Lawrence Blatt（董事长兼首席执行官）
Patrick Trucchio（H.C. Wainwright公司）
各位好，欢迎来到。各位好，欢迎来到第一届年度HC Wainwright虚拟肝病会议。我叫Patrick Trucchio，是H.C. Wainwright公司的高级医疗分析师。今年，我们首次将病毒性肝炎会议和MASH会议合并，会议范围也扩大到包括肝癌。我和HCW的同事们很高兴能邀请到世界上一些最具创新性的生物技术公司，以及乙型肝炎病毒（HBV）、丁型肝炎病毒（HDV）治疗、MASH治疗和肝癌领域的主要意见领袖共同参与。
接下来，我很荣幸向大家介绍下一位管理团队嘉宾——Aligos Therapeutics公司的首席执行官Lawrence Blatt。Aligos是一家临床阶段的生物技术公司，专注于开发用于肝脏和病毒性疾病的同类最佳疗法。该公司正在推进其领先项目PEVI phosphovir（简称PEVI），这是一种用于慢性乙型肝炎病毒（CHB）感染的下一代衣壳组装调节剂，以及ALG055009，一种用于代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的甲状腺激素受体β激动剂，同时还有利用其在抗病毒和肝脏靶向药物开发方面的专业知识开展的其他发现阶段项目。那么，我们先从HBV开始吧，或许您可以介绍一下该疾病的背景、未满足的需求、治疗现状以及您对该领域的看法。
好的。首先，Patrick，感谢您给我们机会在您的会议上发言。我们非常感激。HBV是世界上导致死亡和发病的最普遍的慢性病毒感染。感染HBV的人数约为HIV感染者的三倍。因此，这是一种非常重要的疾病，就像MASH一样，HBV感染可导致终末期肝病和肝癌。或许稍后我们会讨论这一过程是如何发生的。目前的标准治疗方法是核苷和核苷酸类似物，这些药物可以阻断病毒复制，但不能阻断病毒的长效形式，即所谓的共价闭合环状DNA（cccDNA）。
这对疾病进展有着显著影响。在台湾进行的一项最新研究中，注意到在接受核苷类似物治疗五年后，仍有4%的患者发展为肝细胞癌，5%的患者出现肝功能失代偿（即终末期肝病事件），1%的患者死亡或接受肝移植。因此，核苷类似物是有益的治疗方法，但它们不能完全阻止疾病进展。如果我们能翻到下一张幻灯片，我会更详细地说明这一点。这实际上是在韩国进行的一项研究，其中一位研究者也参与了我们的临床试验。
他们研究了接受核苷类似物治疗的患者的结局，并将治疗一两年后病毒载量抑制到低于12国际单位的患者进行了分组。我想提醒大家，当核苷类似物获批时，检测的阈值要高得多。例如，TAF获批时使用的检测阈值约为30国际单位。他们的研究表明，完全抑制的患者（在一年或两年时病毒载量低于12国际单位）比部分抑制的患者结局显著更好。
这告诉我们，需要深度且快速地抑制病毒，以预防肝病和肝癌。是的，这就是我们目前所了解的现状。
很好。那么，或许您可以介绍一下PEVI与第一代衣壳组装调节剂相比的一些关键差异化特征。
好的。关于这种化合物，如果我们能翻到介绍该化合物来源的幻灯片。这种化合物的初始知识产权是从埃默里大学的Raishin Ozzy博士那里授权获得的。您的投资者可能知道，Ray参与了许多抗病毒药物的开发，包括丙型肝炎病毒（HCV）和HIV方面的药物。Ray发现了皮摩尔级效力的衣壳组装调节剂。因此，这些化合物的效力比第一代分子高出几个数量级。当我们从Ray的实验室收到这些分子时，我们注意到它们的药理学性质较差，代谢迅速，口服生物利用度低。
因此，我们对这些化合物进行了进一步的化学修饰，以稳定它们的代谢并保持皮摩尔级的效力。我们将生物利用度从5%提高到了80%。这意味着我们可以在肝脏中获得非常高浓度的超强效衣壳组装调节剂。现在，让我们翻到关于衣壳组装调节剂作用机制的幻灯片。理论上，衣壳组装调节剂有两种潜在的作用机制。第一种是阻断前基因组RNA的封装。当HBV复制时，cccDNA驱动全长RNA的产生。这种RNA对应于整个基因组，会被核心蛋白封装到衣壳中。
衣壳内部含有一些DNA逆转录酶，这些逆转录酶将RNA基因组转化为DNA。我们的衣壳组装调节剂可以阻断前基因组RNA的封装。我们知道的是，衣壳组装调节剂还有第二种作用机制，这是其他药物所不具备的，但我们的药物具备，即影响cccDNA的建立和补充。因此，我们的药物可以阻断rcDNA转运到细胞核中，从而阻断cccDNA的产生。我们现在已经证明了这一点——我们最近在一个长期细胞培养模型中的研究成果发布了新闻稿，该研究显示在细胞培养中能够直接降低cccDNA水平。
我们还有临床数据显示抗原减少。而抗原减少只能通过cccDNA的减少来解释。我想强调一下我们即将在AASLD会议上的报告，我们将首次展示停药后的效果。我们的患者接受了96周的治疗，我们停用了衣壳组装调节剂，我们将展示停用phosphovir（PEVI）后抗原、RNA和DNA的变化数据。
好的，非常棒。
因此，我们是唯一被证明能够减少抗原并引发第二种作用机制的衣壳组装调节剂。
好的，这非常有帮助。关于96周的数据集，该数据显示了持久的病毒抑制和多抗原减少。您如何在长期HBV管理的背景下解读这些结果？
好的，那么如果我们能翻到比较我们的数据与替诺福韦衍生物药物效果的幻灯片。再次说明，当TDF和TAF获批时，检测下限是29国际单位。该检测的检测限为10国际单位。在HBeAg阴性患者（初始HBV DNA水平较低）中，我们有100%的患者病毒载量低于10国际单位，而Gilead公司III期试验中的TDF和TAF组约为20%。现在回想一下我给您看的那张韩国研究的图表，其中未降至12国际单位以下的患者有可能进展为终末期肝病和肝癌。
因此，这对HBV患者的结局有直接影响。如果看我们提到的另一个时间点——两年，在韩国的研究中，只有约三分之一的患者病毒载量低于10国际单位。这些患者的结局也更好。基于韩国研究的结果，在HBeAg阴性患者中，HBeAg阳性患者更难治疗。在比较TDF和TAF的III期研究中，他们没有报告任何患者病毒载量低于10国际单位。而在我们的96周研究中，第48周时HBeAg阳性患者的这一比例为60%，到第96周时达到了100%。
相比之下，接受传统核苷（酸）类似物（NUCs）治疗的HBeAg阳性患者中，这一比例约为10%。再次强调，降至10国际单位以下的阈值并更快达到这一目标对HBV患者的结局有直接影响。
好的。您强调了尽管存在基线变异，但未出现耐药性。我想知道您如何解释这一发现，以及这对单药治疗的机会有何启示？
好的，我们的单药治疗已经进行了96周。正如您所提到的，以前的衣壳组装调节剂作为单药治疗时，会迅速出现耐药性，即药物对病毒不再有效。这些研究是通过序列分析完成的。事实证明，在HBV人群中存在耐药变异株，当使用以前的衣壳组装调节剂治疗时，这些变异株会成为耐药株。现在，在我们提交IND之前，我们已经测试了这些变异株，并且知道PEVI对这些变异株具有活性。因此，我们的药物对以前的衣壳组装调节剂的耐药变异株具有活性。
这与其效力以及与核心蛋白的相互作用有关，我们与核心蛋白的作用位点使得这些突变不会影响我们药物的活性。在我们的研究中非常有趣的是，在基线时，我们的许多患者实际上已经存在这些耐药变异株——即在接受治疗之前就存在。再次说明，这些是自然发生的变异株，当我们治疗这些患者时，这些变异株被抑制，没有出现病毒突破。在HBeAg阴性患者中，到第20周时，我们甚至无法检测到任何病毒，包括耐药变异株。
因此，这种药物对其他衣壳组装调节剂的耐药变异株具有活性。现在您问到这对终点有何影响？如果我们看一下监管指南，这实际上是一个相当重要的问题。FDA多年来一直发布关于如何在HBV领域获得药物批准的监管指南。事实证明，如果您有单药治疗，您可以将慢性抑制作为主要终点推进。核苷和核苷酸类似物是单药治疗。由于以前的衣壳组装调节剂由于耐药性问题必须与核苷类似物联合使用，因此这种批准途径对它们不开放。
我们已经与FDA、EMA和中国监管机构的代表进行了讨论，所有机构都同意并批准我们可以推进以慢性抑制为主要终点的单药治疗优势研究。另一个重要的监管数据点是，如您所知，我们已经启动了BE Supreme II期研究，该研究在14个不同的国家进行。每个国家都批准我们在该研究中以慢性抑制作为主要终点。因此，这似乎是普遍接受的，并且是仅对可作为单药治疗的药物开放的途径。
例如，任何寡核苷酸药物（如ASOs或siRNAs）目前都不能采用这种途径，因为它们至少必须与核苷类似物联合使用。
好的。这很有趣。我想我们可以谈谈IIb期Supreme试验。该项目的设计特点是什么，对于HBeAg阴性和HBeAg阳性患者，最重要的目标是什么？
好的。在讨论这个问题之前，我想向您展示这两组患者的DNA数据，这样您就能更好地理解研究设计。因此，如果我们能翻到显示接受治疗的个体患者数据的幻灯片，这将向您展示发生的情况。首先看右侧的HBeAg阴性患者，您可以看到他们不仅迅速降至10国际单位以下，而且实际上达到了目标未检测到。深绿色方框表示低于10国际单位，空心绿色三角形表示目标未检测到。
我们正在将病毒复制抑制到在该患者人群中甚至无法检测到任何HBV DNA的水平。这在核苷和核苷酸类似物治疗中很少见。现在，HBeAg阳性患者由于初始病毒载量非常高，在第48周时，我们可以使60%的患者病毒载量低于10国际单位。抱歉，我是说目标未检测到以下。您可以看到在后续时间点，他们开始达到目标未检测到。现在让我们转向研究设计。您需要这些信息来理解研究设计。这项研究已经获得了14个不同国家以及所有机构审查委员会（IRBs）和研究者的批准。
因此，我们将纳入HBeAg阳性和HBeAg阴性患者。在HBeAg阴性患者人群中，我们将设置PEVI联合TDF安慰剂组和TDF联合PEVI安慰剂组。在第48周，对于HBeAg阴性患者，我们将观察病毒载量低于10国际单位且目标未检测到的患者数量。实际上，他们必须低于4国际单位。对于HBeAg阳性患者，设计相同，300毫克PEVI组联合TDF安慰剂，TDF组联合PEVI 300毫克安慰剂。在这种情况下，我们观察患者病毒载量是否低于10国际单位，无论是否检测到目标。因此，终点略有不同。
再次说明，这已获得监管机构的批准。现在，有趣的是，我们还将在该研究中测量抗原减少，并进行配对活检以量化cccDNA水平以及整合程度。整合是HBV生命周期中的一个非常重要的事件，整合是随机发生的，可激活癌基因并导致肝癌。因此，我们认为我们的作用机制可以阻断整合，因为我们正在阻断病毒体中双链线性DNA的产生，并且还在阻断rcDNA转运到细胞核（rcDNA可在细胞核中转化为双链DNA）。
因此，我们认为我们将对整合产生显著影响。这是一个非常重要的标志物。此外，我们希望像在细胞培养中那样，展示对HBV cccDNA的直接抑制作用。我们已经在细胞培养中证明我们可以降低cccDNA水平，并且从I期96周研究中获得了间接证据表明我们正在降低cccDNA水平。您将在AASLD会议上看到更多相关内容，但在这里我们将直接测量cccDNA。第48周后，所有患者将交叉接受开放标签的PEVI治疗，包括接受核苷类似物治疗的患者。这就像社区中接受核苷类似物治疗但未达到10国际单位以下的患者，我们相信他们将迅速降至10国际单位以下，并且我们还将在这些患者中看到抗原减少。
因此，这项研究内容丰富，非常重要，并且其设计得到了监管机构的普遍认可。
好的，很有趣。那么您能讨论一下配对活检在B Supreme试验中的作用，以及您希望通过cccDNA和整合分析证明什么吗？
好的，我们将在基线、第48周和第96周进行活检。我们实际上可以量化基线与第48周的cccDNA数量。我们将能够看到TDF组和PEVI组在cccDNA方面的差异。此外，我们将对这些患者的染色体进行测序，寻找HBV DNA与宿主DNA的连接点。这是一种量化整合体形成数量的方法，我们希望证明（并且我们在体外细胞培养中有证据表明）我们将在这段时间内减少整合体的数量。
没有证据表明核苷类似物在48周内可以减少整合体。因此，这也将是理解作用机制并将我们的化合物与当前标准治疗区分开来的重要一步。
好的。您提到了AASLD会议的报告。我想知道您能否多告诉我们一些关于96周最终数据和停药后数据的报告内容，以及这些结果对B Supreme试验有何启示？
好的，我们已经报告了完整的96周治疗期间数据，也就是我刚才介绍的数据。HBeAg阳性患者中60%病毒载量低于10国际单位，HBeAg阴性患者中这一比例为100%。但我们从未报告过停用PEVI后的情况。我们将报告抗原以及DNA和RNA的数据。这将让我们更深入地了解我们是否已经降低了cccDNA水平。我不能透露更多，因为我不能抢先发布摘要中的信息。但我非常期待在AASLD会议上的口头报告，重点介绍这些数据。
此外，我们还有更多我提到的细胞培养数据，展示了cccDNA的敲低以及在细胞培养中的长期效果。我们已经报告过，在细胞培养中停药后，抗原和RNA的下调持续较长时间，并且cccDNA水平直接定量降低。这是在几个月前举行的柏林肝炎会议上提出的。
好的。我想知道您如何看待功能性治愈联合疗法，以及您认为PEVI作为骨干疗法与一些其他RNA靶向药物（如siRNA和ASOs）或其他机制药物联合使用的作用是什么？
好的，让我们重点关注ASO，因为siRNA目前我认为还没有明确的注册路径。GSK以及OSPR和我们公司的ASO（我们有自己的ASO）的一个意外发现是，最初由Ionis发现并授权给GSK的分子和序列除了通过RNase H活性激活ASO通路外，还是一种 toll样受体激动剂。现在众所周知，哪些部分可以赋予toll样受体激动活性。您必须考虑到，就像我们的分子具有双重机制一样，GSK的ASO中的bepipyridines也是具有双重机制的。
事实证明，适合该疗法的患者人群是HBsAg水平为3000国际单位或更低的患者，这仅占HBV患者的30%。这意味着70%的HBV患者甚至没有资格尝试该疗法。此外，他们的应答率约为20%，这意味着总体上只有6%的患者能够通过ASO实现功能性治愈。现在想象一下，您将给予一种能够更全面地抑制复制并降低cccDNA的疗法，同时通过反义寡核苷酸阻断S抗原和其他抗原信息，同时反义寡核苷酸还能激活免疫系统。
您可以想象，与bepi（与核苷类似物联合使用，仅阻断病毒复制）相比，这种联合疗法的应答率会更高。因此，通过这些双重机制，我们正在创造更有可能对其他一些机制产生应答的患者人群。正如我所提到的，我们将在AASLD会议上展示关于我们ASO的数据。我们认为我们的ASO在TLR活性和RNase H活性方面都优于OSPR和GSK的ASO。我们设想将我们的药物与ASOs联合使用。
siRNA的情况则更复杂一些。他们仍在努力确定哪种方案能产生与BEPI单药治疗相同的应答率。因此，我们将继续关注。我认为一些直接切割cccDNA的新疗法与我们的药物联合使用非常有趣，因为如果您能降低患者的cccDNA库，那么像精准分子或基因沉默分子这样的药物将更容易发挥作用。因此，我认为我们的药物有很大的作用，最初用于慢性抑制，然后作为能够实现功能性治愈的患者的骨干疗法。
好的。所有这些见解和学习都非常有趣。我认为随着这个管线的推进，我想知道的是，从商业角度和慢性抑制疗法在HBV中的机会来看，首先，您能否为我们描述一下这个机会？我的意思是，您向我们展示了很大比例的患者将继续接受这些慢性抑制疗法。那么这个机会有多大？另外，您如何看待PEVI与您的ASO联合用于产生功能性治愈的机会？这似乎是一个非常有吸引力的治疗方案。
好的。让我们回到流程图。这个流程图的意思是，30%的患者有资格接受功能性治愈，20%的应答率，6%的HBV患者实现功能性治愈。这意味着94%的患者需要更好的慢性抑制疗法。这意味着大多数患者。我们向您展示的数据是，我们的药物对所有患者都有效。事实上，在96周时，我们的应答率为100%。每个患者的HBV DNA都低于10国际单位。因此，显然，低于10国际单位与HBV患者的结局相关。因此，PEVI首先将成为慢性抑制的标准治疗。
现在，我认为功能性治愈的发展方向是，随着更有效的联合方案的出现（可能包含PEVI），功能性治愈的比例将会提高。但假设达到50%，那么仍有50%的患者需要慢性抑制疗法。因此，我们认为我们的药物将成为治疗的骨干。就像现在所有针对功能性治愈的药物都与核苷类似物联合使用一样。所有的siRNA、ASO都以核苷类似物为骨干。他们应该转向以PEVI为骨干，因为再次强调，如果您能降低cccDNA并更有效地抑制复制，这对功能性治愈是有益的。
因此，定位——下一张幻灯片将展示——我们的药物几乎适用于所有情况：作为慢性抑制的标准治疗，以及作为实现功能性治愈的联合疗法的骨干。我们的药物没有限制。我们已经治疗了ALT正常、ALT升高、HBV阳性、HBV阴性的患者。因此，我们的药物适用于所有患者，正如我所提到的，我们影响HBV的整个生命周期。因此，我们降低DNA、RNA和所有抗原，这将具有高度的差异化。我们还与潜在的付款人进行了沟通，他们对这种药物的潜力非常兴奋，因为他们正在为终末期肝病、肝移植和肝癌支付高昂的费用。
因此，如果我们能够阻断疾病进展，这将对HBV患者的生活以及医疗成本产生积极影响。
好的。作为HBV方面的最后一个问题，您能否为投资者概述未来几个月、六个月、一年的关键里程碑？
好的。我们已经启动了BE Supreme研究。我们在今年8月报告了这一消息。我们将在AASLD会议上公布治疗后的数据。我鼓励您关注这些非常令人兴奋的数据。然后，我们计划对B Supreme研究进行中期分析，这将让我们了解药物的表现。第一次中期分析将在HBeAg阴性患者的第12周进行。随着入组的继续，我们将更新关于何时进行中期分析的预测。目前，我们预计在2026年上半年进行。
第二次中期分析将在2026年HBeAg阳性患者达到24周时进行，然后顶线数据将在2027年公布。该研究刚刚开始。入组进展顺利，但我还不能预测完全入组的时间，我们将更新更多关于完全入组的信息。因此，这些是需要关注的里程碑。显然，如果中期分析结果非常积极，可能会触发未来的研究，如加速进入III期或甚至将该研究转换为更大规模的研究。
好的。非常棒。或许我们可以问几个关于MASH和ALG055009的问题。是的，第一个问题是，您能否介绍一下这种药物、其作用机制以及与第一代甲状腺β激动剂相比的优势？
好的。甲状腺β激素受体有两种亚型，α受体和β受体。它们仅相差一个氨基酸，但在生物学功能上有显著差异。事实证明，甲状腺激素β受体存在于肝脏和脂肪组织中。稍后我会提到这一点。我们在2018年公司成立之初就进入了这个领域，当时MASH还被称为NASH，大多数药物都失败了。我们注意到Madrigal公司的化合物在II期看起来很有前景。
我们合成了该化合物（现在称为Resdiffra），并发现了该化合物的一些药理学缺陷。首先，它的效力非常低，需要很高的纳摩尔浓度才能激活甲状腺激素受体。它的α/β选择性不是最好的，并且您不希望激活甲状腺激素受体α，因为这会导致心脏疾病和其他甲状腺功能亢进的表现。此外，Resmetirom的药代动力学（PK）变异性非常高。因此，如果您给10名受试者相同的剂量，暴露量会有很大差异，并且暴露量呈非线性。这就是为什么Resmetirom的批准剂量为80-100毫克。
大多数药物不会有这么小的剂量差距，但当Resmetirom的剂量从80毫克增加到100毫克时，暴露量会增加三倍。因此，由于暴露量的高变异性和非线性，一些患者会暴露过量，一些患者会暴露不足，从而导致毒性和潜在的疗效损失。我们的化学家在内部合成了ALG055009。它在体外的效力是Resmetirom的50倍，在临床研究中是100倍，β选择性更高，并且PK特性经过优化。此外，Resmetirom有一些会导致药物相互作用的 liabilities，特别是与细胞色素P450系统相关的liabilities。
我们的药物没有这些药物相互作用。Resmetirom有许多关于与MASH患者使用的他汀类药物和其他药物联合用药的警告。该药物已经完成了I期和II期临床测试。在I期，它耐受性良好，半衰期约为20小时，表明可以每日一次给药，没有安全信号，能显著诱导性激素结合球蛋白（这是甲状腺β受体的生物标志物），并相应降低致动脉粥样硬化脂质。然后我们在MASH患者中进行了一项IIa期研究。我们的给药剂量从0.3毫克到0.9毫克。
请记住，Resmetirom的剂量是80到100毫克，而我们的剂量低于1毫克。在我们的研究中，我们达到了主要终点，通过MRI-PDFF测量，脂肪减少高达46%。这大约是Resmetirom在类似长度研究中所见效果的两倍。该药物耐受性良好，没有表现出胃肠道毒性。因此，除了疗效提高外，这是一个非常重要的差异化特征。最近，我们将在一些会议上展示的数据（我先简要介绍一下）表明，由于甲状腺β激素受体同时存在于肝脏和脂肪组织中，这种药物在肥胖症中也有作用。
事实证明，当您将其与肠促胰岛素（双激动剂或单激动剂）联合使用时，可以延长体重减轻的时间，阻断平台期效应，并显著增加这些患者的体重减轻幅度。我们将在后续会议上展示这一点。当这些摘要被接受后，我会提供更多信息。Skellettis公司的竞争对手也提出了将甲状腺β激动剂与肠促胰岛素受体激动剂联合使用的想法，他们的四周小样本数据显示，他们的甲状腺β激素激动剂与司美格鲁肽联合使用可使体重减少50%。
因此，这是甲状腺β激素受体的另一种新作用机制。除了NASH患者外，它还可以用于肥胖症。
好的。非常棒。那么ALG055009的合作讨论目前处于什么状态？您认为最有可能的交易结构或时机是什么？
好的，我们目前正在与多个合作伙伴进行讨论。目前对该项目有很多兴趣。我不能真正预测交易的时间，因为这些事情的进展速度是不确定的。但我们希望在明年上半年宣布有关该药物的合作交易。考虑到我们有两个潜在的同类最佳药物（PEVI和ALG055009），以及更多的管线项目，我们无法独自推进所有这些项目。
因此，我们可能会将甲状腺β激动剂与在心脏代谢疾病领域有其他产品的公司合作，通过里程碑付款和特许权使用费从这种合作中获益。
好的。非常棒。我们的时间到此结束。非常感谢Lawrence和Aligos公司的介绍。这是一个令人难以置信的管线，我们非常期待这些接下来的里程碑。感谢各位参加我们的肝病会议。祝您今天和会议的剩余时间愉快。
谢谢。