身份不明的发言人
Sabeen Mekan（高级副总裁，临床开发）
Stuart Barnscher（高级总监）
Patricia LoRusso（创新医学副总监）
身份不明的参与者
Mayank Mamtani（B. Riley Securities）
Yigal Nochomovitz（花旗集团）
Jana Zinn（TD Cowen）
Jon Miller（Evercore）
Lut Ming Cheng（摩根大通）
Phoebe Tan（杰富瑞）
Charles Zhu（LifeSci Capital）
Josh Wiley（Stifel）
Evan Stock（富国银行）
感谢您的等待。我是会议接线员。欢迎参加Zymeworks公司关于ZW191 1期临床试验初步结果讨论的电话会议。提醒一下，所有参与者均处于仅收听模式，会议正在录制中。演示结束后将有提问环节。如需提问，请按电话键盘上的星号11。现在，我想将会议转交给ScienceWorks临床开发高级副总裁Sabine McCann博士。McCann博士，请开始。
下午好。感谢您参加我们的电话会议，讨论今天在波士顿举行的AACR NCI EORTC分子靶点与癌症治疗会议上展示的ZW191初步1期试验结果的亮点。在开始之前，我想提醒您，本演示包含前瞻性陈述，我们鼓励您查看我们最新的SEC文件，以全面了解与我们在今天演示中所做的任何前瞻性陈述相关的风险和不确定性。在今天的电话会议上，Zymbergs的ADC开发高级总监Stuart Boncher将首先回顾指导ZW191开发的设计、基本原理和科学原则。
之后，耶鲁癌症中心医学教授Patricia LaRusso博士将总结会议上展示的初步1期临床数据的亮点。最后，我将概述ZW191的后续步骤，包括我们的开发路径。在电话会议结束时，LaRusso博士和我将回答问题。提醒一下，本次电话会议的音频和幻灯片将于今天晚些时候在Zynebergs网站上提供。现在我将把电话交给Stuart。
谢谢McCann博士，也感谢大家今天参加我们的会议。在我们讨论令人兴奋的临床数据之前，我想快速回顾一下ZW191的设计。在Zymeworks，我们深入思考如何设计抗体偶联药物（ADC），在过去几年中，我们通过出版物分享了许多见解，所有这些都可以在我们网站的出版物页面上找到。这些经验直接影响了ZW191的设计，包括抗体特征和连接子- payload特性。ZW191基于一种新型IgG单克隆抗体，该抗体特异性结合叶酸受体α，并通过肽可切割连接子与我们专有的拓扑异构酶1抑制剂ZD06519偶联，药物抗体比率（DAR）为8。
该抗体结合叶酸受体α上的一个独特表位，因其高效内化能力、高水平payload递送和更强的肿瘤穿透能力而被选中，使ZW191能够靶向叶酸受体α低表达的肿瘤并实现强大的抗肿瘤活性。ZD06519 payload被选中是因为其在1至10纳摩尔范围内的中等效力，以及强大的旁观者效应和已证实的抗体连接子稳定性，所有这些都旨在支持更好的耐受性，实现更高的蛋白剂量，并即使在叶酸受体α低表达或异质性表达的肿瘤中也能保持活性。综上所述，抗体和连接子- payload的特性为ZW191创造了差异化的特征，我们相信这将转化为令人瞩目的临床表现。
这正是我们从今天展示的数据中开始看到的。现在，我非常荣幸地将发言权交给LaRusso博士，她是今天在AACR NCI EORTC会议上展示的海报的主要作者。LaRusso博士在肿瘤内科学、药物开发和早期临床试验方面拥有超过25年的专业经验。LaRusso博士，请讲。
非常感谢，也感谢所有在线观看今天演示的人，因为我对这种药物感到非常兴奋。我实际上已经从事临床药物开发超过35年，能有这样一种令人兴奋的药物，不仅作为一名研究人员和治疗患者的医生，而且我认为你们也会看到并希望欣赏和理解，对我们的患者来说，这确实是一个真正的乐趣和非常令人兴奋的数据。请翻到下一张幻灯片。首先，我将简要向您展示这是我们正在进行的ZW191 1期试验的研究方案。
如您所见，关键入选标准显然包括年龄≥18岁的患者，并在剂量递增阶段重点关注三种主要肿瘤类型：铂耐药上皮性卵巢癌、浆液性或子宫内膜样子宫内膜癌，最后是腺癌非小细胞肺癌。如您将看到的，这些患者已经用尽了可用的全身治疗方案，并且我们不要求叶酸受体α表达作为先决条件，这是回顾性进行的。患者的体能状态允许为0或1。我今天将向您展示截至数据截止日期的剂量递增队列情况。
但该试验目前正在进行中，正如Sabine稍后将谈到的，正在进入或目前正在进行剂量优化入组。如您所见，我们评估了许多队列，剂量从1.6毫克/千克一直到11.2毫克/千克。下一张幻灯片。顺便说一下，这种药物每三周静脉注射一次。我知道这张幻灯片内容很多，但它展示了截至2020年9月10日数据截止日期接受治疗的41名患者的基线特征。如您所见，有亚洲人和高加索人。
大约70%至75%是亚洲人，其余是高加索人。下一张幻灯片。如您所见，ECOG评分为0的患者和ECAG评分为1的患者大约各占一半。下一张幻灯片。此外，如您所见，在递增阶段招募的患者中，70%患有转移性铂耐药卵巢癌，20%为子宫内膜癌，其余10%为非小细胞肺癌。下一张幻灯片。既往治疗的中位次数为3次，但如您所见，该人群中既往治疗的范围在1至9次之间。
但具体看既往治疗次数，您会发现大约三分之一多一点的患者有3-4次既往治疗。大约三分之一的患者也有5次或更多次既往治疗。我认为这是一个经过大量预处理的患者群体。下一张幻灯片。如您所见，基于这些患者的既往治疗，由于卵巢癌是主要患者群体，并且涉及相关肿瘤类型，所有患者都接受过既往铂类以及既往紫杉烷类治疗。大多数患者也接受过既往贝伐珠单抗治疗。由于治疗患者的地理位置以及方案入组不要求既往接受过mirvetuximab，因此只有两名患者既往接受过mirvetuximab治疗。
下一张幻灯片。因此，总体而言，基于基线特征总结，入组在11.2毫克/千克剂量下继续进行，目前正在进行中。在数据截止时，只有6名参与者停止了191治疗，所有这些人都是因为疾病进展而停止治疗。在入组的41名患者中，35名在数据截止时继续接受191治疗。下一张幻灯片。这张幻灯片只是查看该患者群体的安全性总结，如您所见，在这41名患者中，3级或更高级别的治疗相关不良事件非常少。
与我看到的许多具有类似payload的其他抗体偶联药物相比，这非常少。只有7名患者出现≥3级治疗相关不良事件，但重要的是，没有严重的治疗相关不良事件，没有因不良事件导致的停药，也没有药物导致的死亡。下一张幻灯片。这又是一张内容很多的幻灯片，但基本上它显示了所有级别中发生率至少为15%的治疗相关不良事件。看起来很繁忙，但数据实际上非常相似，特别是如果我们看最后两列，即该试验招募的41名患者队列中≥15%的治疗相关不良事件总数。
如您所见，在至少15%或更多患者中发生的任何≥3级治疗相关不良事件仅在7名患者中发生，总计17%。在报告≥3级治疗相关不良事件的7名患者中，最常见的是贫血（4名患者），以及中性粒细胞减少（2名患者）和血小板减少（2名患者）。下一张幻灯片。这是瀑布图以及显示该患者群体抗肿瘤活性的初步疗效表。
如您在左侧所见，瀑布图显示在各种给药剂量下肿瘤大小显著减少，并且在低至3.2毫克/千克剂量时就观察到了反应。但我认为左侧图表中另一个非常有趣的是，查看顶部的条形图，我们看到尽管在叶酸受体α高表达患者中存在反应，但在叶酸受体α低表达或阴性患者中也观察到了相当显著的抗肿瘤活性，而其他叶酸受体α抑制剂靶向ADC。
目前FDA批准的mirvetuximab的数据显示，例如，在叶酸受体α中低表达或阴性患者中没有治疗获益。这些数据对我来说非常惊人，不必预先选择叶酸受体α表达，却能在该患者群体中获得显著的抗肿瘤活性。右侧图表显示了妇科癌症患者中可评估反应的参与者的初步疗效。
在该患者群体中，有24名患者可评估反应。其中，50%的患者达到部分缓解，在数据截止时，29%的患者达到确认的部分缓解。但如果我们具体看6.4至9.6毫克/千克剂量，在数据截止时，64%的妇科恶性肿瘤患者达到部分缓解，如您所见，超过25%的患者达到确认的部分缓解。下一张幻灯片。左侧是游泳者图。如您所见，患者在低剂量时就有反应，有几名患者实际上进行了剂量递增。
但我认为这张游泳者图中非常令人印象深刻的是，在数据截止时，大多数接受治疗的患者实际上很少有患者停止治疗。大多数患者在试验随访期间持续接受研究治疗直至数据截止。右侧图表显示了CA125相对于基线的百分比变化随周数的变化，在该患者群体中同样令人印象深刻。下一张幻灯片。因此，总而言之，我认为ZW191在剂量递增至11.2毫克/千克剂量期间已安全给药，大多数参与者仍在接受治疗。
由于副作用少且反应持续时间长，我个人喜欢用这种药物治疗患者。剂量调整、剂量延迟和≥3级不良事件的发生率很低，没有因不良事件导致的停药。再次令人印象深刻。我认为初步活性很有前景。从3.2毫克/千克每三周一次开始，总体反应率，特别是在6.4至9.6毫克/千克剂量之间，总体为53%。但如果看妇科恶性肿瘤，在数据截止时，64%的妇科癌症患者至少达到部分缓解。
如我之前所说，在所有叶酸受体α表达水平中都观察到了抗肿瘤活性。最后，这些数据表明ZW191具有广泛的治疗窗口，并支持在晚期实体瘤中进一步研究。作为一名在实践中专门从事早期临床试验的肿瘤内科医生，这类试验——我参与的这项试验——对我们来说非常令人兴奋，我们欢迎患者加入这项临床试验。非常感谢您今天的时间。
谢谢。LaRusso博士，您今天分享的数据将为我们的ADC设计理念提供重要的临床验证。我们对这些初步结果感到鼓舞，并期待在未来几个月随着数据进一步成熟继续关注。除了这里展示的数据外，我们已确定11.2毫克/千克为最大耐受剂量（MTD），并正在进行研究的2A部分，重点是铂耐药卵巢癌患者的剂量优化。基于安全性、有效性和药代动力学数据的综合评估，我们选择了两个剂量（6.4毫克/千克和9.6毫克/千克）进行随机剂量优化。
每个队列计划约30名患者，我们计划本季度开始入组。这将使我们能够进一步优化疗效和安全性之间的平衡，并确定注册研究的最佳剂量。我们预计在未来的医学会议上分享更多数据，届时将有更大规模和更成熟的数据集。总体而言，早期结果继续支持ZW191作为潜在的同类最佳资产，具有前景的早期活性和可控的安全性特征。如前所述，我们将继续以数据为导向，规划我们的注册开发计划，并在前进过程中扩展到早期单药治疗和联合治疗。
我们的重点仍然是严谨的临床执行，同时探索能够加速开发和扩大全球覆盖范围的战略合作伙伴关系。也就是说，ZW191也为我们提供了重要的转化见解，有助于加速和降低ZW251和其他使用我们ZD06519 payload的管线ADC的未来开发风险。基于我们迄今为止的数据，加深了我们对新型payload耐受性和疗效的理解，我们有信心今年将ZW251推进到1期临床开发。如您在这张幻灯片上所见，除了ZW151之外，我们还有其他针对更新型抗原（如Lysix E和PTK7）的临床前候选药物。
我们的NAP B2B项目已准备好提交IND，并继续探索下一代ADC。最后，我要感谢大家的聆听，现在我将电话交给接线员开始问答环节。接线员。
谢谢。我们现在开始问答环节。如需加入提问队列，请按电话键盘上的星号11。您将听到一条自动消息，提示您已举手。如果使用扬声器电话，请在按任何键之前拿起听筒。要撤回问题，只需再次按星号11。我们将暂停片刻，等待 caller 加入队列。我们的第一个问题来自Myung Mam Chani，来自Riley Securities。Yolan，现在请提问。
是的，下午好，团队。感谢回答我们的问题，很高兴看到一些令人兴奋的数据。那么，关于两名既往接受过momotuximab治疗的患者，您能否谈谈他们的情况，并且我很好奇，当您考虑扩展和优化时，是否期望入组更多既往接受过MERV治疗的患者？我显然也很想听听您关于叶酸受体α阳性与阴性患者的数据，我想由此引申的一个问题是，您是否认为阳性和阴性患者的开发计划会有所不同？
我想让Sabine先开始。Sabine？
当然。感谢这个问题。我认为从我们的临床试验入选标准来看，我们允许接受过PARP抑制剂或mirvetuximab治疗的患者入组。然而，这是一项全球试验，我们从亚洲招募了大量患者，而mirvetuximab在亚洲未获批且不可用。这是我们有少数患者接受过mirvetuximab治疗的原因之一。另一个原因是我们入组了所有水平的叶酸α表达患者。如您所知，即使在美国，mirvetuximab可用的情况下，约2/3的患者也不符合该治疗的条件。我认为这是主要原因之一，导致我们的患者数量较少。
但我认为随着mirvetuximab在全球获批并得到更多使用，随着我们进入研究的扩展部分，我们的研究中可能会有更多患者，然后转向关于叶酸受体表达水平的疗效。我们对叶酸受体表达水平的疗效感到非常满意。我将把发言权交给Patricia LaRusso博士。她在演讲中大量谈到了我们在叶酸受体高表达以及中低表达患者中都观察到疗效这一事实。LaRusso博士？
是的，但首先我想回答或帮助您，Sabine，帮我回答他的一个问题。您知道那两名既往接受过mirvetuximab治疗的患者的反应如何吗？
无论既往治疗如何，我们都观察到了活性。
是的，他们都有反应。而且想让您知道，我的意思是，这是这种药物相对于Mirvetuximab的一个巨大优势。例如，Mirvetuximab，如您所知，他们进行的第一项随机3期数据显示，在中低表达或阴性患者中没有治疗获益。他们只在叶酸受体α高表达患者中有效。这在这方面具有巨大优势。我甚至在我们治疗的患者数据中还不认为表达程度与疗效有任何关系。作为一名临床医生和临床研究人员，这对我来说非常惊人。
我在抗体偶联药物方面做了很多工作，特别是拓扑异构酶1 payload的。在1期试验中这么早就看到这种疗效——不是毒性，抱歉，是这种低毒性和这种程度的疗效，我印象非常深刻。我作为临床医生和研究人员，很少有机会看到这样的情况。即使在使用一些已获FDA批准用于该患者群体的ADC（如Mirvetuximab以及其他药物）之后。希望这回答了您的问题。
是的，谢谢。Derosas博士，也许您能快速跟进一下。我们在ESMO上看到了很多叶酸受体α ADC的数据，其中一些是下一代的。如果您知道，我知道目前数据还很早，但我们只是好奇，当我们考虑很多这些疗法向更早线推进，并且它们都是基于TOPO1 payload时，您如何看待这些不同的数据集？
是的，我熟悉。是的，我熟悉大约三个在会上展示的。Rhine、A's，我知道AZ1和其他一些。事实上，我相信其中一个可能是在我也展示另一种药物的一个会议上展示的。独特的特点之一。记住，那些数据是1期的，主要是1期。其中一些包括扩展队列，但大多数我们看到的是1期数据。如果您首先剖析毒性，让我们看看毒性，看看其中至少三个与我们这种药物的毒性特征相比。
这种药物安全得多。一些1期试验要求叶酸受体表达。我们在1期试验中不需要叶酸受体表达来证明疗效。但是当我们治疗患者时，疗效非常重要。但对于生活质量，毒性也极其重要。我不为Zymeworks工作，在zymeworks没有任何股份。除了为我的患者带来益处之外，我没有其他理由谈论这种药物。在这个阶段我看到的毒性特征相对于一些其他展示的药物的毒性特征来说非常令人鼓舞。这有帮助吗？
非常有帮助，谢谢。是的，非常有帮助。非常感谢。
我的意思是，其中一些药物有80%的2、3级恶心。不管怎样，我不必多说。我想我的观点已经很清楚了。抱歉。
我们的下一个问题来自CD集团的Yugal Knucklewitz，Yolanda现在请提问。
是的。嗨。我有一个问题。那么，在叶酸受体α低表达和阴性患者中。那么，您知道，在瀑布图最右侧有两个蓝色的低表达和阴性患者。您如何在阴性患者中获得反应？我的意思是，我想活检结果是阴性的。但这一定是假阴性。显然，一定存在一些受体α，对吗？或者您能解释一下如何在阴性患者中获得如此强烈的反应，不是低表达，而是阴性？
是的，我可以稍微解释一下。
Stuart还是Sabine？对不起。来吧。如果你们能开始。
我认为这与我们的ADC构建体和ADC设计有关。正如Stuart在我们的演示中早些时候指出的，我们的ADC，特别是这种ADC，我们利用了内化能力非常强的抗体，并进入具有高水平靶标表达的肿瘤。因此，我们正在评估的卵巢癌、子宫内膜癌和非小细胞肺癌都具有非常高的叶酸表达水平。我们使用高表达抗体内化抗体和我们的连接子- payload系统。中等紧密的连接子，中等毒性的payload，与一些竞争对手相比，这使我们能够向肿瘤递送更多的payload。
我们认为这使我们在靶标表达水平非常低的患者中也能产生反应。我可以提供的一个ADC构建体设计的例子是，某些妇科肿瘤对拓扑异构酶非常敏感。因此，如果叶酸受体表达非常非常低，这种高度内化的抗体和payload构建体只需要非常非常低的叶酸受体表达就能发挥作用。
好的，谢谢。然后我的第二个问题请首席研究员回答。您提到11.2毫克/千克，我认为是最大耐受剂量。但您也提到您将推进两个较低剂量进行剂量优化。博士，考虑到您说它耐受性非常好，我只是想知道您是否好奇或是否有兴趣看到更多患者在11.2毫克/千克高剂量下的表现。您对公司推进这两个其他剂量的做法满意吗？
是的。所以，我的意思是，我可以先对此发表评论，Sabine，如果你想让我这样做，然后你可以补充我的评论。首先，我非常支持剂量优化。在11.2毫克/千克的最大耐受剂量下确定了一个剂量限制性毒性（DLT）。我们看到是什么帮助确定了一个人将在Project Optimus剂量优化中推进哪些剂量。这将给你一些信心，将该剂量推进到随机3期试验。我们认为。我相信6.4和9.2毫克/千克，我们确实实现了许多我们会考虑的支柱，以帮助我们有足够的信心确定推进的正确剂量。
第一，患者耐受性极好。毒性非常小，我特别指的是6.4和9.2毫克/千克。在6.4和9.2毫克/千克时，毒性非常小，我们通过药代动力学已经实现了。我们已经超额实现了药代动力学暴露水平，这是我们基于临床前模型希望获得以引发显著疗效的水平。持续时间显著，几乎没有毒性。为什么我想潜在地增强我现在组合中已有的东西，作为一名指导确定最佳剂量的临床医生，帮助我确定我对推进的剂量感到满意的五个主要支柱是什么？在6.4和9.2毫克/千克时，我已经实现了所有这些支柱。
耐受性非常好。让我告诉你，我看到很多接受ADC治疗的患者，无论是在我们的研究性研究中，更重要的是，他们来找我并在ADC治疗后进展。这种药物在这些剂量下耐受性非常好，我真的觉得我们已经达到了目标。我不知道这是否有帮助，但我可以继续说。Sabine，也许你可以补充一下。
谢谢，LaRusso博士。我认为您已经说得很全面了，所以我没有太多要补充的了。
谢谢。
谢谢。我们的下一个问题来自TD Cowan的Yaron Werber，Elan现在请提问。
嗨，我是Jayna代表Yaron提问，恭喜取得的数据，感谢回答我们的问题。我们有几个快速问题。是的，您的未确认总体反应率在64%时非常令人印象深刻，但显然确认反应率略低。自9月数据截止以来，这五个未确认的部分反应患者中是否有任何已经确认？然后更深入地探讨机制，显然您的安全性与该领域的其他ADC相比非常好。您认为ADC设计的哪些具体方面导致了这种非常低的3级毒性发生率，特别是中性粒细胞减少症与其他ADC相比？非常感谢。
Sabine。你想先回答这两个问题吗。
所以我认为从我们的安全性特征来看，这再次归功于80%的payload结合率，以及我们循环中游离payload非常少的事实，因为这通常与毒性相关，并且我们的payload是连接子- payload系统，其中我们有一个中等紧密的连接子和中等毒性的payload，与我们的许多直接竞争对手相比，他们的payload毒性要大得多。我认为这是我们看到的安全性特征的原因。
然后他们想知道在数据截止时五个未确认部分缓解的患者的疗效，自那以后我们是否看到任何疗效。
关于疗效部分，未确认反应的原因是这些患者在数据截止时没有足够的随访来确认反应。所有这些患者都在继续接受研究治疗。因此，当我们报告时，他们都在等待确认。从那以后，其中一些反应已经得到确认，其他的仍在等待确认，所有这些患者都继续接受治疗。
非常感谢。
你知道，我只想补充一点。我被打断了，因为我想zoom冻结了。所以如果Sabina已经说了，我很抱歉，但你知道，我从事ADC工作这么久，连接子化学对疗效和毒性至关重要，他们的连接子化学是不同的。
谢谢。请稍等，等待下一个问题。我们的下一个问题来自Evercore的Jonathan Miller。您的线路现在已接通。
嗨，各位。感谢取得的好结果，我想问一下反应时间。我问这个问题部分是因为我们刚刚讨论了未确认反应患者的确认扫描。但是在已经有反应的患者中，您看到患者在出现反应之前最长需要多长时间？是否有可能我们仍然看到一些病情稳定的患者继续治疗并转化为反应？是否有理由期望ORR可能会从现在开始上升，然后我还有一个后续问题。
所以我可以说吗？是的，这取决于情况。这是剂量递增。所以我们从相当低的1.6毫克/千克剂量开始递增。如我们所提到的，我们在3.2毫克/千克剂量时开始看到确认的反应。这是一个相对较低的剂量。因此，在看到这些反应时，确实需要比前几次扫描更长的时间才能看到确认的反应。但随着我们剂量升高，特别是在6.4至9.6毫克/千克的较高剂量下，我们开始看到反应更快，许多观察到的反应在第一次影像学扫描时就出现了。
你介意我补充一下吗？需要记住的另一件事是，我们不仅从低剂量开始然后升高，这些是经过大量预处理的患者。许多目前处于1期开发阶段的ADC在转移性环境中限制了既往治疗的数量。因此，考虑到这一点，看到有5次、6次、最多9次既往治疗的患者有反应，首先，他们有反应就很神奇了。
其次，与我们对这种大量预处理患者群体的预期相比，这些反应实际上发生得更早。
博士，我之前确实听到您说既往接受过elihir治疗的患者有反应。您能否确认这两名既往接受过治疗的患者都有反应？并且您能否谈谈叶酸受体α靶向ADC的耐药机制？您是否期望抗原丢失是主要驱动因素，或者我们是否应该期望在既往接受过治疗的患者和未接受过治疗的患者中看到相似的反应率？
我会让Sabine先开始，特别是关于接受过mirvetuximab治疗的患者以及他们有什么样的反应。
所以就像我说的，我们有一小部分接受过mirvetuximab治疗的患者，他们在研究人群中都有反应。从我们回顾的文献来看，有相当多的数据表明叶酸表达是稳定的。这些样本，不仅是我们的，还有我们竞争对手的，都是患者确诊时评估的存档样本。随着时间的推移，叶酸表达水平在其他治疗和叶酸受体疗法的使用中仍然稳定。
因此，我们期望接受过mirvetuximab治疗的患者的反应应该相似。我的意思是，mirvetuximab有不同的payload，它不是拓扑异构酶payload（DM4）。因此，我们应该期望总体疗效水平相似。正如LaRusso博士指出的，我们研究中的人群经过了大量预处理，我们会将mirvetuximab视为其中一种既往治疗。
我可以补充一点，你需要考虑的另一件事。首先，你问了一个价值百万美元的问题。ADC的耐药机制，你知道，是payload、靶标吗？但是你知道，一些所谓的潜在耐药机制可能是payload在被内化后从细胞中输出。我相信这种payload不像其他一些payload那样容易被BCRP和其他转运蛋白输出。所以我认为这是另一个潜在的优势。
不仅是两端的连接子化学，还有payload的化学。
有道理。如果可以的话，我还有最后一个问题。抱歉，如果我之前错过了您谈论这个，但是考虑到安全性特征看起来非常好，即使在高剂量下，我很好奇是什么事件导致11.2毫克/千克被定义为BMTD？
是的。
这说得通。谢谢。
而且也没有ILD（间质性肺病），这对我作为临床医生来说真的很令人兴奋。
是的，非常重要。是的，谢谢。
谢谢。我们的下一个问题来自摩根大通的Brian Cheng。您的线路现在已接通。
嘿，各位，感谢今天回答我们的问题。也许首先，您能否更详细地说明您看到的那个DLT事件？6.4毫克/千克，11.2毫克/千克，您说这被定义为MTD。您能否给我们更多关于是什么导致了MTD定义的信息？然后我们有一个后续问题。谢谢。
我的意思是，我可以从6.4毫克/千克开始。你想。Sabine。Sabine，不如你来说吧？
好的，6.4毫克/千克剂量的患者。我们有一名患者出现贫血，该患者在第1周期第8天出现3级贫血。在下一次给药时自行恢复。早期版本的许多方案不将不需要干预的3级贫血视为DLT，但我们的方案是这样的。因此，我们希望透明并将其称为DLT。关于什么使11.2毫克/千克被定义为最大耐受剂量，正如LaRusso博士在今天的电话会议中提到的，在我们今天展示的数据截止后，我们在11.2毫克/千克剂量下有一个剂量限制性毒性，即血细胞减少。
我们本可以进一步扩展该队列。但考虑到我们非常清楚该领域的竞争激烈，并且我们看到了良好的疗效和安全性特征，我们希望推进到剂量优化，因为我们看到了安全性和疗效的平衡。这就是为什么我们在这个剂量下继续前进。
很好。然后Sabine，关于您提到的联合策略，您知道礼来正在推进与BEV的联合治疗。将ZW191与BEV联合是否有意义，或者您认为与其他成分联合更有意义？
我想说的是，鉴于我们看到的安全性和疗效，可以尝试多种联合方法。贝伐珠单抗是一种更容易的联合用药，因为它与贝伐珠单抗的毒性重叠非常少。因此，这当然是选择之一，特别是当我们进入更早的治疗线时。在卵巢癌中，大多数患者确实接受贝伐珠单抗治疗。然而，我们也在考虑其他联合方案。例如，在更早的治疗线中，患者接受铂类联合治疗。因此，鉴于我们目前观察到的良好安全性特征，这将是我们可能愿意尝试的另一种联合方案。
因此，在联合治疗方面，我们正在考虑多种选择，并进入更早的治疗线。我认为很大程度上取决于我们在更长随访、更多患者中看到的进一步数据，以及事实上，正如我们公司战略中概述的，我们计划采用合作模式。因此，与此相关的讨论也将有助于明确开发路径。
很好，谢谢。
谢谢。请稍等，等待下一个问题。下一个问题来自Jeffreys的Akash Tiwari。您的线路现在已接通。
嗨，我是Phoebe代表Akash提问。我只是想问一下8毫克/千克剂量。您能告诉我们4级TRAE是什么吗，我想这就是为什么您没有将该剂量推进到下一步？另外，鉴于3级TRAE似乎没有剂量反应且样本量相对较小，是什么让您对选定的6.4和9.6毫克剂量有强烈信心？谢谢。
完全正确。在6.4毫克/千克和9.6毫克/千克之间，我们在安全性方面确实没有看到剂量反应。这就是为什么我们认为我们的药物在疗效和安全性方面具有相当宽的治疗指数。考虑到这一点，我们希望在选择优化剂量时采用更广泛的范围。我们认为6.4和9.6毫克/千克为我们提供了评估注册研究最佳剂量的范围，无论是从安全性还是疗效角度。8毫克/千克剂量的安全性似乎与其他两个剂量一样合理。
只是从临床药理学角度来看，6.4和9.6之间的差异更大。通过我们的优化，我们认为这将使我们更好地明确这两个剂量之间的最佳剂量。
明白了，谢谢。哦，实际上关于4级事件，有什么细节吗？
所以我们有。就像我说的，我们不分享患者水平数据。这是一种血细胞减少症，并且是4级。我只能说这么多。
好的，明白了。谢谢。
谢谢。我们的下一个问题来自LifeSci Capital的Charles，Yolanda现在请提问。
您好，下午好。恭喜取得的数据。我有一个小问题，您注意到这一点，但您能否谈谈为什么您只在卵巢癌中进行剂量优化，而在继续扩展时，看起来您纳入了子宫内膜癌和非小细胞肺癌，但没有卵巢癌。谢谢。
原因很简单，因为卵巢癌的剂量优化将为子宫内膜癌和非小细胞肺癌的扩展数据提供参考。因此，我们认为ZW191是我们进入临床的第一个ADC，我们希望在卵巢癌中推进剂量优化，因为我们有与其他叶酸ADC的基准，这就是为什么我们希望在卵巢癌中推进剂量优化。但一旦我们确定了最佳剂量，我们认为可以轻松地将其应用于其他肿瘤，如子宫内膜癌和非小细胞肺癌进行扩展。
明白了。很好。另外，想问问您对潜在合作的想法。您希望在多大程度上合作开发这一资产，以及在多大程度上希望保留某种内部权利，而不是完全对外授权或介于两者之间？谢谢。
对于Zyneberg's，我们在最近的收益电话会议中概述的进一步开发的最新模式是合作模式。我们有许多处于早期临床开发阶段的资产，我们希望专注于这些资产，最终，随着我们的进一步发展，我们希望将我们资产的开发传递给合作伙伴，他们可以比我们更快更好地推进这些资产。特别是对于叶酸ADC，我们非常清楚该领域的竞争格局以及快速前进的必要性，因此我们认为合作模式将是最好的模式，可以帮助我们不仅进入注册研究，还能进入更早的治疗线和联合治疗，在这些方面我们可以更快地扩展和开发，并且在这种模式下，我认为我们将寻找合适的合作伙伴和合适的公司，并且对于每个资产，将根据如何最好地开发以及我们可以自己开发的程度来确定合作方式。
而在某个阶段，合作伙伴可以从那里进一步推进。
明白了。非常感谢，再次恭喜取得的强劲数据。
谢谢。我们的下一个问题来自Stifel的Stephen Willow，Yellen现在请提问。
嗨，我是Josh代表Steve提问。恭喜取得的数据，感谢回答我们的问题。我先向LaRusso博士提问。您认为哪些资产或机制适合在这些妇科恶性肿瘤中作为良好的联合伙伴？对于具有这种安全性和耐受性特征的ADC，在铂敏感和维持治疗环境中的需求如何？然后我想跟进一下。
是的。首先，我想非常透明。我是一名1期研究人员，所以我通常不使用标准治疗方案治疗患者，我只在他们失败后才见他们。但考虑到血液学特征，首先，铂敏感患者，显然你刚刚。看看与铂类联合使用会是什么样子会很有趣。你知道，考虑到PARP抑制剂在卵巢癌中的作用，特别是在转移性环境中，一些PARP1选择性药物看起来非常好，特别是在血液学毒性方面。
今年ESMO上展示了一些，我认为，特别是在有DDR改变的患者中，将这种ADC与PARP1选择性抑制剂小分子联合使用可能是一个令人兴奋的组合。但我的意思是，我认为这只是针对卵巢癌。其他肿瘤类型也可能有机会。我不知道这是否有帮助。但是你知道，当你，这种毒性特征以及一些正在治疗这些肿瘤的其他药物的毒性特征，你知道，我很兴奋。
我的意思是，正如我之前所说，许多其他叶酸。叶酸α靶向ADC具有显著的骨髓抑制、胃肠道毒性，其中一些具有ILD。但也有一些叶酸α受体抑制剂ADC具有拓扑异构酶1 payload，也观察到眼科毒性，我认为这非常有趣。当我查看他们的1期数据时，这种药物没有表现出任何眼科毒性，没有表现出任何ILD。我认为血液学特征相当可接受，并且由于毒性，我认为有联合策略的机会。
之前有人提出的一个问题是贝伐珠单抗。让我们谈谈这个。我看到很多转移性妇科患者，他们在多线治疗中使用过贝伐珠单抗。因此，这可能。尽管你知道，有人问过这个问题。我确实相信，特别是如果这种药物被用于更早的转移性环境，我认为它有很大的潜力。因此，贝伐珠单抗联合使用一点也不不现实。我认为这将是一个非常受欢迎的组合。
好的，很好。然后对于Dimeworks，ESMO上展示了一些非常有趣的Napi2B数据，用于DAR8拓扑异构酶1偶联ADC。想知道这是否会影响您对ZW220优先级的看法。特别是现在您的payload风险已略微降低，以及与ZW191重叠的适应症可能如何影响将该候选药物推进到临床的决定。
所以我可以谈谈这个。我认为ZW220在今年早些时候从IND中被降级，为ZW251的推进腾出空间，因为我们认为ZW251的Gpc3抗体是我们想要更紧急推进的。我们仍然相信NAPI2B。我们一直如此。我们推迟ZW220的另一个原因是我们已经在相同的肿瘤类型（如妇科肿瘤和非小细胞肺癌）中开发叶酸受体ADC。然而，有了这些数据，我们仍然相信NAPI 2B是一个很好的靶点。
它在妇科肿瘤、非小细胞肺癌中具有相当高的表达。我们也在研究其他肿瘤，如胃肠道肿瘤，其中可能存在NAPI IIB表达，并且有可能推进这些肿瘤。我们实际上正在评估我们是否应该自己进行，或者很可能在合作伙伴的帮助下进入临床。因此，我们对NAPI 2B的兴趣仍然存在，我们认为这是一个很好的ADC推进。
好的，很好。如果可以的话，我再快速跟进一个问题。我知道您谈到了潜在联合治疗策略的开发，但想知道您能否进一步扩展您的优先级，以及您认为任何联合治疗试验可能何时启动。
我的意思是，我们将逐步推进开发。所以我们首先要做的是通过剂量优化确定ZW191的单药治疗剂量，这就是我们今天公布的。我们正在密切制定ZW191的联合策略和进一步开发的总体策略。我们将在未来的某个日期准备好分享详细步骤。然而，进入更早治疗线的联合策略，这些都是我们想要的机会。我的意思是，我们非常清楚竞争格局。我们知道我们有能力基于他们的安全性和疗效特征进行差异化，我们希望尽可能利用这一点，联合治疗将是我们差异化策略的一部分。
太好了。感谢回答我们的问题，再次恭喜取得的数据。
谢谢。我们的下一个问题来自富国银行的Derek Arkila，Yoland现在请提问。
嗨，我是Yvonne代表Derek提问，恭喜取得的数据，感谢回答我们的问题。现在还为时过早，但与卵巢癌和子宫内膜癌患者相比，肺癌患者的反应似乎不多。基于这些数据，您对肺癌与妇科癌症的开发机会有什么最新想法？谢谢。
所以，如您所提到的，我们今天展示的数据主要是妇科肿瘤，这就是为什么重点在这里。我们在该试验中只招募了非常少量的非小细胞肺癌患者。如您在基线特征中所见，只有4名患者，其中3名可评估疗效。所有这3名患者的叶酸受体表达水平均为低或阴性。因此，现在判断这种ADC在非小细胞肺癌中的疗效还为时过早。
我认为随着我们的进一步发展，我们可能需要生成更多数据来确定非小细胞肺癌中的疗效和抗肿瘤活性，如您从我们的试验设计中看到的，这是我们开发计划的一部分。
谢谢。现在问答环节的问题已结束。女士们，先生们，今天的电话会议到此结束。感谢大家的参与，现在您可以挂断电话了。