身份不明的发言人
乔纳森·C·贾维特（创始人、董事长、首席科学家兼联席首席执行官）
身份不明的参会者
在开始之前，我想指出的是，除了贾维特博士获得的众多荣誉和奖项外，他最近还因参与海岸警卫队的搜救行动而被授予奖章。作为一名飞行员，并且在大西洋沿岸长大，我经常会在风浪太大时返回岸边，看到海岸警卫队出海救人。因此，我能体会到这种奉献精神和服务精神。我们想为此感谢贾维特博士。代表在座的各位，博士。
贾维特，请开始你的演讲。
好的，谢谢你，罗伯特。你知道，你的评论很感人。但这也直接关系到我们今天上午的主题，因为尽管海岸警卫队的使命是拯救生命，但众所周知，去年海岸警卫队让整个部队暂停行动，进行压力韧性和自杀预防培训，因为像任何急救人员组织一样，我们的人员自杀率高于其他平民人口。这是一个我们将在现役军人、退伍军人、急救人员以及Nrx公司中讨论的问题。这是我们关注的主要部分。
你们能看到我的幻灯片吗？是的。谢谢。自上次投资者演示以来的几个月里发生了很多事情，非常期待与大家分享。我们是一家微型市值的生物技术公司。按照常规，我们预计不会有收入，但我们打算打破这种趋势，实际上可能在今年开始向投资者展示收入，明年更多，后年甚至更多。这基于我们正在进行的三个主要项目。第一个是NRX100，一种许多人称为静脉注射氯胺酮的药物。
你可能会说，这是一种旧的仿制药。怎么会是一种新药呢？但事实上，氯胺酮目前仅被标记为麻醉剂，其在精神病学中的使用完全是超说明书用药，因此不在保险报销范围内。我们正在与美国食品药品监督管理局（FDA）就新药申请的提交途径进行沟通。他们在8月份授予了我们非常广泛的快速通道适应症，用于治疗自杀意念和抑郁症，包括双相情感障碍抑郁症。我们已经为一种无防腐剂的氯胺酮制剂申请了专利。FDA授予了我们新药申请的申请费豁免，我们正在申请局长级国家优先审评券，稍后会详细介绍。
但如果成功，这确实是药物获批的理想途径。为了实现这一目标，我们带来了四项精心完成的临床试验的疗效数据，但更重要的是，过去几年中超过18万名接受氯胺酮治疗的患者的真实世界数据。我们相信，如果该药物获得批准，其潜在市场规模超过20亿美元。正如许多人所知，强生公司有一种S-氯胺酮鼻喷雾剂，已获批用于治疗抑郁症，但明确表示它不会降低自杀风险。据报道，该药物去年销售额达13亿美元。
我们正在推进的另一种药物是NRX101，一种D-环丝氨酸和鲁拉西酮的固定剂量组合。在新冠疫情之前，我们就获得了该药物的突破性疗法认定。我们尚未证明D-环丝氨酸加鲁拉西酮在缓解抑郁症方面比单独使用鲁拉西酮更有效，尽管显然它会比安慰剂更好。然而，我们已经证明，这是第一种能够降低自杀风险的口服药物，也是第一种能够降低自杀意念和静坐不能的口服药物。因此，我们的计划是基于该适应症提交加速批准申请，用于那些尽管使用现有药物但仍有自杀意念和静坐不能的患者，同时我们将证明其在Madras量表上优于安慰剂降低抑郁症的更广泛适应症。
最后，我们正在组建Hope Therapeutics诊所网络，将药物与经颅磁刺激、高压氧等干预措施相结合，这些都是神经可塑性疗法。几分钟后我会详细介绍这一点。目标是治疗抑郁症、创伤后应激障碍（PTSD），最终包括自闭症、创伤性脑损伤、认知功能障碍。你们已经看到我们的公告，我们已经收购了首批几家诊所，预计未来将定期收购更多。现在我们有三个新的机会正在着手，这两个机会可能会对收入产生重大影响。
一个是氯胺酮的仿制药形式。正如你们中的一些人所看到的，当我们在8月份向FDA提交NRX100时，他们说，不，你们不能同时为仿制药标签提交申请，因为盐浓度略有不同。它比仿制药浓度高6%。FDA说，不，你们需要使盐浓度相同。所以我们照做了。我们重新提交了申请，现在已经重新提交。因此，Keto Free，我们的无防腐剂氯胺酮仿制药，用于麻醉、疼痛控制等氯胺酮目前的应用领域，已重新提交申请。
我们向FDA提交了公民请愿书，要求将所有氯胺酮中的有毒防腐剂去除，因为每次给患者注射氯胺酮时，绝对没有理由给他们静脉注射苯扎氯铵。我们已经将这种药物的制造商带回美国。它在海外生产了相当长一段时间，现在采用创新的防转移包装。这是一个7.5亿美元的当前市场。这是氯胺酮作为一种长期处于慢性药物短缺状态的药物的销售额。提供者通常不得不求助于复合药房，因为他们无法获得FDA监管的正规生产的氯胺酮。
我们非常乐观地认为，我们将在2026年上半年将其推向市场。最近发生的另一件重要事情是，NRX100，即静脉注射氯胺酮，已被证明可能是治疗创伤后应激障碍的非常有效的药物。人们一直认为它可能对创伤后应激障碍有好处。每个人都假设它能减轻创伤后应激障碍的症状。但现在，从8月份发表的一项试验的真实世界数据中我们得知，静脉注射氯胺酮减轻了创伤后应激障碍的症状，与其对抑郁症状的影响无关。有1200万美国人患有创伤后应激障碍，目前没有获批的药物。
退伍军人事务部部长表示，他的首要任务是解决退伍军人自杀问题。最后，最近有数据。这始于2022年不列颠哥伦比亚省的一项初步临床试验。但现在精神病学领域的主要利益相关者正在证实这一发现，即低剂量的D-环丝氨酸，不是我们在抗抑郁药中使用的高剂量，而是低剂量的D-环丝氨酸，能使θ脉冲经颅磁刺激的效果增加一倍以上。稍后我会详细说明。但基本上，D-环丝氨酸具有强大的神经可塑性作用，即促进新的大脑连接的生长，与经颅磁刺激具有协同作用。
目前没有商业药物提供低剂量的D-环丝氨酸。它是由复合药房配制和购买的。我们对这种极其难以处理的药物成分有10年的经验。之所以难以处理，是因为它容易水解。实际上，制造和保持其稳定性比大多数原料药更具挑战性。但由于我们在NRX101方面的工作，我们对D-环丝氨酸非常了解，你们应该期待看到我们很快就这一机会提交研究性新药申请。那么我们为什么要这样做呢？我们这样做是因为自杀是一场全国性危机。
每年有超过5万名美国人死于自杀。每11分钟就有一名美国人死于自杀。根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的数据，去年有1300万美国人认真考虑过结束自己的生命。380万人制定了自杀计划。160万人尝试自杀。对于这种夺走我们中最优秀、最聪明人才的致命疾病，没有药物治疗。第一次，我们开始真正从神经生物学概念，而不是心理学构造或弗洛伊德概念来理解自杀意念。我们认识到，自杀性抑郁症实际上是大脑中的一种短路，我们可以治疗这种短路。
我们已经确定了大脑中的NMDA受体，并认识到NMDA拮抗剂药物会产生新的连接。我们称之为神经可塑性。氯胺酮和其他针对该受体的药物已被证明能达到50%或更好的临床反应率。现在，经颅磁刺激是一种FDA批准的技术，你将在MRI中发现的那种磁铁放在头部外侧来治疗大脑，也显示出类似的反应率。我们认为，只有通过结合这些疗法，如经颅磁刺激、神经可塑性药物、高压氧治疗，才能创造一条持久和可持续的治疗和康复之路。
这就是为什么我们要在一家原本是生物技术公司的内部建立Hope Therapeutics。为了让大家了解我们在将自杀意念理解为一种脑部疾病方面取得了多大进展，这是一名有活跃自杀意念患者的脑部功能磁共振成像（FMRI），与正常大脑相比，你可以看到那些红色区域。显然，这只是冰山一角，但在将自杀性抑郁症确定为脑部疾病方面已经做了大量工作。同时，自杀是美国唯一一种我们尚未改变生存曲线的主要死亡原因。
新诊断出乳腺癌的人死于乳腺癌的可能性比20年前小得多。前列腺癌也是如此，流感也是如此。自从我们发明安全带并开始在汽车上安装第三刹车灯以来，交通事故死亡人数也有所减少。与此同时，我们从未真正将自杀视为一种导致死亡的中枢神经系统疾病。分配的研究资金很少。我们没有批准的预防自杀的药物。如今，它带有巨大的社会污名。它可能导致监禁和非自愿治疗。而且，它仍然经常被视为心理疾病而非生理疾病。
我们打算参与改变这种状况，因为有125种治疗抑郁症的药物，每一种都有黑框警告，称其可能导致自杀，因为5-羟色胺药物会导致静坐不能，这是一种与自杀密切相关的副作用。现在有压倒性的证据表明，NMDA拮抗剂药物可以迅速减少自杀意念，神经可塑性药物可以导致长期缓解。这就是我所说的黑框警告。这是一个来自公开信息的轶事，关于一名芝加哥律师，他因抑郁症服用了一种常用的抗抑郁药，据大家所知，他之前没有自杀意念。
一天之内，他变得紧张，患有静坐不能。第二天，他跳上了火车。这样的故事已经持续了多年。因此，在我们的构想中，治疗自杀性抑郁症和创伤后应激障碍有四种方法必须整合。神经可塑性药物、经颅磁刺激和其他形式的神经调节（正在获得FDA批准）、高压氧治疗，以及最新出现的数字疗法。正如我所说，我们面临的问题是，目前没有FDA批准的治疗自杀意念的药物。
今天唯一批准的疗法是电休克疗法，它确实能减少自杀意念和抑郁症，但代价是非常显著的短期记忆丧失。有一种获批的氯胺酮形式，一种鼻喷雾剂，即S-氯胺酮，其标签上注明它不会减少自杀意念，这就是为什么医生继续超说明书使用静脉注射氯胺酮。是的，氯胺酮有经验证据，有临床试验证据，但值得看看基础科学。这是康奈尔大学的康纳·利斯顿发表的一项真正的突破性研究，表明如果你在抑郁症模型中取小鼠大脑，你会看到使细胞能够与其他细胞连接的树突棘萎缩。
如果你在输注中加入氯胺酮，一天之内你会看到这些树突棘的发芽和神经可塑性的恢复。这在其他多个实验室实验中得到了证实。关键是我们正在治疗自杀性抑郁症的生物学基础，正是这种对生物学的治疗导致了这样的临床试验结果。你可以看到，这是在法国七家医院对156名患者进行的研究。氯胺酮与安慰剂相比，在减少自杀意念和抑郁症方面有显著效果。一项由美国国立卫生研究院（NIH）资助的研究，将氯胺酮与咪达唑仑进行随机对照。在减少自杀意念和抑郁症方面有显著差异。
当咪达唑仑组患者被重新随机分配到氯胺酮组时，他们显示出与最初接受氯胺酮的患者相同的自杀意念减少效果。然后，在一项PCORI研究中，氯胺酮与电休克进行了随机对照。它在统计学上不劣于电休克，实际上优于电休克。但更重要的是，30%的电休克患者有短期记忆丧失，而氯胺酮治疗的患者没有这种情况。现在这在真实世界数据中得到了证实。OSMIND表明，当他们查看超过2万名患者的医疗记录时，他们证实了相同的临床试验结果，实际上发现静脉注射氯胺酮在短期内减少抑郁症和自杀意念方面的效果比艾司氯胺酮更大。
现在有了全新的证据，这来自Osmind，显示在8000名接受氯胺酮治疗的创伤后应激障碍患者中，创伤后应激障碍评分显著降低。PCL5量表考察的是人们通常称之为闪回和其他创伤后应激障碍症状，而不仅仅是抑郁症。这证实了早期一项30人的随机临床试验，患者被随机分配到氯胺酮组与咪达唑仑组，并显示出相同的效果。因此，神经可塑性药物显然是我们工作的重要组成部分，经颅磁刺激也是如此。因为来自多个制造商的证据表明，经颅磁刺激用于治疗创伤后应激障碍、抑郁症、焦虑症、创伤性脑损伤患者的大脑，这项技术导致脑细胞发芽，形成新的连接、新的突触。
它启动了神经可塑性过程。现在，对我们来说令人兴奋的是，当你将神经可塑性药物添加到经颅磁刺激中时，就像在播种前给田地施肥。这项初步试验是在不列颠哥伦比亚省进行的，显示与安慰剂相比，用低剂量的D-环丝氨酸治疗患者时，经颅磁刺激的效果有显著差异。该试验现在已经得到哈佛精神病学主席、麦克莱恩医院、多伦多大学主席以及多个其他站点的证实。这就是为什么我们正在准备一份研究性新药申请，用于比我们在NRX101中使用的更低剂量的环丝氨酸，与经颅磁刺激联合使用。
环丝氨酸不仅在减少抑郁症（经颅磁刺激的主要目标）方面显示出这种效果，而且在一项随机对照试验中，当患者接受θ脉冲刺激方案的经颅磁刺激和D-环丝氨酸时，与单独使用安慰剂的经颅磁刺激相比，自杀意念显著减少。我们将纳入Hope Therapeutics的最后一项技术是高压氧治疗。这是在以色列对患有创伤后应激障碍的士兵进行的一项研究。在Osmind上个月发布氯胺酮数据之前，没有人用任何药物对创伤后应激障碍显示出有意义的效果。
而高压氧与假治疗相比，在降低CAHPS 5评分方面显示出非常显著的效果。换句话说，你把患者放在同一个舱内，但不像高压氧治疗那样将他们带到2个大气压的氧气环境中。最后，数字疗法还处于起步阶段。你会听到更多关于它的信息。但这是我从大约2000年开始工作的领域。最初是与美国国防高级研究计划局（DARPA）合作，使用视频游戏训练士兵同步呼吸和心率。它提高了战斗表现，但也减少了战斗压力。
随后，一个意想不到的发现是，它减少了急救人员的抑郁症状。你会看到这项技术不断进步并变得越来越主流。这就是我们将这些技术整合到Hope Therapeutics中的原因。因为我们相信，没有一种技术能够单独治疗这种非常具有挑战性和致命性的疾病，即自杀性抑郁症和创伤后应激障碍。但是，随着FDA最近批准了快速经颅磁刺激方案，你可以在一周内完成整个经颅磁刺激治疗，而这在过去需要90天，如果你能将其与神经可塑性药物、数字疗法相结合，你就可以开始实现"给我们一周，还你自己"的承诺。
你谈论的是极具成本效益的护理。这当然不是唯一的致命疾病，但一般来说，重大心脏疾病干预、乳腺癌干预、前列腺癌干预，一次护理费用约为35000美元。治疗脑肿瘤，很容易达到150000美元。而我告诉你们的所有治疗方案，一个疗程的费用都可以低于10000美元。罗伯特，我期待你的问题。
非常感谢你，贾维特博士。这是一个非常有趣的演讲，涵盖了很多内容。你在演讲早期提到的一些事情引发了一个问题。现任政府似乎对心理健康有不同的看法，并鼓励不同的治疗方法。你如何看待他们对自杀意念的看法？比如像迷幻药或氯胺酮这样的替代疗法。
如果你想了解他们对此的重视程度，可以看看总统的100天内阁会议，他进行了电视转播，并谈到了本届政府的优先事项。他向退伍军人事务部部长柯林斯提出的第一个问题是，你对退伍军人自杀问题做了什么？柯林斯部长谈到了迷幻药和退伍军人事务部正在研究的其他事情。两周前，我在贝尔沃堡美国陆军博物馆做了一次演讲。我在特雷·史密斯之前发言，他是柯林斯部长的高级顾问。史密斯先生是一名受伤的海军陆战队队员，他说他上任第一天，部长就告诉他，他在公开场合这样说，所以我很乐意重复。部长告诉他，退伍军人自杀和减少退伍军人自杀是他的首要任务。所以你听到总统谈论这个问题。你听到退伍军人事务部卫生部长谈论这个问题。你听到肯尼迪部长谈论这个问题。你听到FDA局长麦克里专员说这是FDA的优先事项。没有哪一届政府比以往任何一届政府更关注自杀性抑郁症和创伤后应激障碍，并将其作为死亡原因来减少。
罗伯特，看起来你回来了。
啊，是的，对不起，我不知怎么断线了。好的。另一个问题与NRX100的监管时间表有关。CNPV（局长级国家优先审评券）如何影响这个时间表？
好吧，如果我们获得CNPV，那将极大地加快时间表。如果我们通过已授予的快速通道指定走常规的新药申请路径，PDUFA（处方药用户收费法案）时间表可能是6个月。
好的，你如何看待NRX100的推出？你能谈谈你的商业努力以及你与管理式医疗的合作吗？
当然，这些是非常不同的问题。就NRX100的推出而言，你谈论的是一种需要像Spravato一样的风险评估与缓解策略（REMS）的药物。所以你需要大量的医生教育。同时，你谈论的是可能使用NRX101的相当狭窄的护理人员群体。我的猜测是，全国可能有不到1500名精神科医生和精神科护士从业者。因此，要真正覆盖这个规模的市场，你需要的销售团队规模可能是50人，而不是100人。
因此，这是一个我们这种规模的公司肯定能够开展的计划。事实上，我们的首席商务官马特·达菲曾在他的职业生涯中担任过包括伟哥在内的多个重磅药物的品牌经理，并过去建立过这些销售团队。
有趣。NRX101的状态如何？你能谈谈它相对于NRX100的时间安排吗？
是的，你知道，我们是一个小团队，但表现超出预期。NRX101紧随NRX100之后。430万美元的PDUFA费用对我们这种规模的公司来说确实是一个挑战，我们正在等待NRX101的费用豁免。但我们相信，我们手头的临床试验数据应该足以支持这一狭窄人群的加速批准。当我说狭窄时，可能有超过50万人尽管使用了目前批准的抗抑郁药，但仍有活跃的自杀意念和静坐不能。
好的，很好。Hope战略与其他整合型企业如Greenbrook或Neuronetics有何不同？
好吧，Greenbrook和Neuronetics实际上是一样的。记住，Greenbrook Psychiatry是一家私募股权拥有的诊所网络，从事经颅磁刺激治疗。Neuronetics是经颅磁刺激设备的制造商。当Greenbrook陷入财务困境时，Neuronetics收购了它们。你知道，我不适合谈论其他人如何做他们的事情，但我们的理解是，他们主要作为经颅磁刺激的转诊来源存在。他们不进行药物管理，不照顾整个患者。至少他们的财务文件表明，这并没有使他们的预约时段满员。
我们的方法更全面，将经颅磁刺激与神经可塑性药物、药物管理相结合，能够为患者提供端到端的解决方案。如果你看看Dura Medical的情况，你会开始将其视为我们账上的第一家Hope诊所，我认为你会看到更高比例的预约时段被填满，并且你会看到一个盈利的组织，而Greenbrook在公开文件中没有报告盈利。
好的。随着Hope的推出，新的神经可塑性药物将如何整合到患者护理中？
几个月前，我会说你会看到患者在接受经颅磁刺激之前使用氯胺酮。你可能会看到患者长期使用其他神经可塑性药物，但随着最近的证据表明低剂量的D-环丝氨酸能使经颅磁刺激的效果加倍，我认为你会看到每个接受经颅磁刺激治疗的患者也会接受低剂量的D-环丝氨酸。
好的，太好了。好的，非常感谢你。这是一个非常有趣的演讲，我期待着在未来几个月关注你的进展。谢谢。
太好了。谢谢。