Matthew Winton（首席商业和业务官）
欢迎大家回来。今天我们邀请到了Servomed公司。该公司在纳斯达克上市，股票代码为crbo。这是一家临床阶段的公司，专注于开发Nephilimapamode，这是一种研究性口服小分子脑穿透剂，可抑制P38 MAP激酶α。请欢迎首席商业和业务官Matt Wenton。Matt，抱歉刚才把这些名称都念错了。接下来我把发言权交给你，由你来介绍这些专业术语。
没问题。谢谢Anna。我知道这很长。大家早上好。感谢大家对Server Med的关注和参加本次演示。今天上午，我们将讨论Nephilimapamode在路易体痴呆中的应用机会，然后在演示结束时留出时间进行提问。以下是我们的前瞻性陈述。有关更多详情，我建议您访问我们的网站servomed.com，查看我们最新的SEC文件。Servomed是一家临床阶段的公司，专注于神经系统疾病和衰老相关疾病。在波士顿，我们的主要产品Niflamapamode即将进入针对路易体痴呆的III期试验。
这是一种有充分文献记载的化合物，已在临床前和II期研究中进行了测试。我们拥有广泛的数据集，我将花一些时间向大家介绍，并展示我们在dlb患者中观察到的显著临床效果。DLB代表着一个非常大的市场机会，特别是纯DLB，这是我们关注的重点。这些DLB患者没有其他阿尔茨海默病共病病理。目前没有其他获批的治疗方法，正如我所提到的，我们期待明年开始我们的III期关键研究，并预计本季度晚些时候收到FDA的回复。
那么什么是路易体痴呆呢？在整个演示过程中，我将简称它为dlb。DLB是一种慢性神经退行性疾病，实际上是仅次于阿尔茨海默病和帕金森病的第三大常见神经退行性疾病，但在临床上的影响实际上比阿尔茨海默病更大。它进展更快，患者通常在确诊后约两年内就会进入养老院。因此，与阿尔茨海默病等其他疾病相比，它对患者和护理人员的负担更大。它的特征是存在路易体，即大脑中异常的α-突触核蛋白蛋白团块。
这可以通过认知缺陷以及以下四种症状中的两种进行临床诊断。患者可能会出现波动性认知障碍、视觉幻觉、一种独特的睡眠障碍（称为快速眼动睡眠障碍，患者会在睡眠中表现出梦境内容，睡眠周期非常活跃），以及运动问题和帕金森样症状。通过这种临床诊断，准确率约为80%。Nephilimapimod专门设计用于靶向导致这些患者痴呆的潜在神经退行性过程。在dlb中，这种疾病发生在大脑的特定部位，称为基底前脑。
这与阿尔茨海默病不同，阿尔茨海默病主要发生在海马体，而帕金森病发生在基底神经节，它们影响大脑的不同部位。DLB中这种疾病的原因是突触功能障碍或脑细胞之间的通讯受损，特别是一种称为胆碱能神经元的脑细胞。因此，nefemipmod的作用是逆转由我们刚才提到的α-突触核蛋白蛋白团块引起的神经炎症导致的突触功能障碍，这种突触功能障碍最终会导致tau病理和轴突运输中断，并引发疾病症状和进一步进展。
DLB可以进一步分为我们所说的纯DLB或伴有共病病理的DLB或共病阿尔茨海默病病理的DLB。大约50%的DLB患者被认为是纯DLB，这些患者的海马体中只有胆碱能缺陷，而海马体正是阿尔茨海默病影响的大脑区域。这是我们的药物可能最适合治疗的人群。我们在早期试验中对这一人群进行了分组，这也将是我们III期试验的重点。这是一个极具价值且尚未开发的商业市场。
目前没有其他可用的治疗方法，您可以在幻灯片的右侧看到我们所讨论的患者数量。美国有150,000至280,000名患者，欧洲有280,000至420,000名患者，日本约有100,000至250,000名患者。因此，这是一个很大的市场。这种人群分组可以通过一种常见的血液测试来完成。不需要PET扫描、脊髓穿刺或任何复杂的医疗程序。如前所述，我们与该领域的许多科学领袖和医生一起发表了强有力的临床前数据，表明我们能够逆转小鼠模型中胆碱能神经元的细胞损失。
我们能够改善行为测试中的表现，并从科学上证明我们的药物作用的通路正在被靶向。我们的II期临床数据已发表在《Nature Communications》上，这是一项为期16周的91名患者的研究。在这项研究中，我们看到关键痴呆评分量表（称为CDR汇总盒或CDR sb）有显著改善，我将在其他幻灯片上更详细地介绍。我们还看到步态运动功能的改善以及代表神经退行性过程的关键生物标志物的改善。我们看到了这些方面的改善。
所有这些共同促使我们开展了一项更大规模的IIb期研究，正如您在这里看到的设计，159名患者使用血液测试中的特定 cutoff值，查看磷酸化tau或P-tau181。基于设计 cutoff值，我们能够将这一纯DLB人群纳入试验，并对他们进行32周的观察。如前所述，我们在IIa期和IIb期的主要终点，以及我们提议的III期研究的主要终点是CDR汇总盒。
这是评估痴呆严重程度和进展的金标准。它已经在许多III期试验中得到确立并被证明是有效的，特别是在阿尔茨海默病领域。已有多项出版物。最近的一项研究对500名DLB患者进行了研究，表明该量表可评估DLB的治疗效果，是一种合适的量表。您可以在右侧看到它测量的不同领域，从记忆、判断、定向、推理等认知领域，到家庭和爱好、个人护理和社区事务等更功能化的领域。这种广泛的领域使其适用于像DLB这样不仅影响认知，还可能有运动和心理症状表现的疾病。
在我们设计研究和招募患者期间，发现了两个有趣的事情，这些对我们来说是重要的见解。首先，发表了一项针对1300人的大型研究，该研究查看了这种血液测试，即P-tau181血液测试，以确定dlb的 cutoff值应该是多少。基于这项新数据，我们实际上采用了比最初设想更严格的 cutoff值。这种更严格的 cutoff值使我们能够更好地富集我们认为对我们的药物最有效的患者人群。
但同时，它并没有改变可治疗的总人群。它仍然约占整个DLB人群的50%。因此，这确实使我们能够更具体，而不影响可治疗的患者数量。我们看到的另一件事，我将在今天的讨论中详细介绍，是我们使用的一批药物没有达到目标血浆浓度。这是一批较旧的批次，不幸的是，其吸收不如以前的批次好。您可以在下面的图表中看到。图表的右侧显示，我们需要每位患者平均约5纳克/毫升的药物才能有效。
在右侧，您可以看到批次A（旧批次）在这些患者的血液供应中平均显示略高于4纳克/毫升的药物，这在临床上是无效的。因此，这使我们能够在研究中做几件事，如您所见，第一组中的一些患者在整个研究期间（16周的安慰剂对照部分以及开放标签扩展试验）都服用批次A（临床上无效的批次），而其他患者同时服用A和B批次的混合药物，一些患者只服用B批次。
因此，这使我们能够进行一系列比较，将批次B与批次A进行比较。批次B是临床上有效的，而批次A是临床上无效的或剂量不足的，以及服用安慰剂的患者与服用临床上有效的批次B的患者进行比较。现在，我将向您介绍一些数据。这是CDR汇总盒的结果。如您所见，当我们查看所有参与者时，正如预期的那样，使用批次A（未达到有效血浆药物水平的批次），我们没有看到效果，没有观察到显著差异。
即使当我们 cutoff以只关注纯DLB患者或那些AD共病病理可能性低的患者时，我们开始看到一点趋势，但CDR汇总盒仍然没有显著改善。然而，当您查看批次B与批次A时，批次B为绿色，批次A为蓝色，在扩展阶段，无论是在所有患者中还是在纯dlb患者中，您开始看到对临床进展的显著影响。在这里，我们实际上看到CDR汇总盒的平均变化减少了52%。
当从总人群到我们的富集或最佳人群时，这种变化增加，减少高达82%。当我们将CDR汇总盒的个体患者效果分解时，您可以看到这些患者在研究的前16周服用安慰剂，然后转而服用批次A，我们知道这在临床上是无效的。您可以看到很多波动，他们的病情继续恶化。量表上的数值上升表示病情恶化，这种药物实际上没有任何效果。但是当您查看批次B（我们知道在这些患者中是有效的）时，您可以看到当他们服用安慰剂时，病情继续恶化，而所有患者的斜率发生了完全的变化。
数据结果更加集中，您在患者中看到0.005的临床显著效果，显示改善，导致CDR汇总盒的平均差异为1.12。为了让您有个概念，CDR汇总盒中的0.5通常是临床上有意义的经验法则。因此，我们在这里看到了非常强劲的效果。这是一张Kaplan-Meier曲线，查看CDR汇总盒评分增加的患者进展情况，即在量表上恶化1.5分的患者。如您所见，安慰剂组为蓝色，到大约6个月时，约50%的这些患者进展超过1.5分，这在临床上确实有意义。
批次A是剂量不足的批次，未达到有效血浆水平，与安慰剂组的百分比几乎相同。然而，如果您查看批次B（活性药物），您可以看到这种治疗效果导致了显著的改善，并将进展风险降低了67%至75%。这不仅在临床上有意义，而且对患者和护理人员来说非常重要，因为它显示疾病进展的减缓、疾病的稳定，而且当您与患者护理人员交谈时，您会知道这是他们在新治疗中所期望的。我们还查看了其他一些终点，一些其他量表。
CDR汇总盒更多是由患者驱动的，而ADCS GIC（整体印象变化评分）是由医生对患者的病情好转或恶化进行评分。在这种情况下，如您所见，这是批次B与安慰剂的比较，您可以看到在所有患者中都有显著差异，并且当您查看纯DLB患者亚组以及那些AD共病病理可能性低的患者时，这种改善差异更大，这表明我们能够识别出我们的药物可能具有增强活性的特定患者。
然后我们还使用一种对脑内神经退行性变至关重要的生物标志物（称为GFAP或胶质纤维酸性蛋白）进行了确认。在这里，如您所见，查看批次B与安慰剂，您可以看到这种生物标志物的表达显著降低，我们知道当脑内发生神经退行性变时，这种生物标志物会升高。具有统计学意义。我认为最令人印象深刻的是，生物标志物的这种降低也与我们在CDR汇总盒中看到的临床效果相关。因此，生物标志物数据中显示的潜在病理和生物学变化与我之前向您展示的临床量表中的临床数据很好地相关。
综上所述，这让我们有很大的信心，我们有一种药物具有活性的临床概念验证，我们能够识别出最合适的治疗人群，我们已经在关键的、成熟的终点上显示出改善，我们将把这些终点用于我们的III期试验，最终，我们有一种潜在的新治疗方法用于dlb。迄今为止，所有研究的安全性都很好。实际上相当不显著。我们没有因严重不良事件而导致的停药。P38激酶抑制剂常见的不良事件是肝酶升高，因为这种酶实际上是设计为脑穿透的，在大脑中的浓度比在身体其他部位更高。
我们没有看到很多肝酶升高的情况，在我们的研究中，批次A、批次B或安慰剂之间没有观察到差异。如前所述，我们正在与FDA讨论我们的III期试验设计。如此处所示，该试验设计为一项为期24周的安慰剂对照随机研究，针对纯LDLB患者。我认为需要强调的一点是，由于该疾病的进展比阿尔茨海默病或其他神经退行性疾病快得多，我们能够进行更短的试验，为期24周。我们估计约300名患者。
因此，这比其他适应症中的一些大型试验更有效率，我们希望在2026年第三季度开始这项试验。总之，我们相信我们在一个尚未开发的数十亿美元适应症中拥有临床概念验证，已准备好进入III期。我们为我们强大的科学和临床前结果感到自豪，并相信这为成功的III期研究奠定了基础，高未满足需求和巨大的市场潜力，以及我们获得的FDA快速通道资格，使我们能够成功执行这项试验。
最后，尽管我今天的演示重点是dlb（这是我们最先进的资产，即将进入III期），我们还有另外两个领域正在进行临床试验，中风后恢复（目前处于II期）以及额颞叶痴呆，特别是这种疾病的原发性进行性失语形式，我们去年获得了孤儿药资格，也在II期临床试验中。我们还有一些其他的2.0版本的药物，我们正在努力快速推进到其他一些疾病的临床试验中。感谢大家的时间和关注。
接下来，我将把发言权交回给Anna，并开放提问。
好的，非常好。谢谢你，Matt。我知道你最近刚加入Servomed，所以我很好奇，是什么吸引你加入这家公司的？
是的，谢谢Anna。我加入公司三周了，希望我知道的足够多，不会出洋相。这三周过得很快、很有趣，也有点紧张。但我来自一家罕见病公司，该公司在7月份被成功收购。所以我的大目标是休息一段时间，享受今年剩下的时间。然后我联系上了Servomed的CEO John Allen，开始和他讨论。他很友好地让我签署了保密协议，并让我接触到了整个公司和董事会，进行一些尽职调查。
我越深入研究数据，越和人们交谈，就越对这里的数据、机会以及公司目前所处的阶段（在II期提供强大数据，并考虑进入III期关键研究）感到兴奋。从背景来看，我的背景是神经病学和神经退行性疾病。我在Biogen管理大型神经病学产品线10年，之前在咨询公司工作了几年，主要专注于神经病学。我拥有神经再生博士学位和神经退行性疾病博士后研究员经历。
看到这些结果，并能够深入研究数据，这是一个不容错过的机会。所以我的假期只有一周半，然后就回到了工作岗位，但真的很兴奋能来到这里，也对未来充满期待。
太好了。能多谈谈你与FDA关于III期试验设计以及Nephilimapamode在路易体痴呆中的应用的讨论吗？我们对这项试验应该有什么期待？
当然。这是个好问题。我们正在进行的是C类会议。这不是我们的II期结束会议。实际上，我们之前在IIa期结束时已经与FDA会面，讨论了我展示的一些结果。因此，我们已经与FDA就dlb的潜在III期试验设计进行了很多讨论。在我们与他们的初步讨论中，我们有一个非常相似的临床试验设计。最初，我们考虑使用更多的认知测试作为主要终点，但由于有很多文献，该领域正在转向CDR汇总盒测试，我在这里展示的数据，我们希望将其用作主要终点。
这也是我们将与FDA讨论的部分，我们将确认试验的长度、所需的患者数量以及整体的监测和运营方法，以管理方案。但基于我们上次的讨论，我们预计不会有任何惊喜或意外。因此，我们渴望获得所有这些反馈，一旦获得，我们将公开宣布，然后我们就可以开始准备，并在明年第三季度启动III期试验。
我们知道很多患者和医生都很期待开始这项试验。所以一旦我们得到反馈，我们希望能快速行动。
你能谈谈路易体痴呆与阿尔茨海默病有什么不同吗？
是的，这是个好问题，因为大多数人听到痴呆时，都会想到阿尔茨海默病。在某种程度上，这是合理的，因为它是最常见的痴呆症。我们估计美国约有500万至600万人患有痴呆症，其中大部分是阿尔茨海默病。我们喜欢使用的统计数据是，大约5%的痴呆患者患有DLB。DLB和阿尔茨海默病的区别在于，两者最初发病的部位、受影响的大脑区域不同，而且阿尔茨海默病会导致更多的细胞死亡或神经退行性变，这更难逆转。
一旦细胞死亡，就很难或不可能让它们恢复。因此，阿尔茨海默病的治疗非常困难。此外，阿尔茨海默病的症状通常在已经有大量细胞死亡时才出现。在dlb的情况下，症状出现得早得多，甚至在这些胆碱能神经元细胞死亡之前。这些症状确实发生在疾病的可逆阶段。这就是为什么我们认为这是一种非常适合治疗的疾病，因为它允许我们在细胞死亡的临界点之前进行干预，逆转一些症状，并在疾病进展和发展的早期阶段防止进展。
此外，由于它是一种进展迅速的疾病，我认为它允许在更短的试验中进行测试，更快地获得结果，并使用不同的终点和生物标志物了解药物的作用。我认为这确实加速了该项目的开发，并使我们准备好进入III期。
太好了，谢谢你。在剩下的时间里，有几个问题，Joseph问，是否已经向FDA提交了简报文件，以启动70天的会议流程？
是的，这是个好问题，Joseph。我今天展示的所有内容，FDA都有，他们有我们所有的数据和所有简报材料、设计或试验方案，所以他们正在审查这些信息。
太好了。David问，所有纯DLB患者都是新诊断的吗？他们会进展为共病病理吗？如果是这样，患者在纯DLB类别中停留多长时间？
是的，这是个好问题。我认为疾病的进展是异质的，不是每个患者的进展都相同。并非所有患者都是新诊断的，有些患者目前正在患病。我认为这就是为什么我们提出的市场潜力数字在某种程度上是保守的，因为会有新诊断的患者，显然你可以治疗那些处于纯DLB阶段的患者。但是如果我们能够减缓从纯DLB到更复杂的DLB或更异质的DLB（涉及其他疾病如阿尔茨海默病的共病病理）的进展。
如果他们停留在纯DLB阶段，我们不仅有望减轻症状，而且患者将接受更长时间的治疗，并有望甚至不会进展为其他形式的疾病。因此，我们希望我们的药物可以针对现有患者，可以针对新诊断的患者，随着时间的推移，我认为关于我们的药物对伴有共病病理的DLB患者或其他神经退行性疾病患者的影响，还有更多的工作要做。所以这方面还有更多内容。
太好了。我们还有更多问题，但时间到了，我们会把这些问题发给你，以便你自己回答。非常感谢你参加今天的会议，我们期待很快再次与你交谈。
太好了。非常感谢。谢谢大家。