可能是一个很好的方法。例如，对于乳糜泻患者，这是一种完全不同的方法，我们已经在一项30名患者的小型1b期研究中获得了临床概念验证，甚至在该研究中看到了组织学损伤保护的统计学显著结果。
因此，我们认为未来在这方面有很多潜力，特别是摆脱具有所有相关副作用的免疫抑制疗法。因此，这可能是一种全新的、不同的方法。
非常令人兴奋。但就资源而言，主要战略重点仍然在多发性硬化症方面。
是的，这也是一个业务问题。这取决于不同项目的可用资金，我们目前首先关注多发性硬化症。所以先解决首要问题。但我们对INU856及其潜力感到非常兴奋，我们的临床前团队还有更多很酷的东西，我们希望在未来根据我们的发展道路和可用现金流来推进这些项目。
当然。那么，关于资金，之前宣布了两次融资，总毛收入超过7000万美元。目前平台的现金 runway 情况如何？
嗯，目前的现金情况，我们不提供官方指导。我们在今年6月进行了6500万美元的融资。该交易还包含第二部分潜在 tranche，投资者可在今年12月31日前再支付6500万美元。因此，我们认为这可能足以覆盖正在进行的III期研究，直到明年出结果。是的，这是我们目前的情况。
非常有帮助。随着时间接近尾声，您认为投资者可能低估了vitofluidimus calcium的整体平台以及在复发型和进展型多发性硬化症中的潜在应用哪些方面？
让我们稍微换个说法。我们对vitofluidimus calcium在复发型和进展型多发性硬化症中的巨大潜力感到兴奋。我认为我们今天的讨论中谈到了这些适应症中的关键未被满足需求。我认为这明显超越了现有疗法。目前这是一个230亿美元的市场，正如Jason所说，专家预计到2030年将增长到300亿美元。我们希望凭借vitofluidimus calcium在复发型和进展型两个市场中获得主要的市场份额。我们正在进行III期项目，明年将在这个巨大的市场中出结果，这真的可以改变局面，真的可以让我们获得该市场的主要份额。
我认为这是一个巨大的机会，可以为公司带来巨大的价值增长，无论是我们自己还是与潜在合作伙伴一起。Jason，你想补充吗？
哦，请讲。
是的。我想补充的是，我们到目前为止在复发型多发性硬化症中已经产生了大量数据，这让我们对正在进行的项目充满信心。我们去年年底公布了积极的中期无效性分析结果。再次强调，研究没有无效，无需调整样本量。因此，我们相信正在进行的复发型项目进展顺利。我们相信这是一款高度差异化的资产，如果获批用于复发型多发性硬化症，仅在该领域就可能成为一款十亿美元级别的药物。我们今天已经详细讨论了CALIBER数据和我们最近在进展型多发性硬化症中的数据。
进展型多发性硬化症是一个未被满足需求巨大的领域。我们相信，如果我们能在进展型多发性硬化症中复制CALIBER研究的成功，特别是在原发进展型多发性硬化症中延缓确认残疾进展的显著信号，这将带来高达20-30亿美元的潜在价值。因此，我们对正在进行的工作充满信心。当然，我们希望股价和价值能高于目前水平，但我们不关注这个。我们专注于执行我们的项目。
我们专注于满足患者需求，并希望将创新资产推向市场。如果我们做到这一点，我们相信市场会做出反应，股价和价值将出现显著上涨。
价值，当然。很高兴看到进展。显然，明年的数据公布将是很多人关注的焦点。因此，在此，我非常感谢慕尼黑的Daniel和Jason今天参加我们的会议。这是一个关于该平台的精彩讨论，也很高兴看到vitofluidimus calcium在多发性硬化症中的进展。再次非常感谢你们。
谢谢你，Matt，今天邀请我们。很高兴能交流。
谢谢。
太好了。谢谢大家。感谢参加。