Zachary Roberts（研发执行副总裁兼首席医疗官）
Zachary J. Roberts（研发执行副总裁）
Sam Semenko（花旗集团）
SA Sam SA SA。
下午好，感谢大家的参与。我是Sam Semenko，花旗集团的资深生物技术分析师之一，很荣幸能主持Allogene的执行副总裁兼首席医疗官Zach Roberts，作为花旗SMID生物技术高管虚拟炉边谈话系列的一部分。Zach，欢迎并非常感谢你今天加入我们。
非常感谢你邀请我，Sam。
如果有任何正在收听电话会议的人在会议期间有任何问题，请直接给我发邮件至samantha.semencoti.com，我很乐意代表你提问。那么，Zach，我们不妨直接切入正题，或许从整体层面开始。让我们谈谈Allogene的研发管线以及公司目前的状况。
好的。Allogene成立于2018年。从一开始，我们就是一家专注于异基因细胞疗法的公司，最初针对肿瘤适应症，现在我们最近也扩展到了自身免疫性适应症。我们目前有三个正在进行的临床项目。我们的主要关键项目是一种名为Semasel的CD19现货型异基因CAR-T产品，该产品正在一个非常独特的适应症中开发，我们称之为大B细胞淋巴瘤的一线巩固治疗。我想，在电话会议期间我们会有足够的时间来详细讨论这项Alpha 3试验，所以我稍后再详细介绍。
第二个项目是另一个肿瘤项目，是针对晚期和转移性肾细胞癌的实体瘤项目。该产品名为Alo316，其靶点是CD70。今年夏天早些时候，我们在ASCO会议上展示了一项I期项目的成果，该项目的数据非常令人兴奋——在多线复发难治性转移性肾细胞癌患者中，我们观察到31%的总缓解率。这些缓解非常持久。这在该领域，特别是在异基因细胞疗法方面，确实是首次。同样，这也是一种现货型产品。第三个也是最后一个临床项目是我们的自身免疫性项目。
正如我之前提到的，这个产品在几个方面是新颖的。它也是来自健康供体的现货型产品。但它是首个同时靶向CD19和CD70的双靶点CAR。其设计目的是同时靶向致病性B细胞和致病性T细胞。这些T细胞在其表面特异性上调CD70——CD70是T细胞活化的标志物。CD70分子CAR还有另一个独特的特征，即它整合了我们称之为Dagger的技术。简单来说，Dagger技术本质上是内置的淋巴耗竭功能。
因此，一旦我们输注这些T细胞，它们就能抵抗患者免疫系统的排斥。通过这种方式，它们实际上会产生增殖爆发，开始自行扩增。我们在肾癌项目中实际上能够证明，与异基因细胞疗法通常所需的淋巴耗竭相比，我们可以用明显更少的淋巴耗竭来实现这一点。我分享这一点是为了说明，329项目的一个关键特征是，我们将在自身免疫性患者中使用更少甚至完全不使用淋巴耗竭，完全依赖这种我们称之为Dagger效应的内置淋巴耗竭功能。
Sam，这就是Allogene的历史以及我们当前研发管线的大致总结。
好的，谢谢你的介绍。你提供了很多信息。你说得对。那么让我们从STEMICELL Alpha 3试验开始。你提到这是一个独特的适应症。确实如此。但让我们谈谈这个独特适应症的机会。这个市场有多大？你认为Semacell在该领域能真正发挥什么作用？
好的。这项试验的一个令人兴奋之处是，它纳入了一种在弥漫性大B细胞淋巴瘤中迅速成为标准的新型疾病评估工具，称为微小残留病（MRD）。MRD使临床医生和患者能够做的是，即使在看似缓解的患者中，他们也能进行这种额外的高度敏感、高度特异的血液检测。这不是扫描，而是一种测量循环肿瘤DNA的血液检测。如果在血液中发现循环肿瘤DNA，则强烈表明这些患者的癌症会复发。
有时复发很快，有时可能在数月后。但它让医生和患者都能更好地了解癌症的发展情况。基于此，我们审视了这里的市场机会。即使考虑到我们认为未来几年MRD的采用情况，我们估计这是一个约50亿美元的全球机会，因为它基本上将覆盖大多数（如果不是全部）最终会复发的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，这些患者目前正在接受自体CAR-T等挽救性治疗方案。
因此，在某种程度上，我们实际上跳过了二线和三线治疗，直接处于一线和二线之间。因此，这是一个相当大的全球市场机会。
好的。目前没有其他细胞疗法或任何其他药物针对这一人群，对吗？
目前没有。
好的，有没有迹象表明可能有其他公司进入该领域，或者目前还没有？
我们花了很多时间与淋巴瘤医生交谈，包括全球关键意见领袖和社区医生。我们发现，几乎所有人都认为这是一个非常前瞻性的研究设计，并且很可能是过去25年来改善大B细胞淋巴瘤一线治疗结果的最佳机会。因此，我们相信这是一个好主意。我们认为这是一个可靠的研究设计，并且预计会有竞争。我们不时听到传言说可能有相关研究在进行中，但到目前为止，我们还没有意识到任何具体的进展。
明白了。好的，那么或许让我们谈谈研究设计，或许可以帮助我们了解研究的患者流程——从筛选到入组再到进入研究的过程。
当然。在我开始之前，或许有必要先了解一下当前典型的患者旅程。在目前的标准治疗中，新诊断为大B细胞淋巴瘤的患者会注意到症状，如肿块、盗汗等，他们去看医生，进行活检，被诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤。然后，几乎所有人，当然在美国，至少2/3的患者，可能更多，会开始使用一种非常标准、非常古老的方案，称为R-CHOP——实际上是五种不同的药物。
R-CHOP中的每个字母代表一种药物，每三周给药一次，共六个周期。大约90%接受这种或类似方案治疗的患者会达到缓解，这意味着治疗结束时他们的癌症状况比开始时要好。其中大多数患者会达到我们所说的完全缓解，即扫描完全清晰，没有残留肿瘤的证据。剩下的约10%的患者会出现原发性难治性疾病。
坦率地说，这些患者的道路很艰难。他们将直接接受二线挽救方案，如自体CAR-T、骨髓移植，或者越来越多的双特异性抗体方案。但对于达到缓解的患者，约2/3会被治愈，再也不会受到癌症的困扰，而1/3会复发。因此，在六个月治疗结束时，当PET扫描显示缓解时，PET扫描实际上并不是一个很好的疾病评估工具。
几十年来，我们一直知道它存在假阳性和假阴性。但它是我们目前广泛使用的最佳工具。MRD检测开始产生重大变化的地方在于，如果你在PET扫描的基础上叠加这种具有特定性能特征的MRD检测，它将显著提高你预测未来情况的能力。假设患者通过PET扫描达到完全缓解。如果他们进行MRD检测且结果为阳性，我们几乎90%确定该患者的肿瘤会复发。
因此，尽管PET-CT显示这些患者的疾病已清除，但我们知道他们未来会遇到麻烦。相反，如果PET扫描显示仍有少量阳性，但MRD检测为阴性，我们同样非常有信心（约90%左右）这些患者实际上永远不会复发。因此，这些患者非常适合观察。这是一线治疗。我们不会过多谈论二线和三线治疗。但为了完善这个讨论，即使达到缓解的患者，如果注定要复发，也会在几个月后疾病复发——此时他们有资格接受二线方案。
当我说复发时，是指PET扫描和/或症状显示他们的肿瘤卷土重来，这实际上是临床急症。这些患者需要立即治疗，这也是自体CAR-T在该环境中面临的挑战之一——自体CAR-T目前是我们能提供的最佳治疗，但在肿瘤快速进展的情况下，试图完成所有设置有时会有些困难。因此，Alpha 3的重点是，如果我们在患者MRD阳性时进行治疗，我们能够防止复发的发生。
在我让你进入研究设计之前，我收到了一个客户的问题。他们问，R-CHOP治疗后有多少比例的患者会保持MRD阳性？有限的研究显示20%至25%的MRD阳性率。他们想知道你对这个比例的看法。
是的，这是大致正确的。如果在一线治疗结束时进行单次MRD检测，那么合理的猜测是，尽管患者处于缓解期，但约有20%的可能性MRD阳性。我们确实知道，几乎所有人（当然没有什么是100%的）最终复发的患者在临床复发前都会转为MRD阳性。问题在于我们是否在当时测量了MRD阳性状态。但随着这些检测开始获得支持和支持，并且越来越多地被保险公司支付，MRD很可能会成为对这些患者进行纵向评估的一部分，而不仅仅是PET-CT。
因此，即使患者在一线治疗结束时MRD阴性，他们也会在复发前的某个时候转为MRD阳性。因此，尽管20%并不是我们预期肿瘤复发的患者总数，但很可能其余患者在复发前实际上会转为MRD阳性。
明白了。所以这是检测的敏感性问题，或者只是当肿瘤足够多时MRD阳性才能被检测到的标志。现在对于Alpha 3，你们是在患者缓解后立即对他们进行检测，然后在那之后进行MRD检测。对吗？
没错。我注意到我的相机有点模糊。对此我表示歉意。让我把它关掉再重新打开。这似乎能解决问题。不知道这个周四早上是怎么回事。没错，谢谢你，Sam。完全正确。因此，我们在R-CHOP方案或类似方案（如Pola-R-CHOP）的最后一个周期完成后的短短几周内进行MRD检测。大约在目前标准的治疗结束时PET-CT检查时，我们进行这项MRD检测。
明白了。因此，如果20%至25%的比例准确，那么这大约就是你可以纳入Alpha 3试验的患者人群。
正确。但我们实际上认为，商业机会更可能体现在任何MRD阳性患者身上，无论其最后一线治疗的时间如何。
好的，这很有道理。谢谢你。那么或许让我们谈谈进入Alpha 3的过程。患者完成R-CHOP治疗，在某些情况下达到缓解，然后在那之后进行MRD检测。他们的MRD检测结果为阳性。你如何有效地让这些患者入组研究？
是的。一旦患者MRD阳性，医生会向他们传达预后信息。医生会说：“坦率地说，这不是好消息，意味着你的肿瘤很可能会复发。”此时，患者将签署试验知情同意书，并进行一些筛选评估，以确保他们适合临床试验入组。一旦完成且患者符合条件，他们将被随机分配到研究中。
目前的研究设计是1:1随机分配，要么进入目前MRD阳性缓解患者的标准治疗组——此时我有机会说明，MRD目前是一种实验性诊断工具，尚未纳入任何治疗决策建议中。因此，缓解患者的当前标准治疗是观察，无论其MRD状态如何。因此，Alpha 3的对照组是观察等待或非常密切的观察，或者他们被随机分配到另一组，接受基于氟达拉滨、环磷酰胺的淋巴耗竭治疗，以及单次输注我们的现货型CD19 CAR-T细胞Semasel。
明白了。好的。我想，投资者最大的问题之一是，鉴于这是一个非常新颖的适应症，他们将如何入组这项研究。你刚才说标准治疗是不治疗。我知道你们有很多研究中心，包括社区和学术中心。我很好奇，你们在入组方面遇到了哪些挑战，以及你们采取了哪些缓解措施。如果你今天能提供一个关于入组进展的大致更新，我想会非常有帮助。
当然。我想说的是，每项研究都有其挑战。每项临床试验在首次启动时都有成长的烦恼。Alpha 3当然也不例外。我们在Alpha 3中做了很多工作。我们正在测试一种新型疗法——CAR-T细胞，但它是现货型CAR-T细胞。作为资格确定的一部分，我们还实施了这种MRD检测，目前这不是标准检测。我要说的是，它正迅速变得更加广泛使用。
大约两年半前，当我们第一次开始与医生谈论Alpha 3时，我们发现很少有医生将MRD评估作为其标准患者管理的一部分。从MRD开发商的销售信息中，我们 anecdotal地看到，这种情况正在变得越来越普遍。但在Alpha 3的早期，我们必须真正教育医生关于MRD的实用性，以及为什么一个几十年来一直使用R-CHOP并通过PET-CT评估疾病的医生会突然增加这种额外的检测。
因此，我们必须建立对MRD的支持。许多医生是早期采用者，他们对MRD超级热情。因此，一旦我们开始谈论Alpha 3，他们就非常喜欢。但同时，我们也需要教育患者，这不仅仅是PET扫描的问题。我们需要收集额外的信息，改变医生和患者的观念——PET-CT并没有告诉你全部情况。这是我们在实施这项研究早期面临的部分挑战。
还有一些其他操作问题，例如在美国，CAR-T细胞通常由移植医生给药，而R-CHOP通常由淋巴瘤医生给药。在许多学术中心，这两个团队是分开的。他们甚至可能不在同一个团队房间。因此，研究可能由移植组的CAR-T团队负责，但我们需要促进淋巴瘤医生和CAR-T团队之间的日常沟通，以提高MRD筛查率。
我们花了几个月的时间来解决所有这些问题，然后部署缓解策略。那实际上是2024年底、2025年初。自从实施这些缓解策略以来，我们不仅改善了现有早期启动的研究中心的表现，而且随着新研究中心的启动，我们为他们提供了一套如何有效实施这项研究的最佳实践。因此，这些新研究中心启动后进展顺利。因此，在2025年期间，我们确实看到患者识别显著改善，MRD筛查率显著提高，这转化为研究入组。
好的，这符合你们对2026年上半年无效性分析的预期。如果我没记错的话，我相信每个组最多12名左右的患者将被纳入无效性分析。
没错。
好的。那么预期是什么？对你们来说，通过无效性分析并继续研究，需要达到什么标准？
当然。在回答这个问题之前，让我先提供一些背景。我简要提到了美国经常用于新诊断DLBCL患者的另一种一线方案，称为Pola-R-CHOP。它基于一种名为polatuzumab vedotin（或Polivy）的药物。Pola-R-CHOP是一种改良的R-CHOP方案——本质上是R-CHOP加上该药物。这是25年来DLBCL中首个获批的新方案，大约在R被添加到CHOP后20年左右。该研究的无进展生存期（PFS）改善了约7%，这导致了Pola-R-CHOP的获批。
这清楚地表明，R-CHOP是一种非常有效的方案，而且击败它确实出奇地困难。因此，在这种背景下，我们对即将进行的无效性分析的看法是，如果我们在无效性分析中看到疗效评估有30%的改善，那将是新诊断患者一线治疗结果的重大进步。我要指出的是，我们在无效性分析中使用的疗效评估不是研究的主要终点（无事件生存期），而是MRD转换。
正如我之前指出的，所有进入Alpha 3的患者都是MRD阳性。我们希望看到的是，MRD阳性是否在入组后转为MRD阴性。因此，我们期望的是两组（观察组与Semasel组）之间MRD转换的差异大致为30%或更好。我们认为这是一个相当显著的改善，特别是考虑到像Pola-R-CHOP这样的获批方案的历史改善情况。
明白了。那么对于这个读数，30%是基于二线Yescarta、Breyanzi的完全缓解率，对吗？
是的。
这是另一种看待方式。因此，如果这些患者如我们预期的那样进展，几乎所有MRD阳性患者都会进展。他们在二线治疗中的可能结果是什么？尽管我们以ZUMA-7和TRANSFORM试验为基准——这些是在二线挽救方案中比较Yescarta和Breyanzi与自体移植的大型随机试验——但美国和全球复发DLBCL当前状况的可悲事实是，绝大多数患者实际上甚至没有接受这些治疗。
他们没有接受CAR-T，而是接受了效果不如CAR-T的其他治疗，或者根本没有接受任何治疗。根据去年ASH会议上公布的最新索赔数据，在美国，约1/3的患者甚至没有接受二线治疗。因此，在复发疾病的治疗结果方面确实有很大的改善机会。MRD阳性绝对是即将复发的替代指标。
有没有数据表明，使用你们正在使用的这种检测的患者会出现MRD阳性和阴性的波动？我想知道在无效性分析中是否应该预期有一定程度的假阴性。
是的，这种情况并不常见。没有完美的检测，但我们预计这种情况发生的概率非常低。通常，如果MRD阳性，患者会保持MRD阳性。从现有的回顾性数据中我们知道，这并非100%。有些患者长期保持MRD阳性，但疾病复发需要一段时间。在极少数患者中，约20%的患者即使保持MRD阳性三四年，也尚未复发。而在MRD阳性和阴性之间切换的情况极为罕见。
好的，很高兴知道这一点。回到患者入组，我忘了你用的词。也许是入组节奏或成功率显著改善。我的意思是，这是否让你有信心能够在2026年上半年完成无效性分析的指导？根据你现在所知，你有多有信心？
我们有信心，而且我们看到入组情况良好。我们每个月都在增加更多的研究中心。因此，这是一个可靠的指导。我要切换一下相机，希望能消除模糊——不知道这是怎么回事，但让我切换到笔记本电脑，可能会好一点。
你切换了。你做了那种切换。真有趣。好的，我们看看这对你是否更好。好的，那么假设你通过了无效性分析，比如说至少30%的MRD转换率。你继续进行研究。你计划进行中期EFS分析和最终EFS分析。如果我没记错的话，我不确定你是否能够提供时间指导。你知道什么时候你可能会觉得可以提供这些读数的时间指导吗？
是的。你完全正确。我们尚未提供EFS分析时间的详细指导。有一个α消耗中期分析和一个主要分析，我们将推迟提供指导，直到明年上半年更新无效性结果。
明白了。所以我们届时会了解更多，我假设这会考虑到你们现在的入组率，并且你们能够据此提供指导。好的。我只是想知道研究达到中期，更重要的是最终EFS分析所需的事件数可能需要多长时间。对于MRD阳性患者，在观察等待组中，通常需要多长时间进展到二线治疗或疾病复发，需要二线治疗。
是的。正如你所预期的，这是可变的。我们拥有的最佳数据来自我们的合作伙伴Foresight Diagnostics最近发表的JCO论文——他们开发了我们用于此目的的检测，称为Phased Seek。在该组患者中，治疗结束时MRD阳性患者的中位进展时间不到三个月。因此，进展往往相当迅速。但当然，这是Kaplan-Meier曲线，有些患者需要更长时间，等等。
无论如何，进展发生得很快。在研究中，已经有一些患者MRD阳性，但由于各种原因不符合Alpha 3的入组和随机化条件。我们已经听说其中一些患者在短短几个月内迅速进展。因此，Alpha 3的经验似乎与Foresight团队最近发表的数据集一致。
我还要补充一点，这也是我们认为现货型细胞疗法是这种情况下最佳工具的另一个原因——因为你必须非常迅速地采取行动，可能比使用自体产品要快得多。自体产品的另一个局限性是，经过六个周期的R-CHOP后，T细胞可能没有恢复很多。这也让人质疑即使是双特异性抗体是否能很好地发挥作用，因为没有那么多T细胞与T细胞衔接器结合。
因此，使用来自健康供体的新鲜T细胞构建的现货型快速产品可能是巩固MRD阳性患者的最佳方式——在许多情况下，这些患者可能在临床复发前只有几周时间。
明白了。好的。或许让我们谈谈这一点。我们花了很多时间讨论研究设计和患者动态，但我们还没有真正谈论Semacel以及你支持其疗效的数据。你能简要介绍一下吗？我知道它处于后期阶段，但我发现有趣的一点是，肿瘤负荷较低的患者似乎有更好的结果，这似乎与你在MRD阳性患者中可能看到的情况非常吻合。你能给大家简要介绍一下背景吗？
当然。Semasel的起步和许多细胞疗法一样，是在复发难治性疾病患者中。在这种情况下，当然是大B细胞淋巴瘤。我们最近还在《临床肿瘤学杂志》上发表了该I期研究的结果。亮点是，其疗效似乎与自体产品在类似治疗线中的疗效相当——在该I期研究中，我们在II期方案中观察到约58%的完全缓解率。
正如你所指出的，在接受Semasel治疗时肿瘤负荷较低的患者，其疗效结果更好。这些患者不是MRD阳性患者，而是有明确复发的患者。但患者的复发有 bulky和侵袭性的，也有生长缓慢和小体积的。在任何人群中，你都会看到一个谱系。我们想了解的是，在自体领域中出现的情况——即接受CAR-T细胞输注时肿瘤负荷低的患者，其安全性和疗效结果是否更好。
现在，在自体领域的多个不同治疗中已经证明，治疗肿瘤负荷低的患者意味着他们有更好的结果，包括安全性和疗效。我们对此进行了研究，我们观察了肿瘤负荷低的患者——我们随意将肿瘤直径总和的界限设定为1000平方毫米，这相对较小，但仍可在扫描上看到。这些患者100%达到了对Semasel的完全缓解。
我们还查看了另一个疾病侵袭性和负荷的血清学标志物——乳酸脱氢酶（LDH），这是一种血液检测。在LDH低或正常（表明肿瘤负荷低和疾病侵袭性低）的患者中，超过80%达到了完全缓解。
这确实首先复制了自体领域的发现。但同样重要的是，这强烈表明，如果我们进一步将其应用于仅通过这种超灵敏的基于血液的分子ctDNA检测发现疾病证据的患者，我们将能够比复发难治性疾病患者更有效地诱导持久的完全缓解。
另一位投资者有一个问题。你们有没有在I期研究中检查过Semasel治疗后患者的MRD状态？
简而言之，我们有一些合适的样本。你需要计划MRD检测——需要使用特殊的试管采集血液。因此，当我们谈论Alpha 3时，我们回顾了这些结果，对于相当数量的患者（不是所有），我们有一些样本，并能够显示在某些情况下我们能够清除MRD。
好的，在某些情况下。这与肿瘤负荷较低的病例相关吗？
情况各异。因此，一些肿瘤负荷高的患者在该研究中表现非常好。你可以回顾JCO的泳道图——有患者随访超过四年。其中一些患者肿瘤负荷低，但也有一些患者肿瘤负荷较大。
好的，这很有趣。回到患者入组问题，我想知道你是否可以分享一个框架。我怀疑你可以给出具体的筛选患者数量以及通过筛选并实际入组研究的患者数量的细节。你能否谈谈这个漏斗的大致情况？
是的。我认为我们之前提到的漏斗中最大的部分是MRD阳性率——大约20%左右。因此，在不涉及所有细节的情况下，我们从这项研究的执行中了解到的另一件事是，在治疗过程早期接触患者实际上比等到最后一刻更有利于他们进行MRD检测并进入Alpha 3。
因为通常情况下，当患者被诊断为DLBCL时，医生会立即告诉他们有很大机会治愈这种癌症。这是真的。这一点在患者心中根深蒂固。然后他们完成六个周期的R-CHOP，期望最终被治愈，因为医生是这么告诉他们的。PET扫描显示正常，他们想：“是时候去度我预订的 cruise，奖励自己成功度过这一切了。”然后医生回来说：“我们还有另一个检测，可以更准确地告诉你疾病是否会复发。”
在早期，患者会说：“医生，你在说什么？这感觉像是诱饵和切换。”因此，我们现在更早地与这些患者交谈。这有优点也有缺点。一方面，我们及早发现这些患者，将他们记入日志，跟踪他们，进行MRD检测。但另一方面，当我们在患者第一个周期或第二个周期后与他们交谈时，我们真的不知道会发生什么。
大约10%的患者会出现原发性难治性疾病，无法通过R-CHOP治疗，需要接受二线自体CAR-T。这些患者显然不会接受MRD检测。有些患者会对R-CHOP产生毒性，决定不再接受任何治疗，或者出现新的合并症。因此，在进行MRD检测之前，漏斗已经开始变窄。然后，大约1/5的患者MRD检测结果为阳性。
一旦MRD阳性，我们处理的患者池就更小了，但他们往往最终会进入试验，因为这个机会非常有吸引力。即使是最终被随机分配到观察组的患者，他们也能得到比临床试验外更多的东西——更频繁的临床访视、更频繁的扫描。至关重要的是，我们更频繁地扫描这些患者，因为我们真的想尽早发现疾病复发，如果复发的话，我们想迅速采取行动。
因此，对于进入Alpha 3的MRD阳性患者——他们现在预计疾病随时会复发——我们能够提供一些安慰。
明白了。好的，这非常有帮助。那么对于最终的EFS分析，我想直接跳到那里。你能谈谈你期望的事件数以及研究成功的检验效能吗？
是的。我们没有提供试验统计设计的很多细节，今天也不会。但 suffice说，这里的标准相当低。这项研究是治疗组与观察组的比较。在这个超高风险患者人群（MRD阳性）中，改善结果的机会很大。你可以从总体研究规模中看出这一点——只需随机化220名患者。
明白了。这是一个很好的过渡，因为现在我想谈谈商业市场。假设获得批准，这是新颖的。商业 launch 需要教育和医生参与。但我很好奇，你们现在拥有的这些研究中心，它们将首先获得使用Semacel的经验。因此，它们可能是早期采用者。当你看看美国的患者总数，假设这些研究中心治疗的患者数量，你对仅在这些研究中心的早期采用机会有什么感觉？
然后，你知道，或许我们可以谈谈它如何扩展到其他显然会对此感兴趣的研究中心。
是的，这是个很好的问题，Sam。这让我有机会从大的方面谈谈我们的商业战略。我曾在Kite工作，Allogene的CEO也是如此，我参与了ZUMA研究，这些研究导致了Yescarta的获批。尽管那对我来说是一次激动人心且变革性的经历，但一路走来，一个显而易见的事实是，由于各种原因（保险、但主要是医生因素），没有多少患者能够接受这种治疗。
美国80%的患者不在MD Anderson、Dana Farber、Moffitt癌症中心和Fred Hutch等地方接受治疗。他们在当地的社区肿瘤诊所接受治疗。因此，如果我们要将CAR-T这种疗法的希望带给所有可能受益的人，我们真的需要打破这种疗法给药方式和地点的模式。
因此，这被纳入了我们的临床战略。我们不仅想将这项试验带到MD Anderson、Dana Farber和Mass General，还想将其带到社区诊所。如果你查看CT.gov上我们目前的研究中心激活列表，你会看到目前开放的研究中心中约50%是社区诊所。其中相当一部分没有CAR-T经验。这些是当地社区诊所，由于各种原因决定不投资提供自体CAR-T或骨髓移植等细胞疗法所需的基础设施。
他们是Alpha 3的最大支持者之一，因为这是他们首次有机会为患者获得这种治愈性疗法。他们能够留住患者，不需要将患者转诊到大型学术中心。因此，在获批时，你完全正确——参与临床试验的中心将有先发优势。但这与任何自体疗法的 launch 策略都非常不同。
因为它是现货型的，我们可以隔夜发货，准备好在床边解冻并输注。试验中的大多数患者，实际上相当多的I期复发难治性患者都是完全门诊治疗的。因此，我们在Alpha 3中将这种疗法称为高危患者的第七个周期治疗，这引起了很大一部分社区肿瘤学家的共鸣。
因此，这暗示了我们认为我们的商业战略和商业 launch 将如何进行——它将比Yescarta的 launch 简单或成本低得多。
明白了。好的，不想追问，但你对研究中心内的患者覆盖百分比有什么感觉？
很难猜测。我的意思是，即使在美国有相当数量的研究中心（目前约50个），可能也无法覆盖大量患者。仅通过任何临床试验都很难实现这一点。我的意思是，你需要数百甚至数千个研究中心才能真正接近覆盖大部分患者。但重要的是，这种疗法很容易转移到新的研究中心。
明白了。好的。那么在教育社区医生与可能有很多自体CAR-T经验的学术医生方面，是否有差异？
是的。100%有差异。我的意思是，再次借鉴我在自体CAR-T早期的经验，那些疗法是全新的。有CRS、神经毒性。所有这些都需要在试验过程中研究、学习和缓解。我们的产品耐受性相当好，非常适合门诊患者。
也就是说，我们不想只是把产品送到这些社区诊所的前门，说：“去给患者使用吧。”因此，我们进行了大量培训，不仅包括如何处理产品本身，还包括输注后会发生什么，CRS是什么样子，神经毒性是什么样子。尽管在低肿瘤负荷的试验中，我们预计不会有太多这些情况，但我们确实希望确保患者的安全。
我们能够利用的一个优势是，这些诊所中的许多正在使用双特异性抗体——在后期线中获批，它们会引起CRS和神经毒性。因此，他们对托珠单抗、类固醇等药物以及管理这些患者变得更加熟悉。因此，现在正是我们将这种疗法带给这些诊所的好时机，因为他们已经对T细胞毒性有了一定的功能了解。
因此，我们的一些工作已经完成，但我们显然非常谨慎，希望确保一切都安全进行。
是的，这是个好观点。好的，我们花了很多时间在Alpha 3上。我想给你一个机会，谈谈我们还没有触及但你认为大家真正需要了解的内容。
我认为在我们的谈话中已经涉及到了这一点，我会尽量简短，但我的意思是，我们在这里真正做的是改变护理模式，这很难，但改变护理模式总是很难。我们真的在展望MRD在不久的将来如何管理DLBCL。我们预计会有更多像Alpha 3这样的试验——在低肿瘤负荷下进行巩固治疗是一个非常有吸引力的想法。
因此，我认为这个机会确实具有变革性，这不仅体现在患者护理方面，也体现在我们在会议开始时谈到的市场机会方面。对于我们公司来说，这确实是一个相当大且令人兴奋的机会，能够在这个领域产生影响。
明白了。好的，很高兴听到这一点。那么，我们期待2026年上半年的无效性分析。但我想谈谈你的自身免疫性资产Alo329，也预计在上半年有数据。你的介绍中提到了它——双CD19/CD70靶点。我想请你介绍一下你启动的I期篮子研究的研究设计，以及你在这项试验中如何处理淋巴耗竭。
是的。正如我提到的，这种疗法通过Dagger技术内置了淋巴耗竭功能——这在我们的肾癌项目（也有CD70 CAR）中得到了很好的证明。感兴趣的听众可以在我们的网站上查看该演示文稿，你可以看到一些关于Dagger效应的数据以及我们为什么认为它如此重要。
在设计Alo329时，我们确实是为自身免疫性疾病患者从头开始设计的。我们知道，细胞疗法在自身免疫性患者中广泛应用的最大障碍之一是他们不想接受化疗。我不怪他们。他们的医生也不想给他们化疗。因此，我们必须有一个计划。我们不想把为肿瘤设计的资产直接带入自身免疫性疾病，并希望可以不使用淋巴耗竭。
因此，CD19/CD70双靶点的想法应运而生。正如我提到的，我们将其纳入了研究设计。实际上，我们有两个平行的细胞剂量递增组——这是I期通常的做法，你递增给药的细胞数量。一个组单独使用环磷酰胺——一些淋巴耗竭，但正如我所说，这是风湿病患者常用的剂量。因此，它不包括氟达拉滨，不是高剂量环磷酰胺，是他们在常规临床诊所可能会接受的剂量。
另一个平行组完全不使用淋巴耗竭，没有化疗，没有其他药物。我们对此非常兴奋。医生们也非常兴奋。这确实是差异化的。我们现在开始看到其他赞助商开始尝试不使用淋巴耗竭，但他们没有我们拥有的Dagger技术优势。
你提到了篮子设计。这是一项真正的篮子研究。我们有四个适应症：狼疮、狼疮性肾炎（如果你把它算作第二个的话）、炎症性肌炎和系统性硬化症（硬皮病）。这种设计的灵活性在于我们没有针对个别适应症的目标。因此，在I期，我们可以在每个适应症中入组患者，或者一个适应症入组两名，另一个入组一名。这为研究中心提供了很大的灵活性——有些研究中心有更多的肌炎患者，有些有更多的狼疮患者。
研究设计中融入了很多灵活性，研究者们非常喜欢。因此，我们认为这将有助于我们在竞争环境中入组。
患者如何被分配到不同的组？是随机的还是基于研究中心？你说它们是平行入组的，对吗？
是的，它们是平行入组的。我的意思是，在不涉及太多细节的情况下，可能大致是一组一个，或者我们不会根据患者的特征或诊断来决定他们适合哪个组。我们真的会尝试大致交替入组。没有正式的随机化或类似的东西。
明白了。那么对于初步读数，我们应该期待什么数据？我们会从这两个淋巴耗竭队列中获得数据吗？
这是我们的目标——我们预计在明年上半年从这两个组中获得早期剂量队列的数据。这是一项I期研究，你知道，我们会评估细胞剂量递增。我们希望看到一些生物标志物数据——例如，外周血B细胞和T细胞数量的变化，它们的表面表型——其他CAR-T数据集已经报道过这些。然后还有早期的安全性和疗效数据。
好的，太好了。我想知道，当你去除淋巴耗竭时，CD70部分的必要性有多大？我问这个问题是因为你提到其他一些公司也在尝试其他资产。你对使用CD70和减少/无淋巴耗竭的数据与不使用CD70和减少/无淋巴耗竭的其他资产相比，有什么差异化的期望？
我的意思是，我想明确一点——我们在这里是在推测。因为最终我们必须进行研究，而且即使有了数据，跨试验比较也总是很棘手。
当然。
但基于我们对Dagger的了解，我们认为我们有很大机会在低或无淋巴耗竭的情况下实现强大的细胞扩增。我甚至可以说，在准备CD70肾癌项目的出版物时（在我之前提到的ASCO口头报告之后），我们进行了一些额外的转化分析，这进一步增强了我们的信心，即这种Dagger效应将推动这些细胞在自身免疫性患者中分裂，即使没有显著的淋巴耗竭。
基于这些实际的转化结果以及临床前结果，我们认为我们很有机会实现这一点。我也不想忽视CD70本身在自身免疫中的重要性——姑且不论Dagger效应在细胞扩增中的作用。我们知道，治疗难治性和严重狼疮及其他炎症性疾病患者的血液中CD70阳性T细胞的频率更高。我们知道CD70在这些患者的B细胞上很重要。
因此，同时靶向活化淋巴细胞上的相关分子，我们期望在疗效方面获得额外的益处。虽然有些人可能会说CD19可能就足够了，但我不确定我们是否已经知道这一点。我们已经听说有些患者在进展，当然我们在体内看到患者的缓解深度不如自体CAR-T患者。
因此，很可能在某种程度上也需要针对T细胞。在风湿病中，当我们扩展到其他疾病（神经病学、内分泌学、胃肠病学）时，T细胞在病理中的作用通常更大。在这种情况下，靶向B细胞的CD19可能没有太大作用。而我们期望一旦在风湿病中确立概念验证，就能非常积极地扩展到风湿病之外。
是的，当你开始将其扩展到风湿病以外的其他治疗领域时，市场规模会变得相当大。好的，这非常有帮助。我想我的最后一个问题是，Allogene如何考虑资本配置。你们有两个非常有趣的资产。一个后期，一个早期。我认为Alo316暂停了未来的临床开发。但你们未来如何考虑？请提醒我们你们的现金 runway。
是的。我们的现金 runway 到2027年下半年。从公司优先级的角度来看，我们目前认为技术成功概率最高的是Alpha 3。该研究设计是随机的，FDA讨论并同意将其作为关键设计。在肿瘤学中，随机对照观察是不常见的。我们知道它是一种活性疗法。我们有非常合理的临床和商业战略。
因此，相应地，我们的大部分资源（时间和资金）都花在了Alpha 3上。也就是说，我们对Alo329非常兴奋，并希望在明年上半年获得概念验证后，积极扩展该项目。至于Alo316，这些数据可能具有变革性。我的意思是，我们——作为一个领域——从未见过像我们在ASCO主要GU专场口头报告中展示的肾癌试验那样的实体瘤数据。
现货型CAR-T疗法从未显示过这样的数据。我们认为这些数据非常令人兴奋。我们渴望推进该项目。正如你所指出的，我们目前没有内部推进，但我们正在就该项目进行合作洽谈，希望在未来找到推进的方法。
明白了。谢谢你，Zach。我想这就是我的问题清单。我想把时间还给你，如果你有任何总结发言的话。
当然。Sam，非常感谢这个机会。能与你的投资者交流真是太好了。我们认为Allogene是一个很好的机会。我们有很多非常令人兴奋的项目，包括一项正在进行的关键试验。这是细胞疗法领域非常令人兴奋的时刻。我知道这个行业在过去几年有些艰难，但随着像我们这样的公司、MRD等新技术的出现，我真的觉得我们正在酝酿一场复兴。未来几个月对该领域和Allogene来说都将非常关键。很高兴能与你的听众分享这些。
是的。我期待上半年的所有数据。谢谢你，Zach，今天能来。这是一次很棒的谈话。非常享受。
谢谢，Sam。
好的。操作员，我们可以结束电话会议了。
Sa。